CN101897706A - 含有叶酸和b族维生素的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有叶酸和B族维生素的药物组合物及该药物组合物制备预防和治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途，其中B族维生素选自维生素B6、维生素B12、维生素B1、维生素B2、维生素PP、生物素和泛酸中的一种或几种。叶酸与B族维生素合用可协同降低Hcy水平，并减轻Hcy损伤。本发明提供的组合物为高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病提供更有效的治疗方案。本发明属于药学领域。

Description

含有叶酸和B族维生素的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及含有叶酸和B族维生素的药物组合物及其在制备治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸代谢过程中的一个重要中间产物，人体主要通过二条途径来调节其代谢。第一条是Hcy接受N-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，催化此反应的酶称为甲硫氨酸合成酶，其辅助因子是VB12，此反应是目前已知体内能利用N-甲基四氢叶酸的惟一反应，而体内叶酸的贮存形式是N-甲基四氢叶酸；第二条途径是Hcy可在胱硫醚-β-合成酶的催化下，与丝氨酸缩合生成胱硫醚，而胱硫醚-β-合成酶的辅助因子是磷酸吡哆醛，含有VB6。从以上Hcy的代谢中可知VB12、叶酸、VB6均与Hcy的代谢有关。

血浆中的同型半胱氨酸约70％与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中，还原型仅占2％。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。

影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传因素和食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。而根据Mudd等的研究，由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。

对近1200名老人的研究表明，体内同型半胱氨酸的水平与饮食有着密切的关系，血浆中维生素B6、B12和叶酸的浓度越低，其同型半胱氨酸的浓度越高。由于动物蛋白中蛋氨酸的含量比植物蛋白约高三倍左右，可以产生较多的同型半胱氨酸，因此可对人体的动脉组织造成损伤。

其它因素包括性别、年龄、肾功能的损害、以及服用影响叶酸和B族维生素的药物，都可影响同型半胱氨酸的水平。尤其是肾功的损害，会严重影响那些含硫氨基酸的排出，因为肾小管内皮细胞的胱硫醚-β-合成酶对同型半胱氨酸的转化作用，被认为血液中的非蛋白结合型同型半胱氨酸很重要的代谢途径。

六十年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害。由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心血管疾病危险性的独立危险因素。大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。

大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％，深静脉血栓风险增加60％，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。

高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，骨质疏松症，抑郁症，帕金森病，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷，习惯性流产等多种疾病密切相关。20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相关。

一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分界点。国外Hcy水平约8-10μmol/L。Hughes等发现，中国男性Hcy平均为15.3μmol/L，女性为12.2μmol/L。若以血浆tHcy＞14μmol/L为判断标准，中国男性高tHcy发生率为57％，女性为31％。Hao et al[J Nutr 2007；137：407-13]的研究亦表明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。

目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项荟萃分析表明，叶酸小于1mg/d(平均0.5mg)，1-3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗效相当[BMJ.1998；316：894-898]。

叶酸是一种不耐热，低分子量的水溶性维生素，它由碟啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸三部分组成，人体不能合成，必须从动物植物性食物中摄取。以肝脏、绿叶蔬菜、豆类、水果等食物中含量最为丰富。但叶酸遇光、热极易破坏。在食物贮存、加工过程中损失率高达80％，食物中叶酸的吸收率约为70％，生物利用率仅为口服叶酸制剂的1/2-2/3。多数天然叶酸是多谷氨酸形式，而参与代谢的叶酸是单谷氨酸形式。人体很难从食物中摄取到足够的叶酸。

叶酸、维生素B6、维生素B12分别是同型半胱氨酸不同代谢途径的辅酶，同型半胱氨酸水平升高往往与机体叶酸水平、维生素B12水平、维生素B6水平偏低相关；适当地补充这三种物质可使血同型半胱氨酸浓度维持在正常水平。然而目前市场上却无叶酸与维生素B6、维生素B12的复方药出售，这与临床上对叶酸、维生素B6和维生素B12的作用的认识日益加深，对其复方药的需要日益增加是相矛盾的，也不利于临床医学的进步。

本发明旨在将叶酸、维生素B6、维生素B12以适当的配比，用与之相适应的方法，制成便于临床应用的用于预防和治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的复方制剂。

发明内容

本发明的目的是克服现有药物在治疗高Hcy时的不足，提供一种含有叶酸和B族维生素的药物组合物。本发明提供的组合物对于高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病具有预防和治疗作用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括：

(1)药用剂量的叶酸；

(2)药用剂量的B族维生素；及

(3)药剂学上可接受的载体，

其中，B族维生素选自维生素B1(vitamin B1)、维生素B2(vitamin B2)、维生素PP、维生素B6(vitamin B6)、维生素B12(vitamin B12)、生物素(D-biotin，vitaminH)和泛酸(pantothenate，vitamin B5)中的一种或几种。

本发明所述的组合物中，叶酸的含量为0.1mg-10mg，优选0.2mg、0.4mg、0.8mg、1mg-5mg。

其中，叶酸包括甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质；维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质；维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。

本发明所述的组合物中，叶酸含量为0.1mg～10mg，维生素B12的含量为0.01mg～2mg，维生素B6的含量为0.5～50mg。其更佳的含量为：叶酸2.5mg～5mg，优选5mg；维生素B12 0.25mg～2mg；维生素B6 5mg～20mg。

本发明所述组合物优选以下含量的组分作为活性成分：

叶酸和维生素B12，其中叶酸的含量为0.2mg～5mg，维生素B12的含量为0.25mg～2mg。

叶酸和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～5mg，维生素B6的含量为5mg～20mg。

叶酸和维生素B12和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～5mg，维生素B12的含量为0.25mg～2mg，维生素B6的含量为5mg～20mg。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分为叶酸，另一个活性成分来自一种或几种B族维生素，其中B族维生素可选自维生素B1(vitamin B1)、维生素B2(vitamin B2)、维生素PP、维生素B6(vitamin B6)、维生素B12(vitamin B12)、生物素(D-biotin，vitamin H)和泛酸(pantothenate，vitamin B5)中的一种或几种。该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂、贴剂，应该特别指出的是，将含有叶酸和B族维生素的药物组合物制成片剂或胶囊。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山梨酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中选用叶酸和所述的B族维生素中的一种组成的复方片剂。

本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。

本发明的另一目的是提供含有叶酸和B族维生素的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。

本发明的有益效果：目前临床尚无高效治疗同型半胱氨酸升高的药物，单用B族维生素疗效不佳，由于降低Hcy的程度达不到一定的程度，往往对终点无益；叶酸与B族维生素合用可进一步降低Hcy，从而减少高Hcy造成的病理损伤，具有协同作用，可以解决目前治疗Hcy的临床空白。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1：制备复方叶酸、VB6片(1000片)

配方组成：

叶酸                              0.2g

VB6                               5g

乳糖                              50.0g

淀粉                              10.0g

微晶纤维素                        50.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)             30.0g

10％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)    适量

硬脂酸镁                          适量

制备工艺：

将0.2g叶酸、5g VB6、50g乳糖、50g微晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚为酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片即得。

实施例2：制备复方叶酸、VB12片(1000片)

配方组成：

叶酸                             0.4g

VB12                             0.5g

乳糖                             45.0g

淀粉                             45.0g

微晶纤维素                       45.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)            5.0g

5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)    适量

硬脂酸镁                         适量

制备工艺同实施例1。

实施例3：制备叶酸、VB12、VB6片(1000片)

配方组成：

叶酸                             0.8g

VB12                             1g

VB6                              10g

淀粉                             45.0g

微晶纤维素                       45.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)            5.0g

5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)    适量

硬脂酸镁                         适量

制备工艺同实施例1。

实施例4：制备叶酸、VB6胶囊(1000粒)

配方组成：

叶酸                             0.4g

VB6                              5g

乳糖                             30.0g

微晶纤维素                       15.0g

淀粉                            20.0g

羧甲基淀粉钠                    5.0g

硬脂酸镁                        适量

制备工艺：

按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶囊灌装。

实施例5：制备叶酸、VB12胶囊(1000粒)

配方组成：

叶酸                            1g

VB12                            1g

乳糖                            30.0g

微晶纤维素                      15.0g

淀粉                            20.0g

羧甲基淀粉钠                    5.0g

硬脂酸镁                        适量

制备工艺同实施例4。

实施例6：制备叶酸、VB6、VB12胶囊(1000粒)

配方组成：

叶酸                            0.4g

VB6                             5g

VB12                            0.25g

乳糖                            30.0g

微晶纤维素                      15.0g

淀粉                            20.0g

羧甲基淀粉钠                    5.0g

硬脂酸镁                        适量

制备工艺同实施例4。

实施例7：叶酸VB6复方对高Hcy大鼠模型的疗效

1、方法

动物及高Hcy模型建立取250～300g雄性大鼠75只，随机分为5组，15只/组。其中1组给予正常饲料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。

分组及给药各组分别给予叶酸(0.04mg/kg)、叶酸+VB6(0.04mg+0.5mg/kg)，其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。连续8周，末次给药后腹主动脉采血进行所需指标的测定。

2、结果

结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。叶酸单药组对降低Hcy水平有较大影响；叶酸+VB6组可显著降低Hcy水平，优于单用叶酸组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。

实施例8：叶酸VB12复方对高Hcy大鼠模型的疗效

1、方法

动物及高Hcy模型建立取250～300g雄性大鼠75只，随机分为5组，15只/组。其中1组给予正常饲料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。

分组及给药各组分别给予叶酸(0.08mg/kg)、叶酸+VB12(0.08mg+0.2mg/kg)，叶酸+VB6+VB12(0.08mg+0.5mg+0.2mg/kg)其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。连续8周，末次给药后腹主动脉采血进行所需指标的测定。

2、结果

结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。叶酸单药组对降低Hcy水平有较大影响；叶酸+VB12组可以显著降低Hcy水平；叶酸+VB12+VB6组亦可显著降低Hcy水平，优于单用叶酸组，表明叶酸和B族维生素在降低Hcy上具有显著的协同作用。

小结：Hcy升高是机体的独立危险因素，目前单用叶酸或复方B族维生素在临床高Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从而减少高Hcy造成的病理损伤，将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。

Claims (10)

1.一种预防和治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的药物组合物，包括：

(1)药用剂量的叶酸；

(2)药用剂量的B族维生素；及

(3)药剂学上可接受的载体，

其中，B族维生素选自维生素B6、维生素B12、维生素B1、维生素B2、维生素PP、生物素和泛酸中的一种或几种。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.1mg-10mg。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.2mg、0.4mg、0.8mg或1mg-5mg。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述B族维生素选自维生素B6或维生素B12。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于：维生素B6的含量为0.5mg-50mg，维生素B12的含量为0.01mg-5mg。

6.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸含量为0.2mg-5mg；所述B族维生素为维生素B6，含量为5mg～20mg。

7.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸含量为0.2mg-5mg；所述B族维生素为维生素B12，含量为0.25mg～2mg。

8.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸含量为0.2mg-5mg；所述B族维生素为维生素B12，含量为0.25mg～2mg，维生素B6，含量为5mg～20mg。

9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其特征在于：该组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。

10.权利要求1至9中任一项所述的组合物在制备预防和治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。