CN101396561A - 含有acei的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症损伤及其相关疾病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有血管紧张素转化酶抑制剂和B组维生素的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症导致的机体损伤及其相关疾病(脑卒中、缺血性心脏病、深静脉血栓等)，特别是脑卒中的药物中的用途。血管紧张素转化酶抑制剂类药物与B族维生素合用可进一步抑制VSMC的增殖，改善脑缺血症状，优于单用药物，表明血管紧张素转化酶抑制剂类药物与B族维生素合用在延缓/治疗Hcy导致的机体损伤及其相关疾病上作用于不同途径和环节，具有叠加或协同作用。目前单用叶酸在临床高Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。属于药学领域。

Description

含有ACEI的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症损伤及其相关疾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及含有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和B族维生素的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症导致的机体损伤及其相关疾病(脑卒中、缺血性心脏病、深静脉血栓等)，特别是脑卒中的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
心血管疾病(CVD)不仅是发达国家人群的主要死因，而且现已成为中国等发展中国家人群的主要死因之一。早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy，一种含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，与心血管疾病发生风险相关。血中同型半胱氨酸水平升高现已被推荐为冠状动脉疾病、脑卒中和深静脉血栓症发生发展的可干预的独立危险因子，高Hcy危害已经列入脑卒中防治指南和相关权威的治疗指南中[TheHomocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart diseaseand stroke：a meta-analysis.JAMA.2002；288：2015-2022.Wald DS，Wald NJ，Law M，et al.Folic acid，homocysteine，and cardiovascular disease：judging causality inthe face of inconclusive trial evidence.BMJ.2006；333：1114-1117.]。
大量不同类型的研究证实，高Hcy导致的机体损伤独立于传统危险因素。Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％(OR，1.59；95％CI，1.30—1.95)，深静脉血栓风险增加60％(OR，1.60；95％CI，1.15-2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％(OR，1.33；95％CI，1.22-1.46)；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关，其中和脑卒中关系更为密切[Wald DS，LawM，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality froma meta-analysi s.BMJ.2002；325：1202-1206.]。
同型半胱氨酸尿症病人由于体内代谢酶缺陷导致同型半胱氨酸水平升高，其死亡的主要原因是动静脉血栓形成，未经治疗的病人，每年发生此种危险的可能性约为4％。尸检及显微镜下观察发现患者有动静脉血栓形成；不同器官发生多发性梗塞，血管内膜增厚并纤维化，结缔组织增生，内膜性膜损伤，动脉腔变窄，但动脉粥样化斑块并不常见。因此，由出生代谢缺陷的高Hcy病人的损伤可见，高Hcy导致的机体损伤以血管平滑肌增生，血栓形成为主，而且组织学观察不同于典型的高脂血症的粥样硬化表现[Mudd SH，Levy HL，Skovby F.Disorders of transsulfuration.In the metabolic and molecular basis of inhetiteddisease.ed.CR.Scriver，AL Beaudet，WS Sly，et al.New York；McGraw-Hill.1955；1279-1327]。
高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。
由于年龄、饮食、基因型分布等原因，高同型半胱氨酸血症的定义的标准并不统一，美国心脏病协会和脑卒中联合委员会推荐是以血浆Hcy≥10μmol/L为标准。以此标准，中国南方高Hcy发生率约为32％，北方约为58％，平均约45％，发病人群广泛，造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项meta分析涉及受试者2596人，分析不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和B6对血浆Hcy水平的影响。在以性别标化和治疗前血浆叶酸浓度在12nmol/L和Hcy水平在12μmol/L的前提下，分析结果显示，叶酸剂量为每日0.2、0.4、0.8、2.0和5.0mg时，Hcy浓度下降13％、20％、23％、23％和25％；同时加服维生素B12(400μg/day)可使Hcy进一步下降7％，而加服维生素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hcy的作用。研究者认为，每日服用0.8mg叶酸可能会产生最好的降低Hcy的作用。而0.2mg和0.4mg叶酸可分别达到最大效果的60％和90％[Homocysteine LoweringTrialists’Collaboration.Dose-dependent effects off olic acid on bloodconcentrations of homocysteine：a meta-analysis of the randomized trials.Am J ClinNutr 2005；82：806-812.]。
目前已完成多项补充叶酸、VB12、VB6等B族维生素降低Hcy，观察心脑血管终点事件的临床研究，但是与预计相反，几乎所有大型临床研究如VISP、NORVIT、HOPE2、WACFAS等均未观察到叶酸在心脑血管事件复合终点，甚至所有次级终点上的疗效，仅HOPE2研究观察到叶酸在次级终点上的可能有益结果，但作者经分析认为可能和叶酸作用无关。出现这样的结果可能有两方面的因素：Hcy降低的程度不足，有研究认为更大程度的Hcy降低可以获得更佳的脑卒中疗效[Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acidsupplementation in stroke prevention：a meta-analysis.Lancet 2007；369：1876-1882.]；对于高Hcy已经造成的机体损伤，单用叶酸作用并不充分。考虑到多数临床研究已经常用了大剂量复方B族维生素(叶酸、B6和B12)，而且前文数据表明进一步加大剂量叶酸并不能进一步降低Hcy水平，因而进一步寻求可全面拮抗高Hcy导致的机体损伤的作用途径和药物具有重要的医疗价值和社会价值。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)具有抑制血管紧张素转化酶阻止血管紧张素II的生成，保存缓激肽的活性等作用，广泛用于高血压、充血性心力衰竭糖尿病肾病等的治疗，常用药物包括卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利等；
发明内容
本发明的目的是克服叶酸在治疗高Hcy导致的机体损伤时的不足，提供一种在治疗高Hcy导致的机体损伤及其相关疾病(如脑卒中、缺血性心脏病、深静脉血栓等)时作用更全面，优于叶酸的药物组合物。本发明涉及含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物在制备治疗高Hcy导致的机体损伤及其相关疾病(如脑卒中、缺血性心脏病、深静脉血栓等)的药物中的用途。
200410071056.2的专利涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，尤指一种治疗、预防或延缓高血压及其相关疾病的化学药组合物。高Hcy患者远高于高血压患者，本发明针对高Hcy导致的机体损伤及其引发的疾病，针对患者Hcy必须升高，而不限制血压，因而本专利和上述专利未有冲突。
高Hcy导致的机体损伤以血管平滑肌增生、血栓形成等为主要病理特征，其机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖等有关，最终可独立于传统危险因素(高血压、高血脂、糖尿病等)而导致缺血性心脏病(冠心病、心绞痛、心梗、心功能衰竭和猝死等)、脑卒中和深静脉血栓。
在上述用途中，所述组合物含有治疗有效量的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及其活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、及药学上可接受的载体。
在上述用途中，所述组合物中血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)包括依那普利(enalapril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、咪哒普利(imidapril)、替莫普利(temocapril)、螺普利(spirapri l)、莫西普利(moexipril)和阿拉普利(alacepril)及其代谢产物或盐类中的一种。
通过实验研究，ACEI的含量分别为：依那普利2.5～40mg、贝那普利2.5～40mg、雷米普利1.25～20mg、福辛普利10～80mg、赖诺普利2.5～80mg、卡托普利12.5～100mg、喹那普利5～80mg、西拉普利1.2～5mg、培哚普利2～16mg、地拉普利15～120mg、莫西普利3.75～30mg、群多普利0.5～4mg、咪哒普利2.5～40mg、螺普利3～30mg、阿拉普利12.5～100mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。
上述ACEI类药物在本发明中更佳的治疗有效量分别为：依那普利5～40mg、贝那普利5～40mg、雷米普利2.5～20mg、福辛普利10～40mg、赖诺普利5～40mg、卡托普利25～100mg、喹那普利10～40mg、西拉普利2.5～5mg、培哚普利4～8mg、地拉普利15～60mg、莫西普利7.5～30mg、群多普利0.5～2mg、咪哒普利2.5～10mg、螺普利3～15mg、阿拉普利25～100mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。
在上述用途中，所述组合物中B族维生素选自维生素B1(vitamin B1)、维生素B2(vitaminB2)、维生素PP、维生素B6(vitamin B6)、维生素B12(vitamin B12)、生物素(D-biotin，vitamin H)、叶酸(folic acid，vitamin B9)和泛酸(pantothenate，vitamin B5)中的一种或几种。
所述B族维生素优选维生素B6、维生素B12和叶酸，更加优选叶酸。
所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。
所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
所述叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质。
B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸的含量为0.2～15mg，维生素B12的含量为0.1～2mg，维生素B6的含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量为：叶酸0.2～5mg，维生素B120.25～2mg，维生素B65～50mg。其中叶酸治疗有效量优选0.4mg/d或0.8mg/d。
在本发明所述用途中，药物组合物优选以下含量的组分作为活性成分：其中ACEI选自依那普利5～40mg、贝那普利5～40mg、雷米普利2.5～20mg、福辛普利10～40mg、西拉普利2.5～5mg、培哚普利4～8mg及其活性代谢产物或盐类中的一种；B族维生素选自叶酸0.2～5mg，甲酰四氢叶酸钙0.2～5mg，维生素B12的含量为0.25～2mg，维生素B6的含量为5～50mg中的一种或几种。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B6；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B12；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为B6；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为B12；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B6；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B12；其中ACEI的含量为10～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B6，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B12，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自西拉普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为2.5～5mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自培哚普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为4～8mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于血管紧张素转化酶抑制剂类药物中的一种，另一个活性成分来自一种或几种B族维生素，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有血管紧张素转化酶抑制剂类药物和B族维生素的药物组合物和B族维生素的药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选所述的血管紧张素转化酶抑制剂类药物中的一种和所述的B族维生素中的一种组成的复方片剂。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明的有益效果：
目前临床尚无有效治疗高同型半胱氨酸导致的机体损伤及其相关疾病的药物，单用B族维生素疗效不佳，往往对终点无益。血管紧张素转化酶抑制剂类药物与B族维生素合用可进一步抑制VSMC的增殖，改善脑缺血症状，优于单用药物，表明血管紧张素转化酶抑制剂类药物与B族维生素合用在延缓或治疗高Hcy导致的机体损伤及其相关疾病上途径和环节不同，具有叠加或协同作用。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：制备马来酸依那普利叶酸片(1000片)
配方组成：
马来酸依那普利                             5.0g
叶酸                                       0.2g
淀粉                                       45.0g
微晶纤维素                                 45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                      5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)              适量
硬脂酸镁                                   适量
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸依那普利、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例2：制备马来酸依那普利叶酸片(1000片)
配方组成：
马来酸依那普利                              10.0g
叶酸                                        0.8g
淀粉                                        45.0g
微晶纤维素                                  45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                       5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)               适量
硬脂酸镁                                    适量
制备工艺同实施例1。
实施例3：制备贝那普利叶酸片(1000片)
配方组成：
盐酸贝那普利                             10.0g
叶酸                                     0.4g
淀粉                                     45.0g
微晶纤维素                               35.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                   5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)           适量
硬脂酸镁                                适量
制备工艺同实施例1。
实施例4：制备培垛普利VB12片(1000片)
配方组成：
培垛普利                             4.0g
VB12                                 1.0g
淀粉                                 45.0g
微晶纤维素                           35.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)        适量
硬脂酸镁                             适量
制备工艺同实施例1。
实施例5：制备马来酸依那普利叶酸、VB12片(1000片)
配方组成：
马来酸依那普利                         10.0g
叶酸                                   0.8g
VB12                                   1.0g
淀粉                                   45.0g
微晶纤维素                             45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                  5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)          适量
硬脂酸镁                               适量
制备工艺同实施例1。
实施例6：制备马来酸依那普利叶酸、VB12、VB6片(1000片)
配方组成：
马来酸依那普利                          10.0g
叶酸                                    0.8g
VB12                                    1.0g
VB6                               5.0g
淀粉                              45.0g
微晶纤维素                        45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)     适量
硬脂酸镁                          适量
制备工艺同实施例1。
实施例7：制备福辛普利甲酰四氢叶酸钙片(1000片)
配方组成：
福辛普利                          10.0g
甲酰四氢叶酸钙                    1.0g
淀粉                              45.0g
微晶纤维素                        35.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)     适量
硬脂酸镁                          适量
制备工艺同实施例1。
实施例8：制备雷米普利叶酸胶囊(1000粒)
配方组成：
雷米普利                          10.0g
叶酸                              5.0g
乳糖                              30.0g
微晶纤维素                        15.0g
淀粉                              20.0g
羧甲基淀粉钠                      5.0g
硬脂酸镁                          适量
制备工艺：
按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶囊灌装。
实施例9：制备西拉普利VB6胶囊(1000粒)
配方组成：
西拉普利                              2.5g
VB6                                   5.0g
淀粉                                  30.0g
微晶纤维素                            15.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na)                 20.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)         适量
硬脂酸镁                              适量
制备工艺同实施例8。
实施例10：依那普利叶酸对Hcy诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的抑制作用
由上文，高Hcy导致的机体损伤与血管平滑肌细胞增生致管腔变窄以及凝血系统活化密切相关，本工作在培养大鼠的VSMC上，观察叶酸、依那普利及其复方对Hcy诱导的VSMC增殖的影响。
1、材料和方法
1.1血管平滑肌细胞培育
取SD大鼠胸主动脉，按Ross方法分离和传代培养。用含20％(V/V)小牛血清的DEME培养液，实验用第4代细胞。
1.2 VSMC3H-Td R掺入
按每孔5×105细胞数接种于24孔板，加体积分数为20％小牛血清DEME培养液培养24h，贴壁后换用体积分数为0.5％小牛血清的DEME培养液再培养24h，然后按下列分组加入不同药物进行实验。(1)对照组：只加PBS；(2)Hcy组：100μmol.L-1Hcy；(3)依那普利组：1.0μmol.L-1依那普利；(4)叶酸组：0.2μmol.L-1叶酸；(5)Hcy+依那普利组；(6)Hcy+叶酸组；(7)Hcy+叶酸+依那普利组。各复方组使用药物剂量同上述单方组。
加入37kBq3H-TdR培养24h后加入冷PBS终止反应。在Millipore上经微孔滤膜(0.25μm)收集并洗净细胞，并用100g.L-1三氯醋酸处理，滤膜置于闪烁瓶中，加入闪烁液，在液体闪烁计数仪上测量3H的放射活性。
1.3材料
SD大鼠由北京医科大学动物实验中心提供；Hcy为Sigma公司产品，3H-TdR购自中国原子能研究所，其余试剂均为国产分析纯。
1.4统计学处理
实验数据以Mean±s表示；组间行t检验或方差分析。
2、结果
0.1mmol.L-1Hcy可使培养的大鼠VCMC3H-TdR掺入明显增加，单纯用叶酸、依那普利对VCMC3H-TdR均无显著影响。
但叶酸、依那普利可抑制Hcy诱导的VCMC增殖，合用叶酸和依那普利可使Hcy诱导的VCMC3H-TdR掺入进一步降低，优于单用一种药物，表明叶酸和依那普利在抑制Hcy导致的VCMC增殖上具有叠加或协同作用，结果见表1。
3、结论
VSMC的增殖是高Hcy所致损伤的重要病理特征，是导致机体发生冠心病、脑卒中、深静脉血栓等疾病的重要中间环节。体外细胞培养可以排除其他干扰因素，特异观察药物对于Hcy导致损伤的保护作用，结果表明，单用叶酸、依那普利均可抑制VSMC的增殖，但作用均不充分。合用叶酸和依那普利可进一步抑制VSMC的增殖，效果明显优于单用任一药物，表明叶酸和依那普利在延缓/治疗Hcy导致机体损伤的作用机制上存在不同途径和环节，具有叠加或协同作用。
高Hcy血症发病广泛，目前单用叶酸的临床疗效并不理想。ACEI类药物为临床常用药物，安全性较高。本发明首次证实叶酸和ACEI类药物在延缓/治疗高Hcy导致的机体损伤上具有相加或协同作用，弥补了目前临床治疗空白，具有重要的医疗价值。
表1依那普利叶酸对VCMC增殖的影响
Figure A200710175283D00151
Ena：依那普利；folate：叶酸；％％P<0.01vs control；**P<0.01vs Hcy；
#P<0.05vs Hcy+folate；$P<0.05vs Hcy+Ena。
实施例11：依那普利叶酸对高Hcy血症合并脑缺血大鼠模型的疗效
高Hcy导致冠心病、脑卒中或深静脉血栓的形成是一个长期的过程，很难在整体动物模拟，因而本文考察药物对高Hcy合并脑缺血模型的疗效。
人的脑血管阻塞以大脑中动脉最为常见，在阻断大鼠大脑中动脉后，可引起大脑半球皮层和基底核缺血性损伤，和人的病理改变相似，因而广泛用于评价抗脑缺血药物的作用，故采用大鼠大脑中动脉阻断(MCA0)模型观察药物的抗脑缺血作用。
1、方法
取250～300g雄性大鼠80只，随机分为8组，10只/组。其中4组给予正常饲料，其他4组给予含1％蛋氨酸的饲料。正常饲料组中，两组给予等量生理盐水，其他两组分别给予0.08mg/kg叶酸，1mg/kg依那普利(分别相当于人用剂量0.8mg/d、10mg/d)。高蛋氨酸饲料组中，分别给予等量生理盐水，0.08mg/kg叶酸，1mg/kg依那普利，0.08mg/kg叶酸+1mg/kg依那普利，连续12周。
末次给药后，用水合氯醛(350mg.kg-1，ip)麻醉，仰卧位固定，在右外耳道与眼外眦连线中点处垂直切开皮肤，逐层分离肌肉，暴露颞前窝，在颧骨和鳞状骨前联合下放约2mm处，用牙科钻开一直径约2mm的骨窗，可见一条较直且分枝较少的血管，即为大脑中动脉(MCA)，以细针挑起，以电灼烧器烧灼之使之凝闭，然后在手术部位滴加青霉素溶液，逐层缝合切口，回笼饲养，连续给大鼠注射三天青霉素，以防感染。正常饲料组给予生理盐水的一组为假手术组不电凝MCA，其余同前。各组连续给药两周后进行神经病学评分，观察各给药组的疗效并采血测定Hcy。[翟晓翔.黄芪、水蛭、地龙不同配伍治疗缺血性中风实验研究[J].山东中医药大学学报，2000，24(1)：52-55；许荔新，李凤才，师海波等.豨莶通栓胶囊药效学研究[J].中草药，1999，30(3)：208-210；陈奇主编.中药药理研究方法学[M].北京：人民卫生出版社，1993，940-942]。
神经病学评分：
将大鼠于MCAO后，进行行为评分，标准如下：(1)提鼠尾悬空，手术对侧前肢出现腕肘屈曲，肩内旋，紧贴胸壁计为1～4分。(2)将大鼠置光滑平面，推右肩向左侧移动，阻力降低者计为1～3分。(3)左前肢肌张力降低以程度轻重分为1～3分。(4)提鼠尾，观察旋转，0～1分。共11分。
2、结果
结果见表2，与NS组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高，同时与Met+NS比较，加用叶酸组均可显著降低Hcy；对于正常饲料组，单用叶酸、依那普利对Hcy均无显著影响；蛋氨酸饲料组中单用依那普利对Hcy亦无显著影响。
与正常饲料NS组比较，蛋氨酸饲料NS组神经症状评分显著升高，表明高Hcy对脑缺血症状的发生发展有促进作用，与文献报道一致。正常饲料组中，单用叶酸或依那普利对评分均无显著影响；蛋氨酸组中，单用叶酸或依那普利对评分均有降低，降低绝对值或率均高于正常饲料组，进一步表明依那普利和叶酸可作用于Hcy导致的脑缺血损伤；合用叶酸和依那普利可显著降低神经症状评分，进一步证实二者在治疗高同型半胱氨酸损伤导致的脑缺血中具有叠加或协同作用。
表2 依那普利叶酸对MCAO大鼠神经症状的影响
Figure A200710175283D00171
Fog：False operation group；NS：生理盐水；Met：蛋氨酸；Ena：依那普利；
％％P<0.01vs Met+NS；*P<0.05，**P<0.01vs NS；#P<0.05vs Hcy+folate；$P<0.05vs Hcy+Ena。
小结：体外实验和体内实验均证实，依那普利合用叶酸对同型半胱氨酸导致的损伤及相关疾病，如脑卒中等具有叠加或协同的治疗作用，目前单用叶酸在临床高Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。

Claims (9)

1.血管紧张素转化酶抑制剂与B族维生素的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症导致的机体损伤及其相关疾病的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述高同型半胱氨酸血症导致的机体损伤是指以血管平滑肌增生，血栓形成等为主要病理特征。
3.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述相关疾病包括脑卒中、缺血性心脏病和深静脉血栓。
4.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述组合物中血管紧张素转化酶抑制剂包括依那普利、贝那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、地拉普利、咪哒普利、替莫普利、螺普利、莫西普利和阿拉普利；所述组合物B族维生素包括叶酸、维生素B6、维生素B12、维生素B1、维生素B2、维生素PP、生物素和泛酸。
5.权利要求4所述的用途，其特征在于：所述组合物中血管紧张素转化酶抑制剂选自依那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利中的一种；所述组合物中B族维生素选自叶酸、甲酰四氢叶酸钙、维生素B12、维生素B6中的一种或几种。
6.权利要求5所述的用途，其特征在于：所述组合物中血管紧张素转化酶抑制剂的含量为：依那普利5～40mg，贝那普利5～40mg，雷米普利2.5～20mg，福辛普利10～40mg，西拉普利2.5～5mg，培哚普利4～8m；所述组合物中B族维生素的含量为：叶酸0.2～5mg，甲酰四氢叶酸钙0.2～5mg，维生素B12 0.25～2mg，维生素B6 5～50mg。
7.权利要求1、4、5、6任何一项所述的用途，其特征在于：所述组合物中血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利，含量为5～40mg；所述组合物中B族维生素为叶酸，含量为0.2～5mg。
8.权利要求4至7中任何一项所述的用途，其特征在于：所述叶酸的含量为0.4mg或0.8mg。
9.权利要求1、4、5、6、7中任何一项所述的用途，其特征在于：所述组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。
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