CN106310276A - 含有降糖降脂药物与阿司匹林及叶酸的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有降糖药物、降脂药物以及阿司匹林与叶酸的四联药物组合物，其中降糖药物选自双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、α‑糖苷类抑制剂类或二肽基肽酶Ⅳ(DPP‑4)抑制剂类药物的一种，降脂药物选自他汀类(3‑羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)的一种，阿司匹林含量优选50mg～150mg,叶酸含量优选0.4mg～1.2mg。本发明还涉及该四联组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。由本发明提供的药物组合物制成的药物，在有效降血糖的基础上，还具有调节血脂及预防或缓解糖尿病血管并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。

Description

含有降糖降脂药物与阿司匹林及叶酸的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有降糖药物、降脂药物、阿司匹林及叶酸的药物组合物，该组合物用于治疗糖尿病及伴随的血脂紊乱、预防糖尿病血管并发症。本发明属于医药领域。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。据流行病学调查，我国糖尿病患病率高达9.7％，估算全国成年糖尿病患者总数达9240万人【Yang W,et al.Prevalence ofdiabetes among men and women in China.N Engl J Med.2010；362：1090-1101】，2型糖尿病(T2DM)占90％以上。另外，根据国际糖尿病联盟(International DiabetesFederation，IDF)统计，2010年全球糖尿病患者达2.85亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。因此，糖尿病已是一个严重的公共卫生问题。
糖尿病随病程进展常发生血管并发症，包括大血管病变和微血管病变，导致心、脑、肾、眼等器官的慢性进行性损害，糖尿病的危害主要来自这些并发症。据中华医学会糖尿病分会的报道，我国糖尿病血管并发症的患病率为：高血压31.9％、脑血管病12.2％、心血管病15.9％、下肢血管病5.0％、肾脏病(肾微血管病变)33.6％、视网膜病变24.3％，总患病率73.2％【中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志，2003；11：232-237】。
流行病学研究发现，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心血管疾病死亡率风险增加2-6倍，冠心病(CHD)是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一，至少50％的患者死于CHD。很多因素可增加2型糖尿病CHD发生率，其中高血脂或脂质代谢异常是最重要的危险因素。美国国家健康与营养检测调查(National Health and Nutrition Examination Survey)报道，40％的2型糖尿病患者低密度脂蛋白(LDL-C)水平高于4.16 mmol/L(160mg/dl)，在中、重度糖尿病患者中LDL-C水平升高(>160mg/dl)的比例更高,而非糖尿病成人LDL-C大于此值者仅为25％。此外，2型糖尿病主要的血脂变化还体现在血清甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)升高，升高幅度一般为50％～100％。
国际上已经进行或正在进行多个大型糖尿病降脂试验，经长期(5年以上)临床研究证实，通过调节糖尿病患者的异常血脂，可减少心、脑血管事件的发生，降低冠心病、脑中风的死亡率。从这个观点来说，除了要关注糖尿病患者的血糖情况，更要留意患者的血脂异常，及早在降糖治疗的同时进行调脂治疗，去除隐患。对糖尿病患者血脂紊乱的积极治疗，主要是降低血中致病很强的LDL水平，使之达到≤2.6mmo1/L。药物治疗首选他汀类，他汀类降脂药物几乎可用于所有糖尿病患者，可以肯定的是用于那些有糖尿病且确诊CHD的患者，这是他汀类降脂药物的强适应症。对TG升高者，宜首先控制血糖，对TG和LDL-C均升高者，则可采用较大剂量的他汀类降脂药物。
研究表明，糖尿病患者动脉粥样硬化的发生可能与高胰岛素血症刺激血管平滑肌增生、脂代谢紊乱及低密度脂蛋白的糖基化和氧化型以及高血糖损伤血管内皮细胞有关。美国胆固醇教育计划已将无冠心病的糖尿病患者的危险水平提高至与冠心病等同。另外，研究证实炎症反应贯穿了血管粥样硬化发生发展的整个过程。这一过程中，内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞构成病灶的三要素，三者通过细胞因子等相互作用，构成复杂的网络，促进血管粥样硬化的发生发展。综上所述，糖尿病的发生发展和多种危险因素有关，如血脂异常、血管内皮损害、炎症因子等，因此在治疗糖尿病的同时需全面控制其他危险因素。通过多药物的联合应用，早期控制糖尿病并发症的发生。
按照糖尿病指南，2型糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症，降低病死率【中华医学会糖尿病学分会主编.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大学医学出版社，2011年9月第1版，21～23页】。目前治疗2型糖尿病的降血糖药物包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等。双胍类降糖药物历史悠久，临床最常用的为二甲双胍，其药物作用机制是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖和无氧降解，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，对正常人并无降血糖作用。磺脲类降糖药物是一种促胰岛素分泌剂，通过关闭胰岛β细胞膜上的钾ATP通道，促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。α-糖苷酶抑制剂类降糖药主要包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，能可逆性的抑制小肠绒毛上的α-糖苷酶的活性，延缓了葡萄糖的吸收，从而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮、吡格列酮等，该类药物为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-γ)的配体，能增加外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血糖，改善胰岛素敏感性，不易产生低血糖。DPP-4抑制剂属于较新的一类降糖药物，通过抑制DPP-4酶活性而减少胰高血糖素样多肽1(GLP-1)在体内的失活，GLP-1即以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并且还有延迟胃排空、促进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等作用，常用DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。
目前调血脂药物市场的主流品种为他汀类。他汀类降脂药物是一种3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇合成，选择性降低LDL-C、TG，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，防治动脉粥样硬化、冠心病等，对原发性高胆固醇血症等血脂代谢紊乱都有显著疗效，可大大降低冠心病的发病率和死亡率。他汀类降脂药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。
阿司匹林是抗血小板药物，主要通过抑制环氧酶2减少血栓烷素A2(TXA2)的生成发挥抑制血小板聚集、从而抑制血栓形成的药理作用。但阿司匹林对血管内皮细胞的环氧化酶作用弱，对前列环素I2(PGI2)的生成几乎没有影响。由于血小板本身不能合成环氧酶，当环氧酶活性受到抑制时，必须待新生的血小板进入循环血液中才能继续合成血栓素A2，而血管内皮细胞具有合成能力，所以应用低剂量的阿司匹林只抑制血小板内环氧化酶的活性，临床上可用于心绞痛、心肌梗死等的预防和治疗。阿司匹林用于冠心病的二级预防时，推荐剂量在50mg～325mg范围内，其中又以50～150mg较为常用。一项meta分析表明，阿司匹林与普伐他汀在心血管疾病的二级预防中具有互补放大效应。两种药物的联合应用与单独应用阿司匹林或单用普伐他汀相比，心肌梗死的危险性分别降低31％和26％，缺血性卒中的危险性相应地分别降低29％和31％。
叶酸是合成核酸、细胞生长和组织修复所必需的元素。近年来的研究发现，它通过减少血液中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)而降低心血管事件发生风险。一项对叶酸预防心血管事件、降低脑卒中风险的临床试验结果的荟萃分析【Wang X,et al.Efficacy offolic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet,2007,369:1876】显示：补充叶酸能够降低脑卒中风险。当用于一级预防时，叶酸降低脑卒中风险25％；当应用于未接受食品中添加叶酸的人群时，补充叶酸降低脑卒中风险25％；当补充叶酸能够将血浆Hcy降低20％以上时，其降低脑卒中风险达到23％。
目前市场上抗糖尿病药物大多重在纠正糖尿病的血糖异常状态和代谢紊乱，而在一定程度上忽略了对引发糖尿病并发症(例如糖尿病血管病变)的复合危险因素的早期干预。如前述，糖尿病治疗的重要目标之一即是防止或延缓各种并发症，从而降低病死率，所以有必要对各种并存的损害因素或临床疾病进行处理。因此，如何进一步提高降糖药物对糖尿病患者血管的保护作用，降低糖尿病引发血管并发症的危险，无论从临床意义抑或社会意义来说，都是值得研究和需要解决的问题。
发明内容
__我们通过动物实验研究意外发现，一种降糖药物与一种他汀类降脂药，再加上阿司匹林与叶酸，四药合用不仅可有效控制血糖、血脂紊乱，还可缓解糖尿病患者凝血状态异常、内皮细胞功能紊乱，延缓动脉粥样硬化形成，从而产生协同预防糖尿病血管并发症的极佳效果。
本发明的目的是克服单纯降糖、降脂药物存在的不足，提供一种在纠正糖尿病的血糖、血脂异常状态和防治糖尿病血管并发症方面显著优于单方或简单联合用药、而毒副作用不增加的药物组合物(复方药物及制剂)。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种降糖降脂药物组合物，包括
1)药用剂量的降糖药或其可药用盐的一种；
2)药用剂量的他汀类降脂药或其可药用盐的一种；
3)药用剂量的阿司匹林；
4)药用剂量的叶酸；
5)可药用载体。
上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗效应的药理作用的量。
本发明所述的降糖药物选自磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷类抑制剂类或二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂类中的一种，降脂药物选自他汀类的一种，阿司匹林和叶酸为固定药物。
本发明提供的药物组合物中双胍类降糖药物为二甲双胍(metformin)；磺脲类降糖药物包括格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列奇特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860)、甲磺丙脲(glibornuride)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，优选格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮；噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等，优选罗格列酮、吡格列酮；α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)，优选阿卡波糖、伏格列波糖；DPP-4抑制剂包括西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、林格列汀等，优选西格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀。
本发明提供的药物组合物中的他汀类降脂药物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和美伐他汀(mevastatin)，优选阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀。
应当认识到，上述说明并非对本发明的限制，凡是以上述降糖药物和他汀类降脂药或上述药物的各种盐、酯、活性代谢物、药物前体等中的一种为活性成分，并与阿司匹林和叶酸构成的药物组合物，都是本发明保护的范围。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为125mg～2000mg，优选250～500mg。上述药物的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，磺脲类降糖药物主要选自格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮的一种，各药物含量分别为：格列本脲1mg～10mg，优选2mg～8mg；格列美脲1mg～6mg，优选2mg～4mg；格列吡嗪1mg～15mg，优选3mg～10mg；格列喹酮15mg～60mg，优选15mg～30mg。上述药物的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，噻唑烷二酮类降糖药物主要选自吡格列酮，罗格列酮，其中各药物含量分别为：吡格列酮7.5mg～45mg，优选15mg～30mg；罗格列酮1mg～8mg，优选2mg～6mg。上述药物的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷类抑制剂类降糖药物主要选自阿卡波糖、伏格列波糖，其中各药物含量分别为：阿卡波糖25mg～400mg，优选50mg～200mg，伏格列波糖0.1mg～0.5mg，优选0.2mg～0.4mg；上述药物的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，DPP-4抑制剂降糖药物主要选自西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀，其中各药物含量分别为：西格列汀25mg～125mg、维格列汀25mg～200mg、沙格列汀2mg～10mg、阿格列汀5mg～40mg，进一步优选剂量：西格列汀50mg～100mg、维格列汀50mg～100mg、沙格列汀2.5mg～5mg、阿格列汀12.5mg～25mg。上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类的含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物主要选自匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀，其中各药物含量分别为：匹伐他汀1mg～4mg、阿托伐他汀5mg～40mg、瑞舒伐他汀5mg～40mg、辛伐他汀5mg～40mg、普伐他汀5mg～40mg，上述药物的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中，阿司匹林含量为50mg～300mg，优选50mg～150mg，更加优选75mg。
本发明提供的药物组合物中，叶酸含量为0.1mg～5mg，优选0.2mg～1.2mg，更加优选为0.4mg～0.8mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于上述降糖药物中的一种药物或其可药用盐，另一种活性成分来自于他汀类降脂药物中的一种药物或其可药用盐，阿司匹林和叶酸是具有不同生物活性的化合物。该药物组合物的剂型包括药学上可以接受的任何剂型，例如将含有双胍类降糖药物或其可药用盐、同时含有他汀类降脂药物或其可药用盐和阿司匹林及叶酸的组合物制成普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等。
在本发明中，术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，降糖药物、他汀类降脂药物、阿司匹林和叶酸的药用剂量是现有技术，每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。
在本发明中，术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料由甘露醇、木糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
根据本发明，药物组合物中降糖药物、他汀类降脂药物、阿司匹林和叶酸四种活性成分也可以分别制成制剂，做成联合包装形式给药；或者是任意两个活性成分做成制剂与第三个活性成分做成的制剂的联合包装形式。
本发明还提供上述组合物在制备用于治疗伴有血脂异常的糖尿病及预防或延缓糖尿病血管并发症的药物的用途。其中，糖尿病血管并发症是指由于糖尿病及伴随的血脂异常、血小板聚集性增高、血管内皮损害等导致的病变，包括动脉粥样硬化、冠心病、缺血性脑卒中、糖尿病性肾病、视网膜病变、下肢坏疽。
本发明的有益效果：
本发明提供了含有降糖药物或其可药用盐、他汀类降脂药物或其可药用盐、阿司匹林和叶酸的药物组合物，上述药物的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单相加，而是该药物组合物具有效控制血糖、调节血脂异常、降低Hcy、保护血管内皮细胞功能、减少糖尿病血管并发症发生等作用，或者说具有药理协同效果。即本发明提供的药物组合物在有效治疗糖尿病的基础上，还具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物，并为临床治疗糖尿病、预防并发症提供了一种安全可行的治疗方案。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1制备复方格列美脲/瑞舒伐他汀/阿司匹林/叶酸片(1000片量)
配方：
制备方法：
将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取处方量的格列美脲、瑞舒伐他汀、阿司匹林、叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，得到粉末A，备用。将磷酸氢钙、乳糖分别过100目筛后75℃干燥2小时。将粉末A与混好的磷酸氢钙和乳糖等量递增法混匀。加入聚维酮K30水溶液粘合剂适量制软材，20目筛制粒，40～45℃干燥；干颗粒20目筛整粒。干颗粒加入1％硬脂酸镁后放入V型混合机混和均匀。测定颗粒的含量及干燥失重。根据含量测定结果计算片重。安装并调试压片机，装入颗粒，调节片重及压力后压片，定时测定片重并监测片芯的硬度。制成的复方片剂中每片含瑞舒伐他汀10mg、格列美脲2mg，阿司匹林50mg，叶酸0.4mg。
实施例2～17：不同含量配比的复方片剂的制备(1000片量)
实施例2～17的制备方法与实施例1相同，按照表1所示配方获得的颗粒制成片剂。
表1 实施例2～9片剂配方组成
续表1 实施例10～17片剂配方组成
实施例18制备西格列汀/辛伐他汀/阿司匹林/叶酸胶囊(1000粒量)
配方：
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取50g西格列汀、30g辛伐他汀、75g阿司匹林、0.8g叶酸按照等量递增法混合均匀，分别加入磷酸氢钙、乳糖、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与微粉硅胶混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含西格列汀50mg、辛伐他汀30mg、阿司匹林75mg、叶酸0.8mg。
实施例19制备阿卡波糖/辛伐他汀/阿司匹林/叶酸胶囊的制备(1000粒量)
配方：
制备方法同实施例18。
实施例20制备罗格列酮/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林/叶酸颗粒剂(1000袋量)
配方：
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取罗格列酮6g、瑞舒伐他汀钙10g、阿司匹林75g和叶酸0.4g按照等量递增法混合均匀，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，60℃干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2％以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。制成的复方颗粒剂中每袋含罗格列酮6mg、瑞舒伐他汀钙10mg、阿司匹林75mg和叶酸0.4mg。
实施例21制备二甲双胍/阿托伐他汀/阿司匹林/叶酸颗粒剂(1000袋量)
配方：
制备方法同实施例20。
实施例22二甲双胍、阿托伐他汀、阿司匹林和叶酸组合物对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的药效作用
[摘要]目的：观察二甲双胍、阿托伐他汀、阿司匹林和叶酸组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、内皮细胞功能和肾功能的影响。方法：雄性SD大鼠，高脂饲料喂养4周，腹腔快速注射链脲佐菌素STZ(30mg/kg)，分别于注射1周、两周后检测空腹血糖值，筛选出血糖升高且稳定(血糖值高于11.1mmol/L)的大鼠，实验动物共分成7组，分别为正常对照组、模型组、二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组(简称GASY，50+4+7.5+0.08mg/kg)、二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组(简称GASY，25+4+7.5+0.08mg/kg)、二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组(简称GASY，12.5+2+7.5+0.08mg/kg)、二甲双胍+阿司匹林+叶酸组(简称GSY，25+7.5+0.08mg/kg)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组(简称ASY，4+7.5+0.08mg/kg)，灌胃给药，每天1次，连续8周，各组均喂以高脂饲料，每组10只动物，于给药8周后进行血糖、血脂、血浆ET-1、NO、尿微量白蛋白、尿蛋白等的测定。
1.实验试剂
链脲佐菌素(STZ)，Sigma公司提供
柠檬酸一水及柠檬酸三钠二水，上海伟进生物科技有限公司
微量白蛋白试剂盒、低密度脂蛋白试剂盒、TC试剂盒、TG试剂盒，上海科华生物科技有限公司提供
ET-1、NO试剂盒，上海卒瑞生物科技有限公司提供
尿蛋白试剂盒，南京建成生物工程研究所提供
HCY试剂盒，深圳奥萨医药有限公司提供
苦味酸，广州化学试剂厂提供
戊巴比妥钠，Sigma公司
2.实验动物
SD大鼠，雄性，体重200-250g，由广东省医学动物实验中心提供，许可证号：SCXK(粤)2008－0002。
3.仪器
强生血糖仪豪稳倍易型：强生(中国)医疗器材有限公司。
血糖试纸：豪稳型，LifeScan Inc
称量供试品天平型号：sartorius BSA223S电子天平；感量：0.001g；赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；
称量大鼠体重、摄食量天平型号：YP20001型电子天平；感量：0.1g；常州市衡正电子仪器有限公司；
称量大鼠脏器天平型号：sartorius BSA223S电子天平；感量：0.01g；赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；
称量戊巴比妥钠天平sartorius BSA223S电子天平；感量：0.01g；赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；
卓越450半自动生化分析仪：上海科华集团；
Thermo Multiskan Scientific FC酶标仪：赛默飞世尔科技(中国)有限公司；紫外分光光度计：北京普析通用TU-1901；
SPX-150B-Z型生化培养箱：上海博迅实业有限公司医疗设备厂；
XW-80A漩涡混合器：上海医科大学仪器厂；
Centrifuge 5415D台式高速离心机：eppendorf公司；
MAGLUMI 800全自动化学发光免疫分析仪：深圳新产业生物；
动物笼具：EVC大鼠独立通气笼，苏州猴皇。
4.方法
4.1试剂的配制
4.1.1柠檬酸溶液(PH 4.2-4.5)：柠檬酸一水(FW:210.14)4.2g加入双蒸水200mL中配成A液，柠檬酸三钠二水(FW:294.10)5.88g加入双蒸水200mL中配成B液。柠檬酸钠缓冲液：用时将A、B液按一定比例混合，PH计测定ph值，调节PH＝4.4(范围4.2-4.5)，即是所需配置STZ的柠檬酸缓冲液。
4.1.2链脲佐菌素溶液：避光称取链脲佐菌素(STZ)0.38g，加入柠檬酸缓冲液253.3ml中配成所需溶液。
4.2高脂饲料的配制
脂肪45％，糖9％；饲料代码：TP 0861(低叶酸)。
4.3 2型糖尿病模型的制备
选用经检疫后合格的100只SD大鼠，雄性，按体重进行随机分组。实验动物每笼3-4只，装在EVC的PSU笼盒中标好号后对大鼠进行标记称重记录。随机选取10只大鼠为正常组大鼠，除正常组外，其余各组大鼠连续喂饲低叶酸高脂高糖饲料4周，大鼠禁食20-24h，腹腔注射STZ(35 mg/kg)(溶媒为0.1mmol/L柠檬酸钠缓冲液内，pH＝4.0-4.5)，正常对照组注射等体积的溶媒，一周后检测空腹血糖水平，根据血糖结果决定是否补充再次注射STZ(10～30mg/kg)。末次注射药物1周后，大鼠尾部取血测血糖，选择空腹血糖水平≥11.1mmol/L2型糖尿病大鼠造模成功大鼠。
4.4给药方法与途径
取2型糖尿病造模成功的大鼠按照血糖兼顾体重分层随机分成7组，分别为模型组、GASY高剂量组(50+4+7.5+0.08mg/kg)、GASY中剂量组(25+4+7.5+0.08mg/kg)、GASY低剂量组(12.5+2+7.5+0.08mg/kg)、ASY组(4+7.5+0.08mg/kg)、GSY组(25+7.5+0.08mg/kg)，每组10只。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法接取24h尿液，测定24h尿蛋白量、微量白蛋白。
5.检测指标
(1)空腹血糖测定：采用强生血糖仪进行测定；(2)HCY、TC、TG、LDL-C、微量白蛋白的测定：按照试剂盒说明书的要求，利用科华卓越450半自动生化仪进行检测；(3)ET-1、NO的测定：按照ELISA试剂盒说明书进行操作，利用酶标仪进行测定；(4)尿蛋白的测定：按照试剂盒说明书的介绍，利用紫外分光光度计进行测定。
6.统计方法
计量资料用表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两均数比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。
7.结果
7.1复方药物对大鼠血糖及Hcy水平的影响
动物给药8周末，麻醉后检测空腹血糖水平，结果如下表1所示。模型组血糖及Hcy水平明显升高，与正常组相比具有显著性差异(P<0.01)。与模型组相比，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸不同剂量组、二甲双胍+阿司匹林+叶酸组血糖水平显著降低，具有显著性差异，并且呈现明显的剂量依赖关系；阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组大鼠血糖水平给药后降低，但不具有统计学意义；与二甲双胍+阿司匹林+叶酸组相比，4联复方药物高剂量组效果显著优于3联给药组，具有统计学意义。
表1 复方药物灌胃给药8周后大鼠血糖水平的变化
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与GSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与ASY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
7.2复方药物对大鼠血脂水平的影响
动物给药8周后麻醉处死，腹主动脉取血，离心取上清测其血脂水平。结果如下表2所示。与正常组相比，模型组TC、TG、LDL-C显著升高，具有显著性差异(P<0.01)。与模型组相比，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸不同剂量组、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组大鼠TC、TG、LDL-C水平均显著降低，具有显著性差异，并且呈现一定的剂量依赖关系；二甲双胍+阿司匹林+叶酸组大鼠血脂水平给药后降低，但不具有统计学意义。与阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸组相比，4联复方药物高剂量组TC、TG水平显著优于3联复方药物组，并且此差异具有统计学意义。
表2 复方药物灌胃给药8周后大鼠血脂水平的变化
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与GSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与ASY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
7.3复方药物对大鼠内皮细胞功能的影响
动物给药8周后麻醉处死，腹主动脉取血，离心取上清测其ET-1、NO水平。结果如下表3所示。与正常组相比，模型组ET-1水平显著升高,NO水平显著降低，标明动物的内皮细胞功能被严重破坏。与模型组相比，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸不同剂量组ET-1水平明显升高、NO水平显著降低，具有统计学意义，并且各组之间呈现一定的剂量依赖关系，药效效果明显优于其他3联组合药物组。
表3 复方药物灌胃给药8周后大鼠ET-1、NO水平的变化
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与GSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与ASY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
7.4复方药物对大鼠肾功能的影响
连续给药8周，与正常组大鼠比较，模型组大鼠24h尿微量白蛋白、尿蛋白均显著升高；与模型组比较，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸不同剂量组、二甲双胍+阿司匹林+叶酸、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸大鼠在给药8周时24h尿微量白蛋白、尿蛋白均显著降低(P<0.05，P<0.01)，且上述差异具有统计学意义，并且4联复方药物组药效明显优于3联药物复方组；研究结果表明：糖尿病大鼠出现早期肾功能损害，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸复方对肾性高血压大鼠的肾功能保护作用显著增强。见表4-5。
表4 复方药物灌胃给药8周后大鼠24h尿蛋白水平的变化
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与GSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与ASY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表5 复方药物灌胃给药8周后大鼠24h尿微量白蛋白水平的变化
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与GSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与ASY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
小结：血糖升高、血脂异常、HCY升高、炎症因子等是导致糖尿病及其并发症的重要因素，二甲双胍+阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸的复合药物组合通过降低血糖、调节血脂、减少炎症因子、降低Hcy的水平，提高了机体的内皮细胞功能、减少了肾脏的损伤，有效的控制了大鼠血糖水平，调节血脂异常。4种药组成复方使用，减少了单药使用量，发挥了互补的作用，协同增效，减少了单独给药时的毒副作用，是一种更为安全有效的复方制剂。
实施例23复方格列美脲/匹伐他汀钙/阿司匹林/叶酸对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的药效作用
动物、仪器、试剂信息，大鼠糖尿病伴脂质紊乱造模方法等于实施例22一致。
动物分组及处理：格列美脲+匹伐他汀钙+阿司匹林+叶酸(简称NPSY)高剂量组0.6+0.4+7.5+0.08mg/kg、NPSY中剂量组0.4+0.2+7.5+0.08mg/kg、NPSY低剂量组0.2+0.1+7.5+0.08mg/kg、NSY组0.4+7.5+0.08mg/kg、PSY组0.2+7.5+0.08mg/kg、模型组、正常对照组，共7组动物。灌胃给药，给药时间12周。末次给药后取血，测血糖，生化法测定HCY、血脂、NO、ET-1水平；数据结果以(平均值±标准差)表示，统计学检验方法采用t检验，详见表6-8。
表6 复方药物灌胃给药12周对大鼠血糖及HCY水平的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与NSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与PSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表7 复方药物灌胃给药12周对大鼠血脂水平的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与NSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与PSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表8 复方药物灌胃给药12周对大鼠内皮细胞功能的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与NSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与PSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
结果表明，模型组大鼠血糖、Hcy水平明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病的诊断指标。给药治疗12周后，NPSY高中低剂量组、NSY组大鼠血糖显著降低，并与模型组比较有显著性差异，PSY组大鼠血糖也有所降低，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外NPSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。另外，给药12周后，各组大鼠Hcy水平均显著降低，与模型组相比具有显著性差异，但各组之间几无差异。
模型组大鼠TG、TC及LDL-C均明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病伴脂质紊乱的诊断指标。给药治疗12周后，NPSY高中低剂量组、PSY组大鼠TG、TC及LDL-C显著降低，并与模型组比较有显著性差异，NSY组大鼠血糖也有所降低，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外NPSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。
模型组大鼠ET-1水平显著升高、NO水平显著降低，表明模型组大鼠内皮小功能出现严重损伤。给药治疗12周后，NPSY高中低剂量组大鼠ET-1水平显著降低、NO水平显著升高，并与模型组比较有显著性差异，NSY组、PSY组大鼠ET-1水平也有所降低，NO水平稍微升高，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外NPSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。
小结：格列美脲是磺脲类降糖药物，匹伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降脂药物，格列美脲单独应用对于患有糖尿病的大鼠的血糖异常状态具有显著的改善作用，但未见对脂质紊乱的调节作用。阿司匹林为抗血小板聚集药物，叶酸有降HCY的作用，4种药物联用起到降糖、降脂、减少炎症因子，降低Hcy水平的功效，比其3联药物组合效果更优，并且，药物联用增强了药效，降低了单药的剂量，减少了药物的副作用，提高了药物保护靶器官的作用。
实施例24复方罗格列酮/瑞舒伐他汀钙/阿司匹林/叶酸对糖尿病伴脂质紊乱大鼠的药效作用
动物、仪器、试剂信息，大鼠糖尿病伴脂质紊乱造模方法等于实施例22一致。
动物分组及处理：罗格列酮+瑞舒伐他汀钙+阿司匹林+叶酸(简称LRSY)高剂量组0.8+4+7.5+0.08mg/kg、LRSY中剂量组0.4+4+7.5+0.08mg/kg、LRSY低剂量组0.2+2+7.5+0.08mg/kg、LSY组0.4+7.5+0.08mg/kg、RSY组4+7.5+0.08mg/kg、模型组、正常对照组，共7组动物。灌胃给药，给药时间12周。末次给药后取血，测血糖，生化法测定Hcy、血脂、NO、ET-1、MALB水平；数据结果以(平均值±标准差)表示，统计学检验方法采用单因素方差分析，详见表9-12。
表9 复方药物灌胃给药12周对大鼠血糖及Hcy水平的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与LSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与RSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表10 复方药物灌胃给药12周对大鼠血脂水平的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与LSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与RSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表11 复方药物灌胃给药12周对大鼠内皮细胞功能的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与LSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与RSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
表12 复方药物灌胃给药12周对大鼠肾功能的影响
模型组与对照组比较，##P<0.01；给药组与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与LSY组比较，△P<0.05,△△P<0.01；与RSY组比较，☆P<0.05,☆☆P<0.01。
结果见表9。模型组大鼠血糖、Hcy水平明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病的诊断指标。给药治疗12周后，LRSY高中低剂量组、LSY组大鼠血糖显著降低，并与模型组比较有显著性差异，RSY组大鼠血糖也有所降低，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外LRSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。另外，给药12周后，各组大鼠Hcy水平均显著降低，与模型组相比具有显著性差异，但各组之间几无差异。
结果见表10。模型组大鼠TG、TC及LDL-C均明显升高，表明模型组大鼠具备糖尿病伴脂质紊乱的诊断指标。给药治疗12周后，LRSY高中低剂量组、RSY组大鼠TG、TC及LDL-C显著降低，并与模型组比较有显著性差异，LSY组大鼠血脂也有所降低，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外NPSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。
结果见表11。模型组大鼠ET-1水平显著升高、NO水平显著降低，表明模型组大鼠内皮小功能出现严重损伤。给药治疗12周后，LRSY高中低剂量组大鼠ET-1水平显著降低、NO水平显著升高，并与模型组比较有显著性差异，LSY组、RSY组大鼠ET-1水平也有所降低，NO水平稍微升高，但差异未具有统计意义。4联给药组与3联给药组相比具有明显优势，另外LRSY各剂量组之间表现出良好的剂量依赖关系。
小结：罗格列酮是噻唑烷二酮类降糖药物，瑞舒伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降脂药物，阿司匹林为抗血小板聚集药物，叶酸有降HCY的作用，4种药物联用起到降糖、降脂、减少炎症因子，降低Hcy水平的功效，比其3联药物组合效果更优，并且，药物联用增强药效的同时降低的药物的毒性，提高了药物保护靶器官的作用。

Claims (9)

1.一种降糖降脂药物组合物，包含：
1)药用剂量的降糖药或其可药用盐；
2)药用剂量的他汀类降脂药或其可药用盐；
3)药用剂量的阿司匹林；
4)药用剂量的叶酸；
5)可药用载体。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述降糖类药物选自双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、α-糖苷类抑制剂类或二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类降糖药物。
3.权利要求2中所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药选自二甲双胍，含量为250～750mg；所述磺脲类降糖药选自格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮，含量分别为：格列本脲2mg～8mg、格列美脲1mg～6mg、格列吡嗪2mg～10mg、格列喹酮15mg～30mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物选自罗格列酮、吡格列酮，含量分别为罗格列酮1～8mg、吡格列酮7.5～45mg；所述α-糖苷酶抑制剂类降糖药物选自阿卡波糖、伏格列波糖，含量为阿卡波糖50mg～200mg、伏格列波糖0.1mg～0.5mg；所述二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类降糖药物选自西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀，含量为西格列汀25mg～125mg、维格列汀25mg～200mg、沙格列汀2mg～10mg、阿格列汀5mg～40mg。
4.权利要求1中所述的组合物，其特征在于，所述他汀类降脂药物选自匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀，优选匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀，含量为：匹伐他汀1mg～4mg，其它他汀类5mg～40mg。
5.权利要求1中所述药物组合物，其特征在于：所述的阿司匹林的药用含量是50mg～300mg，优选含量为50mg～150mg。
6.权利要求1中所述药物组合物，其特征在于：所述的叶酸含量为0.1mg～5mg，优选含量为0.4mg～1.2mg。
7.权利要求1所述组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液，优选片剂或胶囊剂。
8.权利要求1～6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗伴有血脂异常的糖尿病及预防或延缓糖尿病血管并发症的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述糖尿病血管并发症是指由于糖尿病及伴随的血脂异常、血小板聚集性增高、血管内皮损害等导致的病变，包括动脉粥样硬化、冠心病、缺血性脑卒中、糖尿病性肾病、视网膜病变、下肢坏疽。
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