CN101897709A - 含有小剂量叶酸和阿司匹林的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

心脑血管疾病是一种高发病率、高死亡率、高致残率的疾病，会给社会、家庭带来沉重的负担，早期预防可避免危险心脑血管事件的发生。本发明提供了一种含有小剂量的叶酸或甲基四氢叶酸中的一种、药用含量的阿司匹林及可药用载体的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。属于药学领域。

Description

含有小剂量叶酸和阿司匹林的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及含有小剂量叶酸和阿司匹林及可药用载体的药物组合物以及该药物组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

心脑血管疾病已成为危害人民健康的头号杀手。据卫生部统计，我国目前约有7000万中风及其后遗症患者，有6000万冠心病患者，40岁以上的中老年人中57％患有不同程度的心脑血管疾病。2004年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，居死亡原因首位。2005年发表的我国40岁及以上17万人群8年随访结果表明，前三位死亡的原因分别是心脏病、恶性肿瘤、脑血管病，总死亡的危险因素第一位是高血压，心脑血管病合并占总死亡的44.4％。

心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病的通称。

心血管疾病包括心脏病、高血压、高脂血症等，其病因主要是动脉硬化。动脉硬化即动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积，并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变。这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病(心脑痛、心肌梗死及急性死亡)。从正常动脉到无症状的动脉粥样硬化、动脉搏管狭窄，需要十余年到几十年的时间。但从无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化，如冠心病或中风，只需要几分钟。很多病人因毫无思想准备，也无预防措施，由心脑血管疾病引起死亡的，在全国的危害排名第一。

动脉硬化的危险因素主要有：

1.高脂血症：研究表明，20-40岁人群，血浆胆固醇浓度超过5.68mmol/L时，心肌梗塞的发病率就显著增高，且冠心病、脑中风死亡危险随胆固醇水平上升而逐步升高。

2.高血压：高血压是引起动脉硬化的一项特别重要的危险因素，如中年男性收缩压大于160mmHg或舒张压大于95mmHg，动脉硬化的危险性要比血压正常的男性人群增高5倍以上。

3.凝血因素：血小板粘附聚集、血栓形成是动脉硬化及其并发症的直接相关因素。凝血因素的变化与急性冠脉综合征、脑血管疾病的发生有密切的关系，血小板在局部粘附是缺血发生的直接原因。

4.同型半胱氨酸(Hcy)：Hcy是含硫氨基酸的中间代谢产物。1990年经欧洲多家机构的联合研究表明，轻中度高Hcy血症是心血管系统的独立危险因素，高Hcy血症患者发生心血管疾病的危险性比高胆固醇血症更高，近年来经冠脉造影证实，其与冠脉造影显示的病变支数及支架术后的再狭窄均呈正相关。高Hcy血症与脑血管病明显相关，高Hcy血症患者可较早出现脑动脉及全身其他动脉的粥样硬化和动静脉血栓形成等脑血管病。有学者推测，Hcy可能与脑血管病的严重程度及血管病变情况呈正相关。

除此此外，吸烟、肥胖和糖尿病也是心脑血管疾病的危险因素。

心脑血管疾病是多种因素综合作用的结果，其防治历来是对其危险因素采取分别对待，孤立处理，血压高了降血压、血脂高了降血脂，但这种防治方法实施的效果一直不够理想。

我们认为，心脑血管疾病防胜于治。心脑血管疾病是一种高发病率、高死亡率、高致残率的疾病，会给社会、家庭带来沉重的负担，早期预防可避免危险心脑血管事件的发生。

叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，化学名称为“蝶酰谷氨酸”。叶酸对人体有重要的营养作用。人类(或其它动物)如缺乏叶酸可引起巨幼红细胞性贫血和白细胞减少症。此外，叶酸对孕妇尤其重要，如在怀孕3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿、无脑儿的发生率。叶酸在体内经甲基四氢还原酶的催化可生成N5-甲基四氢叶酸。后者是叶酸在体内的主要活性形式。它参与体内一碳单位例如甲基的代谢，是蛋氨酸的佳绩全程合成时的一个中间产物，可使同型半胱氨酸转变成蛋氨酸。

阿司匹林可以有效预防心脑血管疾病，是目前使用最广泛的抗血小板聚集药物。然而，近年研究发现服药人群中有8％-45％存在阿司匹林抵抗(AR)，即服药患者仍可发生冠状动脉血栓事件或缺血性脑卒中。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的预防或治疗心脑血管疾病的药物组合物，以解决当前心脑血管疾病防治效果不理想的问题。本发明提供的药物组合物含有小剂量的叶酸或甲基四氢叶酸、阿司匹林及可药用载体。

为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，含有小剂量的叶酸或甲基四氢叶酸中的一种、药用含量的阿司匹林及可药用载体。

在本发明提供的药物组合物中，所述叶酸或甲基四氢叶酸是小剂量的，其中叶酸的含量为0.2～1.6mg，甲基四氢叶酸的含量为0.2～1.6mg。

在本发明提供的药物组合物中，所述阿司匹林的含量为50～300mg，优选50～150mg，更加优选75～150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.2～1.6mg，阿司匹林含量为50～300mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.2～1.6mg，阿司匹林含量为50～300mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.2～1.6mg，阿司匹林含量为75～150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.2～1.6mg，阿司匹林含量为75～150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为50mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为50mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为50mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为75mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为150mg。

术语“药用含量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的含量。应当理解本发明提供的药物药用含量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分为叶酸或甲基四氢叶酸，另一个活性成分为阿司匹林；该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有叶酸或甲基四氢叶酸和阿司匹林的药物组合物制成片剂或胶囊。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种含量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。

本发明的另一目的是提供含有小剂量的叶酸或甲基四氢叶酸、阿司匹林及可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为150mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为150mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为150mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为75mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为150mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为150mg。

在本发明所述用途中，所述药物组合物中活性成分为甲基四氢叶酸和阿司匹林，其中，甲基四氢叶酸含量为1.0mg，阿司匹林含量为150mg。

本发明提供的药物组合物制成的药物，对心脑血管疾病具有明显的预防和治疗效果。在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚未发现叶酸或甲基四氢叶酸和阿司匹林联合用于预防或治疗心脑血管疾病的报道。在实验中，我们发现，本发明提供的叶酸或甲基四氢叶酸和阿司匹林的组合物制成的药物，对预防或治疗心脑血管疾病具有良好的预防或治疗效果。而且叶酸或甲基四氢叶酸与阿司匹林之间具有明显协同作用：叶酸或甲基四氢叶酸可以减少阿司匹林抵抗，而阿司匹林可以显著加强叶酸的心血管保护作用。

因此，本发明提供的药物组合物是更适宜的预防或治疗心脑血管疾病的药物。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1：复方阿司匹林叶酸片的制备(1000片量)

配方：阿司匹林            50g

      叶酸                0.4g

      淀粉                g

      微晶纤维素          50g

      羧甲基淀粉钠        20g

低取代羟丙基纤维素  20g

聚维酮乙醇溶液      适量

硬脂酸镁            1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取50g阿司匹林、0.4g叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含阿司匹林50mg、叶酸0.4mg。

实施例2～17：不同含量配比的复方阿司匹林片的制备(1000片量)

实施例2～17的制备方法与实施例1相同，按照表1所示配方获得的颗粒制成片剂。

表1实施例2～17片剂配方组成

续表1实施例2～17片剂配方组成

实施例18：复方阿司匹林叶酸胶囊的制备(1000粒量)

配方：阿司匹林          50g

      叶酸              0.4g

      微晶纤维素        30g

      羧甲基淀粉钠      20g

      聚维酮乙醇溶液    适量

      微粉硅胶          1％

      硬脂酸镁          1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取50g阿司匹林、0.4g叶酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按照等量递增法混合均匀，用5％聚维酮乙醇溶液制成软材，30目筛制粒，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％；将制好的颗粒与格列美脲混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁充分混合均匀，测定含量，装入空心胶囊即得。制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含阿司匹林50mg、叶酸0.4mg。

实施例19～34：不同含量配比的复方阿司匹林胶囊的制备(1000粒量)

实施例19～34的制备方法与实施例18相同，按照表2所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。

表2实施例19～34胶囊剂配方组成

续表2实施例19～34胶囊剂配方组成

实施例35：复方阿司匹林叶酸双层缓释片的制备(1000片量)

配方：

阿司匹林缓释层：

阿司匹林                   150g

羟丙基甲基纤维素(K100M)    80g

羟丙基甲基纤维素(K15M)     40g

十八醇                     40g

硬脂酸镁                   适量

5％乙基纤维素醇溶液        适量

叶酸层：

叶酸                       0.4g

淀粉                       30g

微晶纤维素                 50g

羧甲基淀粉钠               10g

低取代羟丙基纤维素         5g

聚维酮乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                   1％

制备方法：

(1)阿司匹林缓释层：将过80目筛的阿司匹林、羟丙基甲基纤维素和十八醇按处方量混合均匀，加入5％乙基纤维素醇溶液制软材，用20目筛制粒，于60℃干燥2小时，用18目筛整粒，然后加入硬酯酸镁，质检。

(2)叶酸层：取0.4g叶酸，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％。

(3)双层片制备方法：将上述制备好的阿司匹林和叶酸颗粒分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成异型片1000片。制成的片剂需避光，并用铝塑泡罩包装。制成的复方片剂中每片含阿司匹林150mg、叶酸0.4mg。

实施例36～44：不同含量配比的复方阿司匹林双层缓释片的制备(1000片量)

实施例36～44的制备方法与实施例35相同，按照表3所示配方获得的颗粒制成双层缓释片剂。

表3实施例36～44双层缓释片活性成分配方组成

实施例45：叶酸阿司匹林胃溶-肠溶胶囊

处方的组成：

胃溶胶囊部  分叶酸        0.4mg

            淀粉          30mg

            微粉硅胶      2％

制备方法：取叶酸与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

肠溶胶囊部分  阿司匹林        75mg

              淀粉            75mg

              微分硅胶        2％

制备方法：取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

实施例46：叶酸阿司匹林胃溶-肠溶胶囊

处方的组成：

胃溶胶囊部  分叶酸      0.4mg

            淀粉        30mg

            微粉硅胶    2％

制备方法：取叶酸与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

肠溶胶囊部分  阿司匹林    150mg

              淀粉        75mg

              微分硅胶    2％

制备方法：取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

实施例47：复方阿司匹林叶酸泡腾片的制备(1000片量)

配方：

阿司匹林           75g

叶酸               0.4g

柠檬酸             150g

碳酸氢钠           120g

乳糖               120g

甘露醇             15g

香精               适量

10％PVP乙醇溶液    适量

PEG 6000           适量

矫味剂             适量

制备方法：将阿司匹林、叶酸与辅料分别过100目筛，然后用等量递加法将物料充分混合均匀，加入适量10％PVP乙醇溶液，搅拌制软材。16目尼龙筛制粒，40-50℃沸腾干燥，14目整粒。加入适量PEG 6000、香精、矫味剂等混匀，在相对湿度≤45％的环境条件下压片即得。

实施例48～55：不同含量配比的复方阿司匹林泡腾片的制备(1000片量)

实施例48～55的制备方法与实施例47相同，按照表4所示配方获得的颗粒制成泡腾片。

表4实施例48～55泡腾片活性成分配方组成

实施例56：复方叶酸阿司匹林对高Hcy大鼠模型的疗效

SD大鼠90只，雄性，体重250～300g，给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。

上述给予高蛋氨酸饲料的大鼠随机选出80只，分为四组，每组20只，一组作为模型组给予生理盐水，其余三组分别给予叶酸(0.04mg/kg)、叶酸+阿司匹林(0.04mg/kg+7.5mg/kg)、叶酸+阿司匹林(0.08mg/kg+7.5mg/kg)，连续8周，另取20只正常大鼠作为正常对照组，给予等量生理盐水。末次给药后腹主动脉采血进行所需指标的测定。

计量资料用

表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两均数比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。

实验结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。叶酸单药组、叶酸+阿司匹林组对降低Hcy水平均有较大影响，与模型对照组比较有显著性差异；叶酸+阿司匹林组可进一步降低Hcy水平，优于单用叶酸组，差异具有显著性(P＜0.05)，表明叶酸与阿司匹林合用对降低Hcy具有协同作用。

实施例57：复方叶酸阿司匹林对SHR高血压大鼠血压、血管紧张素、血管内皮素、血栓素的影响

SHR大鼠，体重150～180g，平均分为4组，每组20只，分别为模型组、叶酸(0.08mg/kg)组、阿司匹林(15mg/kg)组、叶酸+阿司匹林(0.08+15mg/kg)组，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给予等容量0.5％CMC溶液，每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药20周。

计量资料用

表示，数据统计学处理采用SAS统计软件包，两组间比较采用方差分析。

实验结果表明，叶酸与阿司匹林合用具有比它们单独使用更好的抗血压、抑制血管紧张素、抑制血管内皮素、抑制血栓素的作用，表明叶酸与阿司匹林合用可以用于预防或治疗心脑血管疾病。

Claims (10)

1.一种药物组合物，含有：

1)小剂量的叶酸或甲基四氢叶酸中的一种；

2)阿司匹林；

3)可药用载体。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.2～1.6mg，所述甲基四氢叶酸的含量为0.2～1.6mg，所述阿司匹林的含量为50～300mg。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.2～1.0mg，所述甲基四氢叶酸的含量为0.2～1.0mg，所述阿司匹林的含量为50～150mg。

4.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.4mg或0.8mg；所述阿司匹林的含量为75mg或150mg。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为75mg。

6.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为75mg。

7.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.4mg，阿司匹林含量为150mg。

8.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述药物组合物中活性成分为叶酸和阿司匹林，其中，叶酸含量为0.8mg，阿司匹林含量为150mg。

9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物的制药剂型包括普通片剂、缓释片剂、控释片剂、泡腾片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。

10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物在制备用于预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。