CN101406478A - 降同型半胱氨酸药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降同型半胱氨酸的药物组合物，该组合物包含：1)药用剂量的叶酸或其可药用盐；2)药用剂量的维生素B12或其可药用盐；3)药用剂量的肌酸(creatine)或其可药用盐；及4)可药用载体或赋形剂；该组合物更进一步包括甜菜碱、VB6、N－乙酰半胱氨酸、核黄素中的一种或一种以上。本发明还涉及该药物组合物在制备降低同型半胱氨酸的药物中的用途以及在制备治疗患有高同型半胱氨酸血症的生命体的药物中的用途。属于药学领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种降低同型半胱氨酸的药物组合物，以及该药物组合物在用于制备降低同型半胱氨酸的药物中的用途以及在制备治疗患有高同型半胱氨酸血症的生命体的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
多数meta分析结果显示，高同型半胱氨酸(Hcy，homocysteine)血症是诱发心脑血管疾病一个重要、独立危险因子。高Hcy血症患者可能较早出现冠状动脉和其他动脉的粥样硬化病变，是缺血性心脑血管疾病的独立危险因素。Boushey等【JAMA，1995，274(8)：10492-10571】对27份研究结果进行资料综合分析发现，tHcy升高与致命和非致命的动脉粥样硬化性血管疾病危险增加有关。这种危险的重要性类似于其它危险因子如高胆固醇血症、高血压、吸烟。他们从分析中还发现Hcy水平和血管危险之间呈一种逐级的线形相关，即剂量依赖关系。这种关系的重要性类似于血浆胆固醇增加0.15mmol/L。此外，欧洲19个中心进行的“高Hcy与心血管疾病”协作计划【JAMA，1997，277(14)：17752-17811】的调查研究也证实，Hcy是缺血性心脑血管疾病的一种独立危险因子，并认为高Hcy血症比任何其它危险因子预示动脉粥样硬化更有价值。
人体内同型半胱氨酸(Hcy，homosysteine)作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。同型半胱氨酸主要通过两条途径进行代谢：再甲基化途径和转硫途径。再甲基化途径：约有50％同型半胱氨酸在蛋氨酸合酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N-5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，参加体内蛋白质的代谢。这一反应中的甲基供体(N-5-甲基四氢叶酸)是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR，methylene tetrahydrofolate reductase)作用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。另外，约50％的同型半胱氨酸也可通过转硫途径在胱硫醚β-合酶(CBS，cystathionineβ-synthase)的催化下，与丝氨酸缩合成胱硫酶，后者进一步生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需要磷酸吡哆醛(活性维生素B6)作为辅助因子【TIPS，1990，11：411-416】。
在血浆中，Hcy有三种形式：Hcy、双硫Hcy-Hcy和双硫Hcy-半胱氨酸。在正常人体内游离型Hcy仅为血中总tHcy的2％左右。约80％Hcy以双硫键与白蛋白结合。双硫Hcy-Hcy和Hcy-半胱氨酸约为血中tHcy的10％～15％。
高Hcy血症的形成涉及多种因素，包括遗传、营养、药物及其他因素等【Cattaneo M.Hyperhomocysteinemia，atherosclerosis and thrombosis[J].Thromb Haemost，1999，81：165-176】。遗传性Hcy血症主要是由于胱硫醚β-合成酶、甲硫氨酸合成酶(MS)及亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)活性降低所致。
高同型半胱氨酸血症与多种疾病以及疾病的并发症相关。高同型半胱氨酸血症可造成血管内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，引起血管舒缩因子平衡紊乱，导致妊娠高血压综合征(PIH)。血液中总的同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)水平升高可导致冠心病、脑血管病、外周血管病、动静脉血栓栓塞性疾病等。
Sutton等【Circulation，1997，96：1745】认为血Hcy水平与单纯收缩期高血压独立相关。有报道认为，Hcy代谢关键酶的基因多态性与单纯收缩期高血压的发生关系密切。Lim等【Am J Epidemiol，2002，156：1105-1113】认为高水平的Hcy可增加发生高血压的危险性。高同型半胱氨酸血症(HHcy)是高血压病人死亡和左心室射血分数(LVEF)低的独立预测因子【Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005，25：115-121】。高血压病患者中tHcy水平较高，可能是较易发生心、脑、肾等靶器官损害的一个重要因素。
由于同型半胱氨酸为很多疾病特别是心脑血管性疾病的危险因素，同型半胱氨酸的水平与疾病的发生、发展以及预后等密切相关，因此开发一种安全高效的降低同型半胱氨酸的药物具有重要的临床意义。
Hcy生物学效应的机制尚未完全阐明，目前对高Hcy血症的防治以干预Hcy代谢途径以降低Hcy水平为主要措施。约50％因胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthetase，CBS)缺陷所致高Hcy血症的患者用维生素B6(100mg/d)治疗有效【Toole JF，et al.Lowinghomocysteinein patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke.myocardialinfarction，and death：the vitamin interventin for stroke prevention(VISP)randomized controlled triai[J].JAMA，2004，291：565-575；Gonin JM，et al.Controlledtrial of very high dose folic acid，vitamin B12 and B6，intravenous folic acid andserine for treatment of hyperhomocysteinenia in ERSD[J].J Nephrol.2003，16：522-534】。在非维生素B12缺乏患者，维生素B12最大限度也只能降低Hcy水平的10％～15％【Lewerin C，et al.Reduction of plasma homocysteine and serum methylmalonateconcentrations in apparently healthy elderly subjects after treatment with folic acid，vitamin B12 and vitamin B6：a randomized trial[J].Eur J Clin Nutr.2003，57：1426-1436】。叶酸(1～5mg/d)是高Hcy血症目前认为最为有效的治疗措施之一，在患有冠状动脉疾病的男性患者中使用叶酸与维生素B6、维生素B12、胆碱、维生素B2等联合治疗才可以降低血浆Hcy水平达32％【Anderson JL，et al.Effect of folic acid forlificationof food on homocysteine-related mortality[J].Am J Med.2004，116：158-164】。
另外，一项meta分析涉及受试者2596人，分析不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和B6对血浆Hcy水平的影响。在以性别标化和治疗前血浆叶酸浓度在12nmol/L和Hcy水平在12μmol/L的前提下，分析结果显示，叶酸剂量为每日0.2、0.4、0.8、2.0和5.0mg时，Hcy浓度下降13％、20％、23％、23％和25％；同时加服维生素B12(400μg/day)可使Hcy进一步下降7％，而加服维生素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hcy的作用。研究者认为，每日服用0.8mg叶酸可能会产生最好的降低Hcy的作用。而0.2mg和0.4mg叶酸可分别达到最大效果的60％和90％【Homocysteine Lowering Trialists’Collaboration.Dose-dependent effectsof folic acid on blood concentrations of homocysteine：a meta-analysis of therandomized trials.Am J Clin Nutr 2005；82：806-812】。
考虑到多数临床研究已经使用了大剂量复方B族维生素(叶酸、B6和B12)，而且前文数据表明进一步加大叶酸剂量并不能进一步降低Hcy水平，因而进一步寻求高效降低同型半胱氨酸的药物具有重要的医疗价值和社会价值。
肌酸(Creatine)是一种存在于人体中的天然营养素，由三种必须氨基酸：精氨酸(Arginine)、苷氨酸(Glycine)及甲硫氨酸(Methionine)所组成。它是制造人体细胞能量——三磷酸腺苷(ATP)不可或缺之物。肌酸在体内经由肾脏代谢成肌酸酐，目前科学家证实每天服用二十克肌酸并未对人体产生副作用。有文献报道补充肌酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平【M.F.McCarty，Supplemental creatine may decrease serum homocysteine andabolish the homocysteine‘gender gap’by suppressing endogenous creatine synthesis，Medical Hypotheses，2001，56(1)：5-7】；在尿毒症动物模型中，补充肌酸可以降低同型半胱氨酸【Taes YE，et al.Creatine supplementation decreases homocysteine in an animalmodel of uremia.Kidney Int.2003，64(4)：1331-1337】。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全高效的降低同型半胱氨酸的药物组合物。本发明提供的药物组合物具有用于制备降低同型半胱氨酸的药物的用途以及制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物的用途。
本发明提供的药物组合物含有药用剂量的叶酸(folic acid)或其可药用盐、药用剂量的维生素B12(vitamin B12)或其可药用盐、药用剂量的肌酸(creatine)或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
本发明提供的药物组合物更进一步包括甜菜碱(betaine)、VB6(vitamin B6)、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)、核黄素(vitamin B2)中的一种或一种以上。
本发明提供的药物组合物中叶酸的含量为0.2mg～20mg；维生素B12的含量为0.005mg～2mg；肌酸的含量为2g～5g。
本发明提供的药物组合物中甜菜碱的含量为0.5g～2g；VB6的含量为2mg～50mg；N-乙酰半胱氨酸的含量为50mg～200mg；核黄素的含量为1mg～35mg。
本发明提供的药物组合物含有叶酸、维生素B12和肌酸，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g。
本发明提供的药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸和甜菜碱，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，甜菜碱的含量为0.5g～2g。
本发明提供的药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，维生素B6的含量为2mg～50mg。
本发明提供的药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，甜菜碱的含量为0.5g～2g，维生素B6的含量为2mg～50mg。
本发明提供的药物组合物可以制成药学上可以接受的任何剂型，包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片剂、泡腾片剂、肠溶片剂、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、注射剂、膜剂或贴剂等剂型。应该特别指出的是，将本发明提供的药物组合物制成普通片剂、颗粒剂和口服液。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选将所述的药物组合物制成复方颗粒剂或口服液。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明提供的药物组合物具有显著降低同型半胱氨酸的作用，并且安全无副作用。在实验研究中，我们惊奇地发现，以本发明提供的药物组合物为活性成分的药物制剂对降低同型半胱氨酸具有显著的效果。
在临床实践或者是已经发表的文献中，我们尚没有发现叶酸、维生素B12、肌酸联用用于降低同型半胱氨酸的报道，也没有发现以叶酸、维生素B12和肌酸为活性成分的组合物与甜菜碱、VB6、N-乙酰半胱氨酸、核黄素中的一种或一种以上联用的报道。在实验研究中，我们惊奇地发现，以药用剂量的叶酸或其可药用盐、药用剂量的维生素B12或其可药用盐、药用剂量的肌酸(creatine)或其可药用盐为活性成分的药物制剂，或以药用剂量的叶酸、药用剂量的维生素B12和药用剂量的肌酸为活性成分的组合物与药用剂量的甜菜碱、药用剂量的VB6、药用剂量的N-乙酰半胱氨酸、药用剂量的核黄素中的一种或一种以上联合组成的药物制剂可以有效降低同型半胱氨酸，而且其中任一药物单独应用均不能达到此复合制剂的效果，并且安全无副作用，因此具有安全有效治疗高同型半胱氨酸血症的作用(见实施例)。
本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的叶酸或其可药用盐、药用剂量的维生素B12或其可药用盐、药用剂量的肌酸或其可药用盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物在制备降低同型半胱氨酸的药物中的用途以及在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
本发明提供的药物组合物用途中，药物组合物更进一步包括甜菜碱、VB6、N-乙酰半胱氨酸、核黄素中的一种或一种以上。
本发明提供的药物组合物用途中，药物组合物含有叶酸、维生素B12和肌酸，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g。
本发明提供的药物组合物用途中，药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸和甜菜碱，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，甜菜碱的含量为0.5g～2g。
本发明提供的药物组合物用途中，药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，维生素B6的含量为2mg～50mg。
本发明提供的药物组合物用途中，药物组合物含有叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg，肌酸的含量为2g～5g，甜菜碱的含量为0.5g～2g，维生素B6的含量为2mg～50mg。
根据本发明，术语“药用剂量”是指为达到有效控制或治疗疾病目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。
根据本发明，术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得批准用于此目的的，而且作为药学试剂，它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、糊精、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
本发明的优点在于提供了一种降低同型半胱氨酸的药物组合物，该药物组合物具有有效降低同型半胱氨酸的作用，并且安全无副作用；特别是该药物组合物对于患有高同型半胱氨酸血症的生命体具有有效的治疗作用。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂制备过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1 制备复方叶酸维生素B12肌酸片(1000片量)
配方：叶酸 0.4g
维生素B12 0.002g
肌酸 700g
微晶纤维素 100g
羧甲基淀粉钠 60g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取0.4g叶酸、0.002g维生素B12、700g肌酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含叶酸0.4mg、维生素B12 2ug、肌酸700mg。
实施例2 制备复方叶酸维生素B12肌酸颗粒剂(1000袋量)
配方：叶酸 0.4g
维生素B12 0.006g
肌酸 2000g
糖粉 7000g
羧甲基淀粉钠 500g
阿巴斯甜 5g
5％聚维酮乙醇溶液 适量
聚乙二醇6000 5％
香精 1.5％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取0.4g叶酸、0.006g维生素B12、2000g肌酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入糖粉、羧甲基淀粉钠和阿巴斯甜，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为1％以下，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装袋。制成的颗粒剂中每袋含叶酸0.4mg、维生素B12 6ug、肌酸2000mg。
实施例3～实施例10 制备含有不同组分和含量配比的复方叶酸颗粒剂
制备方法与实施例2相同，按照表1所示配方制成颗粒剂(1000袋量)。
表1实施例3～10颗粒剂配方组成
实施例3制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸0.8mg、维生素B12 6ug、肌酸3000mg。
实施例4制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸1mg、维生素B12 1mg、肌酸4000mg。
实施例5制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸1mg、维生素B12 1mg、肌酸4000mg。
实施例6制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、甜菜碱0.5mg。
实施例7制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、维生素B6 2mg。
实施例8制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、甜菜碱2000mg、维生素B6 10mg。
实施例9制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、N-乙酰半胱氨酸200mg。
实施例10制成的复方叶酸颗粒剂中每袋含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、核黄素4mg。
实施例11 制备复方叶酸维生素B12肌酸口服液(1000瓶量)
配方：叶酸 0.4g
维生素B12 0.006g
肌酸 2000g
糖粉 2000g
阿巴斯甜 3g
香精 10g
水 适量
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取0.4g叶酸、0.006g维生素B12、2000g肌酸、2000g糖粉、3g阿巴斯甜和10g香精溶于适量的水中，待完全溶解后过滤除杂质，半成品进行检测，测定含量，灌装。制成的口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B126ug、肌酸2000mg。
实施例12～实施例19 制备含有不同组分和含量配比的复方叶酸口服液
制备方法与实施例11相同，按照表2所示配方制成口服液(1000瓶量)。
实施例12制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.8mg、维生素B12 0.006mg、肌酸3000mg。
实施例13制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸1mg、维生素B12 1mg、肌酸4000mg。
实施例14制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸15mg、维生素B12 2mg、肌酸5000mg。
实施例15制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、甜菜碱0.5mg。
实施例16制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、维生素B62mg。
实施例17制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、甜菜碱2000mg、维生素B6 10mg。
实施例18制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、N-乙酰半胱氨酸200mg。
实施例19制成的复方叶酸口服液中每瓶含叶酸0.4mg、维生素B12 0.006mg、肌酸2000mg、核黄素4mg。
表2实施例12～19口服液配方组成
实施例20 复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对同型半胱氨酸的影响
实验兔60只随机分为：正常对照组10只：喂普通饲料；其余50只皮下注射蛋氨酸50mg/kg/天进行造模，连续造模5个月。2个月时，采血进行同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定，根据Hcy水平，随机分为模型组、高、中、低剂量组及阳性组各10只。模型组灌胃给以0.5％羧甲基纤维素，给药组每天灌胃给以复方组合物高剂量(0.2mg叶酸+10ug维生素B12+100mg肌酸)/kg、中剂量(0.1mg叶酸+5ug维生素B12+50mg肌酸)/kg、低剂量(0.05mg叶酸+2.5ug维生素B12+25mg肌酸)/kg，阳性组给以(0.2mg叶酸+10ug维生素B12)/kg。连续给药3个月。
检测指标：
给药前及实验结束后采血，部分血样以1％肝素抗凝，再分别以3000rpm离心10分钟，取上层血浆置-20℃冰箱保存待测。
1.血浆Hcy浓度：采用高效液相色谱法，参照Cornwell报道的方法稍作改良。采用岛津LC-9A型高效液相色谱仪，反相分析柱为C18 5μ(250.0mm×4.6mm)，荧光检测仪为岛津RF535型，激发波长为385nm，发射波长为515nm、流动相为0.1mol/L磷酸二氢钾(以正磷酸调至酸碱度PH为2.1，含10％乙腈)。
2.组织学检测：(1)电镜标本制备：处死后将主动脉至髂总动脉分支处纵向剖开，放入4％戊二醛溶液中固定10小时以上，然后用磷酸缓冲液(PBS)冲洗3次，每次15分钟，接着用1％鹅酸固定1小时，PBS冲洗2次，每次15分钟，丙酮酸递度脱水后用1∶1包埋剂(丙酮)包埋，再用纯包埋剂浸透，40℃2小时聚合，再60℃时24小时聚合，最后修块切片，日立H-600型电镜观察。(2)光镜标本制备：电镜的标本切下后，余下段放入10％福尔马林液中固定，经石蜡包埋、切片，常规苏木素-伊红(HE)染色后进行光镜检测。
3.肝、肾功能和血浆总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、低密度脂蛋白(LDL)，用日立7060全自动生化分析仪进行检测。
统计学分析采用Excel软件处理，测值用均值±标准差(x±s)表示。
实验结果：
1.造模2个月时测定，除正常对照组外，其他各动物血浆Hcy水平均可见明显升高(p＜0.05)。连续给药3个月后，模型组家兔Hcy水平仍持续升高，而各给药组Hcy水平均可明显下降(P＜0.05)，加入肌酸组合物的复方高剂量组降Hcy作用较阳性对照组作用更为明显(P＜0.05)，详见表3。
表3复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔Hcy的影响(x±s，n＝10)
与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05，与阳性组比较，☆P＜0.05。
2.实验结束时采血测定，模型组家兔AST、ALT均明显升高，各给药组与模型组比较，AST及ALT水平均明显下降(P＜0.05)。各组肾功能间未见明显差异。加入肌酸组合物的复方与阳性对照组之间无明显差异，详见表4。
表4复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔肝肾功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05。
3.实验结束时采血测定，可见模型组家兔血脂各项指标均高于正常对照组，给药各组血脂水平明显下降。各组血糖之间无明显差异，详见表5。
表5复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01
续表5复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01
4.主动脉组织学改变阳性组见一只兔主动脉内膜增生，二只出现内皮细胞肿胀，其余正常。模型组大部分主动脉肉眼见增厚、粥样斑块、内膜表面混浊、管壁溃疡、钙化点；光镜下示中膜平滑肌细胞肌瘤样增殖、钙化灶及粥样斑块，内皮层增厚、纤维蛋白沉积、内皮细胞脱落、附壁血栓形成及内皮下出现泡沫细胞。给药组大部分出现轻度内皮增生、内皮下水肿、内弹力膜断裂，未见平滑肌增生。由此可见，给药组除具有降低同型半胱氨酸水平的作用，还可保护和防止动脉粥样硬化的产生。
实施例21复方叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱组合物对同型半胱氨酸的影响
60只Wistar大鼠，正常对照组10只。其余50只每天灌胃给以1％的蛋氨酸，连续造模4个月。1个月时采血进行同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定，根据Hcy水平，随机分为模型组、高、中、低剂量组及阳性组各10只。模型组灌胃给以0.5％羧甲基纤维素，给药组每天灌胃给以复方组合物高剂量(0.2mg叶酸+10ug维生素B12+200mg肌酸+100mg甜菜碱)/kg、中剂量(0.1mg叶酸+5ug维生素B12+100mg肌酸+50mg甜菜碱)/kg、低剂量(0.05mg叶酸+2.5ug维生素B12+50mg肌酸+25mg甜菜碱)/kg，阳性组给以(0.2mg叶酸+10ug维生素B12)/kg。连续给药3个月。
检测指标：
给药前及实验结束后采血，部分血样以1％肝素抗凝，再分别以3000rpm离心10分钟，取上层血浆置-20℃冰箱保存待测。
1.血浆Hcy浓度：采用高效液相色谱法，参照Cornwell报道的方法稍作改良。采用岛津LC-9A型高效液相色谱仪，反相分析柱为C185μ(250.0mm×4.6mm)，荧光检测仪为岛津RF535型，激发波长为385nm，发射波长为515nm、流动相为0.1mol/L磷酸二氢钾(以正磷酸调至酸碱度PH为2.1，含10％乙腈)。
2.组织学检测：(1)电镜标本制备：处死后迅速取下主动脉，切下主动脉弓上段3～4mm，放入4％戊二醛溶液中固定10小时以上，然后用磷酸缓冲液(PBS)冲洗3次，每次15分钟，接着用1％鹅酸固定1小时，PBS冲洗2次，每次15分钟，丙酮酸递度脱水后用1∶1包埋剂(丙酮)包埋，再用纯包埋剂浸透，40℃2小时聚合，再60℃时24小时聚合，最后修块切片，日立H-600型电镜观察。(2)光镜标本制备：电镜的标本切下后，余下段放入10％福尔马林液中固定，经石蜡包埋、切片，常规苏木素-伊红(HE)染色后进行光镜检测。
3.肝、肾功能测定，用日立7060全自动生化分析仪进行检测。
统计学分析采用Excel软件处理，测值用均值±标准差(x±s)表示。
实验结果：
1.Hcy结果造模1个月时测定，除正常对照组外，其他各动物血浆Hcy水平均可见明显升高(p＜0.05)。连续给药3个月后，模型组大鼠Hcy水平仍持续升高，而各给药组Hcy水平均可明显下降(P＜0.05)，加入肌酸及甜菜碱组合物的复方高、中剂量组降Hcy作用较阳性对照组作用更为明显(P＜0.05)，详见表6。
表6复方叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱组合物对大鼠Hcy的影响
与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05，与阳性组比较，☆P＜0.05。
2.主动脉组织学变化光镜下见模型组大鼠主动脉弓和胸主动脉均出现散在的内皮细胞肿胀，脱落，内弹力膜断裂。有部分内膜同中层平滑肌细胞脱落，形成管壁溃疡及附壁血栓。电镜下见模型组：内皮细胞脱落，内皮下组织疏松，胶原纤维增生沉着，内弹力膜分裂，分叉，中断，尤可见平滑肌细胞增生并在内膜下出现。而给药组各动物大部分出现轻度内皮增生、内皮下水肿、内弹力膜断裂，未见平滑肌增生。由此可见，给药组除具有降低同型半胱氨酸水平的作用，还可保护和防止动脉粥样硬化的产生。
3.实验结束时采血测定，可见各组肝肾功能，包括AST、ALT、BUN、CR、UA各组之间无明显差异。详见表7。
表7复方叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱组合物连续给药3个月对大鼠肝肾功能的影响
实施例22复方叶酸、维生素B12、肌酸、维生素B6组合物对同型半胱氨酸的影响
实验兔60只随机分为：正常对照组10只：喂普通饲料；其余50只皮下注射50mg/kg蛋氨酸进行造模，连续造模5个月。2个月时，采血进行同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定，根据Hcy水平，随机分为模型组、高、中、低剂量组及阳性组各10只。模型组灌胃给以0.5％羧甲基纤维素，给药组每天灌胃给以复方组合物高剂量(0.2mg叶酸+10ugVB12+100mg肌酸+2mgVB6)/kg、中剂量(0.1mg叶酸+5ugVB12+50mg肌酸+1mgVB6)/kg、低剂量(0.05mg叶酸+2.5ugVB12+25mg肌酸+0.5mgVB6)/kg，阳性组给以(0.2mg叶酸+10ugVB12)/kg。连续给药3个月。
检测指标：
给药前及实验结束后采血，部分血样以1％肝素抗凝，再分别以3000rpm离心10分钟，取上层血浆置-20℃冰箱保存待测。
1.血浆Hcy浓度：采用高效液相色谱法，参照Cornwell报道的方法稍作改良。采用岛津LC-9A型高效液相色谱仪，反相分析柱为C185μ(250.0mm×4.6mm)，荧光检测仪为岛津RF535型，激发波长为385nm，发射波长为515nm、流动相为0.1mol/L磷酸二氢钾(以正磷酸调至酸碱度PH为2.1，含10％乙腈)。
2.组织学检测：(1)电镜标本制备：处死后将主动脉至髂总动脉分支处纵向剖开，放入4％戊二醛溶液中固定10小时以上，然后用磷酸缓冲液(PBS)冲洗3次，每次15分钟，接着用1％鹅酸固定1小时，PBS冲洗2次，每次15分钟，丙酮酸递度脱水后用1∶1包埋剂(丙酮)包埋，再用纯包埋剂浸透，40℃2小时聚合，再60℃时24小时聚合，最后修块切片，日立H-600型电镜观察。(2)光镜标本制备：电镜的标本切下后，余下段放入10％福尔马林液中固定，经石蜡包埋、切片，常规苏木素-伊红(HE)染色后进行光镜检测。
3.肝、肾功能和血浆总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、低密度脂蛋白(LDL)，用日立7060全自动生化分析仪进行检测。
统计学分析采用Excel软件处理，测值用均值±标准差(x±s)表示。
实验结果：
1.造模2个月时测定，除正常对照组外，其他各动物血浆Hcy水平均可见明显升高(p＜0.05)。连续给药3个月后，模型组家兔Hcy水平仍持续升高，而各给药组Hcy水平均可明显下降(P＜0.05)，加入肌酸及VB6组合物的复方高剂量、中剂量组降Hcy作用较阳性对照组作用更为明显(P＜0.05)，详见表8。
表8复方叶酸、VB12、肌酸、VB6组合物对家兔Hcy的影响(x±s，n＝10)
与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05，与阳性组比较，☆P＜0.05。
2.实验结束时采血测定，模型组家兔AST、ALT均明显升高，给药组与模型组比较，AST及ALT水平均明显下降(P＜0.05)。各组肾功能间未见明显差异。加入肌酸、VB6组合物的复方与阳性对照组之间无明显差异，详见表9。
表9复方叶酸、VB12、肌酸、VB6组合物对家兔肝肾功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05。
3.实验结束时采血测定，可见模型组家兔血脂各项指标均高于正常对照组，给药各组血脂水平明显下降。各组血糖之间无明显差异，详见表10。
表10复方叶酸、维生素B12、肌酸、VB6组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05
续表10复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05
4.主动脉组织学改变对照组仅见1只动物主动脉内膜增生，其余全部正常。模型组动物均可见主动脉肉眼见增厚、粥样斑块、内膜表面混浊、管壁溃疡、钙化点；光镜下示中膜平滑肌细胞肌瘤样增殖、钙化灶及粥样斑块，内皮层增厚、纤维蛋白沉积、内皮细胞脱落、附壁血栓形成及内皮下出现泡沫细胞。给药组动物4只出现轻度内皮增生、内皮下水肿、内弹力膜断裂，未见平滑肌增生。由此可见，给药组除具有降低同型半胱氨酸水平的作用，还可保护动脉弹性、防止动脉粥样硬化的产生。
实施例23 复方叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱、维生素B6组合物对同型半胱氨酸的影响
实验兔60只随机分为：正常对照组10只：喂普通饲料；其余50只皮下注射50mg/kg蛋氨酸进行造模，连续造模5个月。2个月时，采血进行同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定，根据Hcy水平，随机分为模型组、高、中、低剂量组及阳性组各10只。模型组灌胃给以0.5％羧甲基纤维素，给药组每天灌胃给以复方组合物高剂量(0.2mg叶酸+10ugVB12+100mg肌酸+100mg甜菜碱+2mgVB6)/kg、中剂量(0.1mg叶酸+5ugVB12+50mg肌酸+50mg甜菜碱+1mgVB6)/kg、低剂量(0.05mg叶酸+2.5ugVB12+25mg肌酸+25mg甜菜碱+0.5mgVB6)/kg，阳性组给以(0.2mg叶酸+10ugVB12)/kg。连续给药3个月。
检测指标：
给药前及实验结束后采血，部分血样以1％肝素抗凝，再分别以3000rpm离心10分钟，取上层血浆置-20℃冰箱保存待测。
1.血浆Hcy浓度：采用高效液相色谱法，参照Cornwell报道的方法稍作改良。采用岛津LC-9A型高效液相色谱仪，反相分析柱为C18 5μ(250.0mm×4.6mm)，荧光检测仪为岛津RF535型，激发波长为385nm，发射波长为515nm、流动相为0.1mol/L磷酸二氢钾(以正磷酸调至酸碱度PH为2.1，含10％乙腈)。
2.组织学检测：(1)电镜标本制备：处死后将主动脉至髂总动脉分支处纵向剖开，放入4％戊二醛溶液中固定10小时以上，然后用磷酸缓冲液(PBS)冲洗3次，每次15分钟，接着用1％鹅酸固定1小时，PBS冲洗2次，每次15分钟，丙酮酸递度脱水后用1∶1包埋剂(丙酮)包埋，再用纯包埋剂浸透，40℃2小时聚合，再60℃时24小时聚合，最后修块切片，日立H-600型电镜观察。(2)光镜标本制备：电镜的标本切下后，余下段放入10％福尔马林液中固定，经石蜡包埋、切片，常规苏木素-伊红(HE)染色后进行光镜检测。
3.肝、肾功能和血浆总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、低密度脂蛋白(LDL)，用日立7060全自动生化分析仪进行检测。
统计学分析采用Excel软件处理，测值用均值±标准差(x±s)表示。
实验结果：
1.造模2个月时测定，除正常对照组外，其他各动物血浆Hcy水平均可见明显升高(p＜0.05)。连续给药3个月后，模型组家兔Hcy水平仍持续升高，而各给药组Hcy水平均可明显下降(P＜0.05)，加入肌酸及VB6组合物的复方组降Hcy作用较阳性对照组作用更为明显(P＜0.05)，详见表11。
表11复方叶酸、VB12、肌酸、甜菜碱、VB6组合物对家兔Hcy的影响(x±s，n＝10)
与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05，与阳性组比较，☆P＜0.05。
2.实验结束时采血测定，模型组家兔AST、ALT均明显升高，各给药组与模型组比较，AST及ALT水平均明显下降(P＜0.01)。各组肾功能间未见明显差异。加入肌酸、甜菜碱、VB6组合物的复方与阳性对照组之间无明显差异，详见表12。
表12复方叶酸、VB12、肌酸、VB6组合物对家兔肝肾功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，与模型组比较△P＜0.05。
3.实验结束时采血测定，可见模型组家兔血脂各项指标均高于正常对照组，给药各组血脂水平明显下降。各组血糖之间无明显差异，详见表13。
表13复方叶酸、维生素B12、肌酸、VB6组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01
续表13复方叶酸、维生素B12、肌酸组合物对家兔血糖及血脂功能的影响(x±s，n＝10)
注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01
4.主动脉组织学改变阳性组仅见一只兔主动脉内膜增生，二只出现内皮细胞肿胀，其余全部正常。模型组大部分主动脉肉眼见增厚、粥样斑块、内膜表面混浊、管壁溃疡、钙化点；光镜下示中膜平滑肌细胞肌瘤样增殖、钙化灶及粥样斑块，内皮层增厚、纤维蛋白沉积、内皮细胞脱落、附壁血栓形成及内皮下出现泡沫细胞。给药组大部分出现轻度内皮增生、内皮下水肿、内弹力膜断裂，未见平滑肌增生，且随着剂量的增大，病变及出现的动物数明显减轻。由此可见，给药组除具有降低同型半胱氨酸水平的作用，还可阻止动脉粥样硬化的产生和发展。
Claims (10)
1.一种降同型半胱氨酸药物组合物，包含：
1)药用剂量的叶酸或其可药用盐；
2)药用剂量的维生素B12或其可药用盐；
3)药用剂量的肌酸或其可药用盐；及
4)可药用载体或赋形剂。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0.2mg～20mg；所述维生素B12的含量为0.005mg～2mg；所述肌酸的含量为2g～5g。
3.权利要求1所述的组合物，更进一步包括甜菜碱、VB6、N-乙酰半胱氨酸、核黄素中的一种或一种以上。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述甜菜碱的含量为0.5g～2g；所述VB6的含量为2mg～50mg；所述N-乙酰半胱氨酸的含量为50mg～200mg；所述核黄素的含量为1mg～35mg。
5.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含叶酸、维生素B12、肌酸和甜菜碱，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg；维生素B12的含量为0.005mg～2mg；肌酸的含量为2g～5g；甜菜碱的含量为0.5g～2g。
6.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含叶酸、维生素B12、肌酸和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg；维生素B12的含量为0.005mg～2mg；肌酸的含量为2g～5g；维生素B6的含量为2mg～50mg。
7.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含叶酸、维生素B12、肌酸、甜菜碱和维生素B6，其中叶酸的含量为0.2mg～20mg；维生素B12的含量为0.005mg～2mg；肌酸的含量为2g～5g；甜菜碱的含量为0.5g～2g；维生素B6的含量为2mg～50mg。
8.权利要求1至7任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、颗粒剂、口服液、口腔速崩片、分散片、泡腾片。
9.权利要求1至7任何一项所述的组合物在制备降低同型半胱氨酸的药物中的用途。
10.权利要求1至7任何一项所述的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
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