CN101069746B - 含有降糖药物和抗血小板药物的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有降糖药物(主要为噻唑烷二酮类、双胍类或α-糖苷酶抑制剂)和抗血小板药物(主要为阿司匹林或氯吡格雷)的药物组合物，该组合物包含药用剂量的降糖药物或其可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物中的用途。本发明属于医药领域。

Description

含有降糖药物和抗血小板药物的组合物

技术领域

本发明涉及一种含有降糖药物和抗血小板药物的药物组合物，以及该组合物在制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物中的用途。本发明属于医药领域。

背景技术

动脉粥样硬化性血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD)是发达国家的头号杀手，在发展中国家也日渐普遍。ACVD主要包括冠心病(coronary heart disease，CHD)、中风和周围动脉疾病，其发生机制可能和脂质浸润、血小板聚集、内皮损伤、炎症反应等有关；迄今发现危险因素有246种之多，其中最主要的、公认的危险因素有高血压、高血脂、糖尿病、内皮功能损伤等。

正常血管内皮主要通过释放一氧化氮(NO)对调节血管舒张起重要作用；内皮功能损伤主要表现为内皮依赖的血管舒张功能的受损。内皮细胞的功能被赋予特殊的临床意义是因为：(1)内皮细胞参与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)形成的各期；(2)许多典型的危险因素和非典型的心血管疾病的危险因素与内皮功能失调有关；(3)内皮功能失调在大动脉粥样硬化前已发生，且可预示动脉粥样硬化的发生。生理状态下，内皮细胞释放的NO与前列环素(PGI₂)对血管壁起重要保护作用，完整内皮细胞有调节血管张力、血管通透性、抗血栓形成及分泌多种活性物质等重要生理功能；内皮损伤，内皮功能失调，NO释放减少，相应的内皮衍生收缩因子释放增加，内皮介质平衡的变化加重血管痉挛，引发和促进动脉粥样硬化的发展；受损伤的内皮细胞功能改变和渗透性增高，血液中的单核细胞黏附于内皮细胞损伤处进入内皮下，吞噬脂质成为泡沫细胞，形成脂肪斑。血小板聚集并黏附于内皮的损伤处，吞噬细胞、内皮细胞及黏附于内皮细胞损伤处的血小板释放因子刺激平滑肌细胞进入内膜并增殖，脂肪斑变成纤维斑块，损伤的内皮细胞通透性改变，血浆中的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白更多进入内膜，导致动脉粥样硬化。内皮损伤是致动脉粥样硬化的始动环节，同时内皮损伤和血小板活化在动脉粥样硬化发展过程中的多个环节起着重要作用，因而保护和改善内皮功能、抑制血小板活化应作为动脉粥样硬化性疾病治疗的重要目标之一。

高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，高血压可对内皮细胞造成直接损伤，改变渗透性，增加溶酶体酶的活性，加速动脉粥样硬化的形成，使冠心病危险性增加2～3倍，血压越高，危险越大，收缩期高血压和舒张期高血压都有害。有效控制血压，可降低心脏事件和卒中事件发生的风险。

流行病学已证实血脂代谢异常与动脉粥样硬化密切相关。血脂异常是指总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B、脂蛋白(a)增高，特别是低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白增高。近年来，国外一些新的流行病学研究证实：血浆TG和CHD之间存在着独立相关性【Jean Davignon.Triglycerides：a risk factor for coronary heart disease.Athero-Sclerosis，1996，126(Suppl)：S61】、高TG也有致动脉粥样硬化作用【Davignon J，et al.Triglycerides：a risk factor for coronary heartfor coronary heart disease.Atherro Sclerosis，1996，124(Suppl)：S64】、TG是心血管病独立的危险因素【Jeppesin J，et al.Triglyceride concentration and ischemic heart disease：an eight year followup in the Copenhagen male study.Circulation，1998，97：1029-1036】，Hokanson、Assmann等对46413名男性，10864名女性进行的大型前瞻性研究发现，血浆TG水平每升高1mmol，发生CHD的危险性，在男性上升了33％，而在女性则高达75％，矫正了其他危险因素后，TG仍是CHD的独立危险因素。同时，大量的流行病学调查表明，HDL-C水平与AS或CHD的发生风险呈显著负相关，现已肯定，HDL-C水平升高，有抗AS作用，而当HDL水平低时则有早发AS倾向；HDL-C与CHD关系四个主要研究的荟萃分析包括费明汉心脏研究、临床血脂研究—死亡流行病学随访研究、LRCPPP及MRFIT，发现HDL-C每升高1mg/dl，可使CHD及其他心血管疾病危险性下降1.9～2.9％，说明HDL-C低下为CHD主要危险因素之一。

自从Ross等提出了动脉粥样硬化的损伤反应学说后，越来越多的研究提示动脉粥样硬化过程是一个血管受损伤后的炎症反应过程，炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展的整个过程。这一过程中，内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞构成病灶的三要素，三者通过细胞因子、生长因子等相互作用，构成复杂的网络，促进动脉粥样硬化的发生发展。各种细胞因子中，对C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的研究较为深入，CRP是由IL6刺激肝脏产生的急性期反应物，同时也是心血管疾病的直接致病因素，是与动脉粥样硬化发生、演变和进展有关的促炎因子，并可以强烈预测未来心血管事件的危险，越来越多的证据表明CRP可直接导致冠心病。同时，炎症反应在多种疾病(关节炎等)的发生发展中亦发挥非常重要的作用。

糖尿病、糖耐量异常，不论程度轻重均有危险性，是冠状动脉粥样硬化的重要独立危险因素。糖尿病患者中冠状粥样硬化的发病率较无糖尿病者高两倍，女性则更高。研究表明，糖尿病患者动脉粥样硬化的发生率显著增加可能和高胰岛素血症刺激血管平滑肌增生，脂代谢紊乱及低密度脂蛋白的糖基化和氧化型以及高血糖损伤血管内皮细胞有关。美国胆固醇教育计划已将无冠心病的糖尿病患者的危险水平提高至与冠心病等同。

综上所述，动脉粥样硬化性血管疾病和多种危险因素有关。传统治疗方法往往只根据某一较高水平的危险因素进行干预，而从一些大规模前瞻性研究如弗明汉心脏病研究(Framingham Heart Study)、多种危险因素干预研究(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFTT)和前瞻性心血管Muster研究(Prospective Cardiovascular Münster study，PROCAM)中可以看出，心血管疾病发生很少取决于单一因素；两个或两上以上的危险因素的协同作用的综合危险远远高于单一危险因素作用的总和；同时，具有多个危险因素的个体，虽然每个危险因素水平仅是轻度升高，但比仅有一个很高水平危险因素个体的发病危险更高。针对心血管疾病多因素的特点，多国高血压、动脉粥样硬化指南均指出需全面控制其他危险因素。通过多科室、多药物的联合应用，进一步控制心脑血管疾病的危险，“超越高血压、超越高血脂”，已基本形成临床共识。

噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(cightazone)等。该类药物为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-γ)的配体，能增加外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血糖，改善胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物的降糖作用是通过增强胰岛素的效应而实现的，故不易产生低血糖。该类药物可以单独应用，也可以与其他类型的口服降糖药及胰岛素合用。噻唑烷二酮类药物的不良作用包括心衰、水肿、LDL升高等。

双胍类降糖药物是目前国内外临床最常用的治疗2型糖尿病的药物。临床常用的双胍类降糖药物有二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)和丁二胍(buformin)。双胍类降糖药物作用机制是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖和无氧降解，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，对正常人并无降血糖作用。双胍类降糖药物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒。二甲双胍是临床最常用的双胍类降糖药物，其分子结构与苯乙双胍不同，致乳酸性酸中毒的危险性仅为后者的1/50。

α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，能可逆性的抑制小肠绒毛上的α-糖苷酶的活性，延缓了葡萄糖的吸收，从而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。由于小肠中段未被吸收的糖类进入大肠时，发酵生成短链脂肪酸、二氧化碳等，因而其主要副作用为引起胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻等。

阿司匹林是抗血小板药物，主要通过抑制环氧酶2减少血栓烷素A2(TXA2)的生成发挥作用，已有多项大型临床研究证实其在冠心病、脑卒中等疾病一、二级预防中的作用。氯吡格雷为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，亦可有效抑制血小板的聚集，多项研究已证实其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效补充。

我们经过大量的研究证实，噻唑烷二酮类、双胍类或α-糖苷酶抑制剂与阿司匹林或氯吡格雷合用，可有效控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病的组合。本发明为进一步控制患者的危险因素及全面控制危险因素提供了新的途径，必将进一步提高患者的生活质量，减轻社会负担，具有重要的公共卫生价值。

发明内容

本发明旨在提供一种可更好控制心血管疾病危险因素和/或综合控制心血管疾病危险因素的药物组合物，该组合物具有有效控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的作用。

本发明提供的药物组合物含有药用剂量的降糖药物中的至少一种或该降糖药物的可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或该抗血小板药物的可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。

本发明提供的药物组合物中降糖药物包括噻唑烷二酮类降糖药、双胍类降糖药和α-糖苷酶抑制剂中的至少一种；抗血小板药物选自阿司匹林、氯吡格雷。

本发明提供的药物组合物中噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(cightazone)等，优选罗格列酮或吡格列酮，更加优选吡格列酮；噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐包括马来酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮、罗格列酮钠、盐酸罗格列酮、盐酸吡格列酮等，优选盐酸吡格列酮。

本发明提供的药物组合物中双胍类降糖药物包括二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁二胍(buformin)等，优选二甲双胍；双胍类降糖药物的可药用盐包括盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍(phenformin)、盐酸丁二胍(buformin)等，优选盐酸二甲双胍。

本发明提供的药物组合物中α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，优选阿卡波糖。

应当认识到，上述说明并非对本发明的限制，凡是以罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、环格列酮、二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、或上述各药的各种盐、酯、活性代谢物、药物前体等中的一种或一种以上为活性成分，并与阿司匹林或氯吡格雷所构成的药物组合物，都是本发明保护的范围。

本发明提供的药物组合物中，降糖药物是吡格列酮，抗血小板药物是阿司匹林。在该组合物中，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，优选15mg；阿司匹林的含量为20mg～300mg，优选50mg～150mg，更加优选75mg。

本发明提供的药物组合物中，降糖药物是阿卡波糖，抗血小板药物是阿司匹林。在该组合物中，阿卡波糖的含量为25mg～600mg，优选100mg～300mg；阿司匹林的含量为20mg～300mg，优选50mg～150mg，更加优选75mg。

本发明提供的药物组合物中，降糖药物是二甲双胍，抗血小板药物是氯吡格雷。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg；氯吡格雷的含量为50mg～150mg，优选75mg。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于降糖药物中的一种或一种以上药物或其可药用盐，另一种活性成分来自于抗血小板药物或其可药用盐。该药物组合物的剂型包括药学上可以接受的任何剂型，例如将含有降糖药物或其可药用盐、同时含有抗血小板药物的组合物制成普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、二联胶囊、口服液、膜剂或贴剂等，其中二联胶囊包括中国专利申请200410054849.3公开的胃溶—肠溶胶囊以及中国专利申请200420117517.0公开的肠溶—肠溶胶囊、胃溶—胃溶胶囊。应该特别指出的是，将含有降糖药物或其可药用盐、同时含有抗血小板药物的组合物制成二联胶囊，尤其需要指出的是将含有吡格列酮和阿司匹林的药物组合物制成胃溶—肠溶胶囊，将含有阿卡波糖和阿司匹林的药物组合物制成胃溶—肠溶胶囊，将含有二甲双胍和氯吡格雷的药物组合物制成肠溶—肠溶胶囊。

在本发明中，术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，噻唑烷二酮类降糖药物、双胍类降糖药物、α-糖苷酶抑制剂和抗血小板药物的药用剂量是现有技术，每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。

在本发明中，术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料由甘露醇、木糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊，二联胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

根据本发明，药物组合物中降糖药物或其可药用盐、抗血小板药物两种活性成分也可以分别制成制剂，做成联合包装形式给药。

在实验研究中，我们惊奇地发现，以上述药用剂量的降糖药物或其可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐为活性成分的药物组合物对于控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病具有显著的效果。

本发明提供的药物组合物中的活性成分之一是降糖药物，包括噻唑烷二酮类降糖药物、双胍类降糖药物和α-糖苷酶抑制中的一种或一种以上。其中噻唑烷二酮类降糖药物为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-γ)的配体，能增加外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血糖，改善胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物的降糖作用是通过增强胰岛素的效应而实现的，故在胰岛素缺乏时单独使用该药不能降血糖；该类药物能增加体重，故肥胖者宜与二甲双胍联合使用，有协同互补降糖作用。双胍类降糖药物，临床上用于治疗2型糖尿病。该类药物具有增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解、抑制或延缓葡萄糖在肠道的吸收、抑制肝糖元异生减少肝糖输出、增加对胰岛素的敏感性等药理作用，对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但对正常人无降血糖作用。α-糖苷酶抑制剂临床上用于降血糖，能可逆性的抑制小肠绒毛上的α-糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，从而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。本发明提供的药物组合物中的活性成分之二是抗血小板药物，包括阿司匹林和氯吡格雷，其中阿司匹林临床上用于抑制血小板聚集，是最常用、最经典的抗血小板药物，主要通过抑制环氧酶2减少TXA2的生成发挥作用；氯吡格雷为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，亦可有效抑制血小板的聚集，多项研究已证实其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效补充。

在临床实践或者是已经发表的文献中，我们尚没有发现降糖药物或其可药用盐与抗血小板药物合用用于治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的报道。在实验研究中，我们发现，以药用剂量的一种或一种以上降糖药物或其可药用盐和药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐为活性成分的药物组合物可以有效控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合，可用于高血压、血脂紊乱、糖尿病、促凝血状态疾病、炎症疾病、内皮细胞障碍疾病、致动脉粥样硬化疾病的治疗，同时可用于同时伴有上述两种或两种以上疾病的治疗，如高血压伴血脂紊乱、糖尿病伴促凝血状态、高血压伴糖尿病伴血脂紊乱和代谢综合征等，详细结果见实施例。

根据本发明，在该组合物的作用机制的研究中，我们发现：本发明提供的药物组合物药用效果并非是组成成分药效的简单相加，而是通过两类活性成分与生命体的相互作用改变原有有益效应而发挥药效的。本发明中公开的药物组合物的用途是用于制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物。

本发明所述的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳类动物，特别指人类。

本发明的另一个目的在于提供药物组合物在制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物中的用途。该药物组合物的活性成分之一是一种或一种以上的降糖药物，包括噻唑烷二酮类降糖药物、双胍类降糖药物和α-糖苷酶抑制剂，其中噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、环格列酮等，优选罗格列酮或吡格列酮，更加优选吡格列酮；双胍类降糖药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等，更加优选二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯等，更加优选阿卡波糖。该药物组合物的活性成分之二是抗血小板药物，包括阿司匹林和氯吡格雷。本发明提供的药物组合物具有有效控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的作用。

本发明提供的药物组合物的用途中，降糖药物是吡格列酮，抗血小板药物是阿司匹林。在该组合物中，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，优选15mg；阿司匹林的含量为20mg～300mg，优选50mg～150mg，更加优选75mg。

本发明提供的药物组合物的用途中，降糖药物是阿卡波糖，抗血小板药物是阿司匹林。在该组合物中，阿卡波糖的含量为25mg～600mg，优选100mg～300mg；阿司匹林的含量为20mg～300mg，优选50mg～150mg，更加优选75mg。

本发明提供的药物组合物的用途中，降糖药物是二甲双胍，抗血小板药物是氯吡格雷。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg；氯吡格雷的含量为50mg～150mg，优选75mg。

本发明的有益效果：

本发明提供了含有降糖药物或其可药用盐和抗血小板药物或其可药用盐的药物组合物。组合物的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，该药物组合物对于控制高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病具有明显的效果，显著优于单药。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂制备过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1制备复方吡格列酮阿司匹林片(1000片量)

配方：吡格列酮              15g

      阿司匹林              75g

      淀粉                  50g

      微晶纤维素            50g

      羧甲基淀粉钠          20g

      低取代羟丙基纤维素    20g

      聚维酮乙醇溶液        适量

      硬脂酸镁              1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其质量比为1∶5。

实施例2制备复方阿卡波糖阿司匹林片(1000片量)

配方：阿卡波糖            100g

      阿司匹林            75g

      淀粉                100g

      微晶纤维素          50g

      羧甲基淀粉钠        20g

      低取代羟丙基纤维素  20g

      聚维酮乙醇溶液      适量

      硬脂酸镁            1％

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖100mg、阿司匹林75mg，其质量比为4∶3。

实施例3制备复方二甲双胍氯吡格雷片(1000片量)

配方：二甲双胍            500g

      氯吡格雷            75g

      淀粉                100g

      微晶纤维素          50g

      羧甲基淀粉钠        20g

      低取代羟丙基纤维素  20g

      聚维酮乙醇溶液      适量

      硬脂酸镁            1％

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含二甲双胍500mg、氯吡格雷75mg，其质量比为20∶3。

实施例4制备复方吡格列酮阿司匹林胶囊(1000粒量)

配方：吡格列酮    15g

      阿司匹林    75g

淀粉                  50g

微晶纤维素            50g

羧甲基淀粉钠          20g

低取代羟丙基纤维素    20g

聚维酮乙醇溶液        适量

硬脂酸镁              1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量递增法混合均匀，分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其质量比为1∶5。

实施例5制备复方吡格列酮阿司匹林双层片(1000片量)

配方：

吡格列酮层：

吡格列酮                15g

淀粉                    50g

微晶纤维素              60g

羧甲基淀粉钠            20g

低取代羟丙基纤维素      10g

聚维酮水溶液            适量

硬脂酸镁                1％

阿司匹林层：

阿司匹林                75g

淀粉                    50g

微晶纤维素              50g

羧甲基淀粉钠            10g

低取代羟丙基纤维素      10g

聚维酮乙醇溶液          适量

硬脂酸镁                1％

制备方法：

(1)吡格列酮层：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取15g吡格列酮，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒A；

(2)阿司匹林层：取75g阿司匹林，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒B；

(3)双层片制备方法：将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其质量比为1∶5。

实施例6制备复方二甲双胍氯吡格雷双层缓释片(1000片量)

配方：

二甲双胍缓释层：

盐酸二甲双胍               500g

羟丙基甲基纤维素(K100M)    200g

羟丙基甲基纤维素(K15M)     100g

十八醇                     100g

硬脂酸镁                   适量

5％乙基纤维素醇溶液        适量

氯吡格雷层：

氯吡格雷                   75g

淀粉                       50g

微晶纤维素                 100g

羧甲基淀粉钠               20g

低取代羟丙基纤维素         10g

聚维酮乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                   1％

制备方法：

(1)二甲双胍缓释层：将过80目筛的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素和十八醇按处方量混合均匀，加入5％乙基纤维素醇溶液制软材，用20目筛制粒，于60℃干燥2小时，用18目筛整粒，然后加入硬酯酸镁，质检。

(2)氯吡格雷层：制备方法与实施例5中阿司匹林层的制备方法相同。半成品进行检测，测定水分和含量。

(3)双层片制备方法：将上述制备好的二甲双胍和叶酸颗粒分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成异型片1000片。制成的片剂需避光，并用铝塑泡罩包装。制成的复方片剂中每片含二甲双胍500mg、氯吡格雷75mg，其质量比为20∶3。

实施例7制备吡格列酮阿司匹林胃溶—肠溶胶囊

处方的组成：

胃溶胶囊部分 吡格列酮    15mg

             淀粉        45mg

             微粉硅胶    2％

制备方法：取吡格列酮与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

肠溶胶囊部分 阿司匹林    75mg

             淀粉        75mg

             微分硅胶    2％

制备方法：取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

实施例8制备阿卡波糖阿司匹林胃溶—肠溶胶囊

胃溶胶囊部分 阿卡波糖    100mg

             淀粉        75mg

             微分硅胶    2％

制备方法：取阿卡波糖与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

肠溶胶囊部分 阿司匹林    75mg

             淀粉        75mg

             微分硅胶    2％

制备方法：取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。

实施例9制备二甲双胍氯吡格雷肠溶—肠溶胶囊

肠溶胶囊部分 盐酸二甲双胍    250mg

             淀粉            50mg

             微粉硅胶        2％

制备方法：取盐酸二甲双胍与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得灌装即得。

肠溶胶囊部分 氯吡格雷    75mg

             淀粉        50mg

             微粉硅胶    2％

制备方法：取氯吡格雷与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得灌装即得。

实施例10吡格列酮和阿司匹林组合物对代谢综合征大鼠血压、血糖、血脂、内皮细胞功能、炎症因子和促凝血状态的影响

1模型制备和给药

随机选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续的实验。

大鼠随机分为模型对照组、吡格列酮组(1.5mg/kg)、阿司匹林组(7.5mg/kg)、吡格列酮+阿司匹林组(1.5mg/kg+7.5mg/kg)和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖、血脂、NO含量、CRP含量，测定血小板聚集指数。

主动脉病变程度检测方法和评分如下：沿主动脉瓣至髂动脉分支处剥离全长动脉，纵向剪开，在10％甲醛溶液中固定，油红O染色，确定斑块面积及部位。取主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉中段纵切面，石蜡包埋，连续切片，作H-E染色。通过大体观察进行病变分级：0级，内膜表面光滑，无红染；0.5级，内膜有轻度红染，但无凸出于表面的斑块；1级，有明显的凸起红染斑块，面积小于3mm²；2级，斑块面积大于3mm²；3级，斑块融合成片，大部分斑块面积大于3mm²；4级，斑块几乎覆盖整个动脉内膜。

2统计方法：数据用均数±标准差

表示，组间比较行t检验。

3结果

3.1吡格列酮和阿司匹林组合物对血压的影响

结果见表1。药前值各组与空白组比较血压均显著升高，给药各组与模型组比较，血压无显著差异，药后血压吡格列酮、阿司匹林组与药前比较有一定降低趋势，但均不显著，吡格列酮+阿司匹林组可使血压显著降低。本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于高血压的预防或治疗。

表1吡格列酮和阿司匹林组合物对大鼠血压的影响

^*P＜0.05，与药前值比较

3.2吡格列酮和阿司匹林组合物对血糖的影响

结果见表2。模型组血糖显著升高，吡格列酮组、吡格列酮+阿司匹林组可显著降低血糖，阿司匹林组对血糖无明显作用；本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于糖尿病的预防或治疗。

表2吡格列酮和阿司匹林组合物对大鼠血糖的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.3吡格列酮和阿司匹林组合物对血脂的影响

结果见表3。模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；吡格列酮组、吡格列酮+阿司匹林组均可使CHO、LDL降低，但并不显著；吡格列酮、吡格列酮+阿司匹林组均可使TG显著降低，吡格列酮与阿司匹林合用较单用吡格列酮有进一步降低的趋势，但并不显著；吡格列酮+阿司匹林组可使HDL显著升高；本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于血脂紊乱疾病的预防或治疗。

表3吡格列酮和阿司匹林组合物对大鼠血脂的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.4吡格列酮和阿司匹林组合物对CRP和血浆NO的影响

结果见表4。模型组CRP含量明显升高，与模型组比较，吡格列酮、阿司匹林单用均有使其降低趋势，吡格列酮与阿司匹林合用可显著降低CRP；模型组NO含量显著降低，与模型组比较，吡格列酮、阿司匹林单用均有使其升高趋势，吡格列酮与阿司匹林合用可显著升高NO；本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于炎症性疾病和内皮细胞障碍性疾病的治疗。

表4吡格列酮和阿司匹林组合物对大鼠CRP、NO的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.5药物对血小板聚集率的影响

结果见表5。与模型组比较，吡格列酮组均可使最大聚集率降低，但并不显著；阿司匹林组、吡格列酮+阿司匹林组可显著降低最大聚集率，吡格列酮与阿司匹林合用优于单用阿司匹林；本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于促凝血状态疾病的治疗。

表5吡格列酮和阿司匹林组合物对血小板聚集指数的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与阿司匹林组比较，#P＜0.05

3.6吡格列酮和阿司匹林组合物对主动脉斑块评分的影响

结果见表6。与空白组比较，模型组出现明显斑块，吡格列酮+阿司匹林组可使斑块评分显著下降；本结果支持吡格列酮和阿司匹林组合物用于动脉粥样硬化疾病的治疗。

表6吡格列酮和阿司匹林组合物对主动脉斑块评分的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05

4小结

上述试验结果表明，吡格列酮和阿司匹林组合物可用于高血压、血脂紊乱、糖尿病、炎症疾病、内皮细胞障碍疾病、促凝血状态疾病、致动脉粥样硬化疾病的治疗，同时可用于同时伴有上述两种或两种以上疾病的治疗，如高血压伴血脂紊乱、糖尿病伴促凝血状态、高血压伴糖尿病伴血脂紊乱和代谢综合征等。

实施例11阿卡波糖和阿司匹林组合物对代谢综合征大鼠血压、血糖、血脂、内皮细胞功能、炎症因子和促凝血状态的影响

1模型制备和给药

随机选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续的实验。

大鼠随机分为模型对照组、阿卡波糖组(10mg/kg)、阿司匹林组(7.5mg/kg)、阿卡波糖+阿司匹林组(10mg/kg+7.5mg/kg)和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖、血脂、NO含量、CRP含量，测定血小板聚集指数。

主动脉病变程度检测方法和评分如下：沿主动脉瓣至髂动脉分支处剥离全长动脉，纵向剪开，在10％甲醛溶液中固定，油红O染色，确定斑块面积及部位。取主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉中段纵切面，石蜡包埋，连续切片，作H-E染色。通过大体观察进行病变分级：0级，内膜表面光滑，无红染；0.5级，内膜有轻度红染，但无凸出于表面的斑块；1级，有明显的凸起红染斑块，面积小于3mm²；2级，斑块面积大于3mm²；3级，斑块融合成片，大部分斑块面积大于3mm²；4级，斑块几乎覆盖整个动脉内膜。

2统计方法：数据用均数±标准差

表示，组间比较行t检验。

3结果

3.1阿卡波糖和阿司匹林组合物对血压的影响

结果见表7。药前值各组与空白组比较血压均显著升高，给药各组与模型组比较，血压无显著差异，药后血压阿卡波糖、阿司匹林组与药前比较有一定降低趋势，但均不显著，阿卡波糖+阿司匹林组可使血压显著降低。本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于高血压的预防或治疗。

表7阿卡波糖和阿司匹林组合物对大鼠血压的影响

^*P＜0.05，与药前值比较

3.2阿卡波糖和阿司匹林组合物对血糖的影响

结果见表8。模型组血糖显著升高，阿卡波糖组、阿卡波糖+阿司匹林组可显著降低血糖，阿司匹林组对血糖无明显作用；本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于糖尿病的预防或治疗。

表8阿卡波糖和阿司匹林组合物对大鼠血糖的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.3阿卡波糖和阿司匹林组合物对血脂的影响

结果见表9。模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；阿卡波糖组、阿卡波糖+阿司匹林组均可使CHO、LDL、TG降低，但并不显著；阿卡波糖+阿司匹林组可使HDL显著升高；本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于血脂紊乱疾病的预防或治疗。

表9阿卡波糖和阿司匹林组合物对大鼠血脂的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.4阿卡波糖和阿司匹林组合物对CRP和血浆NO的影响

结果见表10。模型组CRP含量明显升高，与模型组比较，阿卡波糖、阿司匹林单用均有使其降低趋势，阿卡波糖与阿司匹林合用可显著降低CRP；模型组NO含量显著降低，与模型组比较，阿卡波糖、阿司匹林单用均有使其升高趋势，阿卡波糖与阿司匹林合用可显著升高NO；本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于炎症性疾病和内皮细胞障碍性疾病的治疗。

表10阿卡波糖和阿司匹林组合物对大鼠CRP、NO的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.5药物对血小板聚集率的影响

结果见表11。与模型组比较，阿卡波糖组均可使最大聚集率降低，但并不显著；阿司匹林组、阿卡波糖+阿司匹林组可显著降低最大聚集率，阿卡波糖+阿司匹林组优于单用阿司匹林；本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于促凝血状态疾病的治疗。

表11阿卡波糖和阿司匹林组合物对血小板聚集指数的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与阿司匹林组比较，#P＜0.05

3.6阿卡波糖和阿司匹林组合物对主动脉斑块评分的影响

结果见表12。与空白组比较，模型组出现明显斑块，阿卡波糖+阿司匹林组可使斑块评分显著下降；本结果支持阿卡波糖和阿司匹林组合物用于动脉粥样硬化疾病的治疗。

表12阿卡波糖和阿司匹林组合物对主动脉斑块评分的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05

4小结

上述结果表明，阿卡波糖和阿司匹林组合物可用于高血压、血脂紊乱、糖尿病、炎症疾病、内皮细胞障碍疾病、促凝血状态疾病、致动脉粥样硬化疾病的治疗，同时可用于同时伴有上述两种或两种以上疾病的治疗，如高血压伴血脂紊乱、糖尿病伴促凝血状态、高血压伴糖尿病伴血脂紊乱和代谢综合征等。

实施例12二甲双胍和氯吡格雷组合物对代谢综合征大鼠血压、血糖、血脂、内皮细胞功能、炎症因子和促凝血状态的影响

1模型制备和给药

随机选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续的实验。

大鼠随机分为模型对照组、二甲双胍组(50mg/kg)、氯吡格雷组(7.5mg/kg)、二甲双胍+氯吡格雷组(50mg/kg+7.5mg/kg)和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖、血脂、NO含量、CRP含量，测定血小板聚集指数。

主动脉病变程度检测方法和评分如下：沿主动脉瓣至髂动脉分支处剥离全长动脉，纵向剪开，在10％甲醛溶液中固定，油红O染色，确定斑块面积及部位。取主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉中段纵切面，石蜡包埋，连续切片，作H-E染色。通过大体观察进行病变分级：0级，内膜表面光滑，无红染；0.5级，内膜有轻度红染，但无凸出于表面的斑块；1级，有明显的凸起红染斑块，面积小于3mm²；2级，斑块面积大于3mm²；3级，斑块融合成片，大部分斑块面积大于3mm²；4级，斑块几乎覆盖整个动脉内膜。

2统计方法：数据用均数±标准差

表示，组间比较行t检验。

3结果

3.1二甲双胍和氯吡格雷组合物对血压的影响

结果见表13。药前值各组与空白组比较血压均显著升高，给药各组与模型组比较，血压无显著差异，药后血压二甲双胍、氯吡格雷组与药前比较有一定降低趋势，但均不显著，二甲双胍+氯吡格雷组可使血压显著降低。本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于高血压的预防或治疗。

表13二甲双胍和氯吡格雷组合物对大鼠血压的影响

^*P＜0.05，与药前值比较

3.2二甲双胍和氯吡格雷组合物对血糖的影响

结果见表14。模型组血糖显著升高，二甲双胍组、二甲双胍+氯吡格雷组可显著降低血糖，氯吡格雷组对血糖无明显作用；本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于糖尿病的预防或治疗。

表14二甲双胍和氯吡格雷组合物对大鼠血糖的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.3二甲双胍和氯吡格雷组合物对血脂的影响

结果见表15。模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；二甲双胍组、二甲双胍+氯吡格雷组均可使CHO、LDL降低，但并不显著；二甲双胍+氯吡格雷组均可使TG显著降低，二甲双胍与氯吡格雷合用较单用二甲双胍有进一步降低的趋势，但并不显著；二甲双胍+氯吡格雷组可使HDL显著升高；本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于血脂紊乱疾病的预防或治疗。

表15二甲双胍和氯吡格雷组合物对大鼠血脂的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.4二甲双胍和氯吡格雷组合物对CRP和血浆NO的影响

结果见表16。模型组CRP含量明显升高，与模型组比较，二甲双胍、氯吡格雷单用均有使其降低趋势，二甲双胍与氯吡格雷合用可显著降低CRP；模型组NO含量显著降低，与模型组比较，二甲双胍、氯吡格雷单用均有使其升高趋势，二甲双胍与氯吡格雷合用可显著升高NO；本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于炎症性疾病和内皮细胞障碍性疾病的治疗。

表16二甲双胍和氯吡格雷组合物对大鼠CRP、NO的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.5药物对血小板聚集率的影响

结果见表17。与模型组比较，二甲双胍组均可使最大聚集率降低，但并不显著；氯吡格雷组、二甲双胍+氯吡格雷组可显著降低最大聚集率，二甲双胍+氯吡格雷组优于单用氯吡格雷；本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于促凝血状态疾病的治疗。

表17二甲双胍和氯吡格雷组合物对血小板聚集指数的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与氯吡格雷组比较，#P＜0.05

3.6二甲双胍和氯吡格雷组合物对主动脉斑块评分的影响

结果见表18。与空白组比较，模型组出现明显斑块，二甲双胍+氯吡格雷组可使斑块评分显著下降；本结果支持二甲双胍和氯吡格雷组合物用于动脉粥样硬化疾病的治疗。

表18二甲双胍和氯吡格雷组合物对主动脉斑块评分的影响

与模型对照组比较，^*P＜0.05

4小结

上述结果表明，二甲双胍和氯吡格雷组合物可用于高血压、血脂紊乱、糖尿病、炎症疾病、内皮细胞障碍疾病、促凝血状态疾病、致动脉粥样硬化疾病的治疗，同时可用于同时伴有上述两种或两种以上疾病的治疗，如高血压伴血脂紊乱、糖尿病伴促凝血状态、高血压伴糖尿病伴血脂紊乱和代谢综合征等。

Claims (7)

1.一种药物组合物，由药用剂量的降糖药物或其可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂组成，其特征在于：所述降糖药物是吡格列酮，含量为7.5mg～45mg；所述抗血小板药物是阿司匹林，含量为20mg～300mg。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述降糖药物吡格列酮的含量为15mg。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述抗血小板药物阿司匹林的含量为75mg。

4.一种药物组合物，由药用剂量的降糖药物或其可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂组成，其特征在于：所述降糖药物是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述抗血小板药物是氯吡格雷，含量为50mg～150mg。

5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述抗血小板药物氯吡格雷的含量为75mg。

6.权利要求1至5任何一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的制药剂型为普通片剂或普通胶囊剂。

7.权利要求1至6中任何一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物中的用途。