JP2020530489A - リモノイド化合物とビグアニド化合物を含有する組み合わせ製品 - Google Patents

リモノイド化合物とビグアニド化合物を含有する組み合わせ製品 Download PDF

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Abstract

本発明は、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（例えば、メトホルミン、塩酸メトホルミン、ブホルミンおよびフェンホルミン）を含む組み合わせ製品に関する。本発明はさらに、糖尿病に関連する疾患を予防および／または治療するため、脂質低下および体重減少などのための組み合わせ製品の使用に関する。

Description

本発明は、医学の技術分野に属し、特にリモノイド化合物（およびその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩またはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含む組み合わせ製品に関する。本発明はまた、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患の治療および／または予防における組み合わせ製品の使用に関する。
ＩＤＦ統計によると、２０１５年には世界中で約４億１５００万人の糖尿病患者が存在した、すなわち、１１人に１人が糖尿病である。中国の糖尿病患者の数は約１億１０００万人で、世界で１位である。２０４０年までに、世界中で６億４２００万人が糖尿病になり、中国の糖尿病患者は１億５１００万人に達すると予測されている。糖尿病は生涯の監視および治療を必要とし、十分に管理されないと、患者の続発性心血管疾患、失明、脳卒中、糖尿病性腎症、糖尿病性壊疽および他の合併症を引き起こし、人間の健康および生命を深刻に危険にさらす。
糖尿病の９０％超はＩＩ型糖尿病であり、経口血糖降下薬が主な治療法である。現在、主な経口薬には、スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤等が含まれるが、経口血糖降下薬は、薬剤耐性、低血糖ならびに肝臓および腎臓に対する毒性などの重篤な副作用の傾向がある。例えば、ビグアニド化合物は血糖降下効果を有するが、同時に、既存の臨床データによると、その投与により、腎機能障害または欠陥を有する患者で乳酸蓄積をもたらし、乳酸アシドーシスを引き起こし得ることが知られているので、毒性副作用の一定のリスクが存在する。メトホルミンなどのビグアニド化合物は、塩酸塩で一般的に使用され、この塩酸塩は無臭で、水溶性で、メタノールに可溶性で、エタノールにわずかに可溶性で、クロロホルムまたはエーテルに不溶性の、白色結晶または結晶性粉末である。その副作用は、主に（１）悪心、嘔吐、下痢、腹痛、腹部膨満、消化不良、疲労等；（２）疲れ、体重減少、頭痛、めまい、味覚異常、発疹、悪寒、インフルエンザ様症状、動悸、潮紅等；（３）嘔吐、腹痛、過度の換気および意識障害として現れる乳酸アシドーシスである。
リモノイド化合物は主に、未熟なダイダイ、ネーブルオレンジ、柑橘類、オレンジ、ブンタンなどのミカン科植物の果実に存在する。それらの含有量は、芯（種子）で高く、皮で低い（約１／１００００〜５／１０００００）。柑橘類植物から約５０種類のリモノイド化合物が単離および同定されている。リモノイド化合物は、抗腫瘍剤、昆虫の摂食阻害剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗炎症剤および催眠剤などの種々の生物学的活性を有し、機能性食品添加物、抗がん性食品、農薬、飼料添加物等に使用できる。
ビグアニド化合物の血糖降下効果および副作用を考慮すると、服用が簡単で、効果が高く、副作用の少ない医薬組み合わせ製品に対する満たされていないニーズが存在する。
本発明は、リモノイド化合物とビグアニド化合物を含む組み合わせ製品、ならびに糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を予防および／または治療するためのこの組み合わせ製品の使用を提供する。同じ用量の単剤療法としてのビグアニド化合物またはリモノイド化合物と比較して、本発明で言及されるリモノイド化合物とビグアニド化合物を含有する組み合わせ製品は、血糖降下効果、脂質低下効果および体重減少効果などの治療効果を有意に増強し、相乗効果を示すことができる。同時に、ビグアニド化合物の量が減少するので、副作用が減少する。
本発明の第１の態様では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含む組み合わせ製品、または有効成分としてリモノイド（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）のみを含む組み合わせ製品が提供される。
本発明で言及されるリモノイド化合物は、４，４，８−トリメチル−１７−フラノステロイド骨格を有する高度に酸化された化合物またはその誘導体のクラスの一般的な用語である（またはフラノラクトン多環式コア構造の変異体からなり、４つの縮合６員環および１つのフラン環を有する化合物として表すことができる）。具体的には、リモノイド化合物の例としては、それだけに限らないが、リモニン、イソリモニン酸（ｉｓｏｌｉｍｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、７α−リモノール、オバクノン、イチャンギン（ｉｃｈａｎｇｉｎ）、イチャンゲンシン、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、シトルシン、イソオバクノン酸（ｉｓｏｏｂａｃｕｎｏｉｃ ａｃｉｄ）等およびこれらのいずれかのグリコシド誘導体が挙げられる。例示的なリモノイド化合物、すなわちリモニンの構造式を以下に示す。
さらに、本発明で言及されるリモノイド化合物のグルコシド誘導体には、それだけに限らないが、リモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、イチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、イソリモニン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、デアセチルノミリン（ｄｅａｃｔｙｌｎｏｍｉｌｉｎ）１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド（ｇｌｕｃｏｐｙｎｏｓｉｄｅ）、ノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、デアセチルノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド等が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明で言及されるリモノイド化合物が、モノマーまたは抽出物の形態である。モノマーは抽出または人工的に合成され、その供給源は市販されている、または当該技術分野の先行技術によって容易に調製および入手することができる。
本発明で言及されるビグアニド化合物には、それだけに限らないが、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドは、通常メトホルミンまたは１，１−メトホルミンと呼ばれる。メトホルミンは、遊離塩基の形態で存在してもよいし、または塩酸塩（例えば、一塩酸塩）などの薬学的に許容される塩を含む塩を形成してもよい。本明細書で使用される「メトホルミン」という用語は、その遊離塩基に限定されず、メトホルミンの薬学的に許容される塩、メトホルミンの塩酸塩および一塩酸塩などのメトホルミン塩も含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ製品が医薬組成物の形態であり、医薬組成物が単位剤形である。
いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される化合物）がそれぞれ別個の製剤の形態である。さらに、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）がそれぞれ別個の単位剤形の形態である。さらに、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を同時にまたは順次に投与することができる。
いくつかの実施形態では、ビグアニドが、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇまたは２０００ｍｇの量、およびこれらの量の間の範囲を有し、範囲には、それだけに限らないが、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜７５ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜３７５ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜７５ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２０ｍｇ〜２００ｍｇ、２０ｍｇ〜２５０ｍｇ、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、２０ｍｇ〜３７５ｍｇ、２０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０ｍｇ〜７５０ｍｇ、２０ｍｇ〜１５００ｍｇ、２０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、４０ｍｇ〜７５ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇ、４０ｍｇ〜１５０ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、４０ｍｇ〜２５０ｍｇ、４０ｍｇ〜３００ｍｇ、４０ｍｇ〜３７５ｍｇ、４０ｍｇ〜５００ｍｇ、４０ｍｇ〜７５０ｍｇ、４０ｍｇ〜１５００ｍｇ、４０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、７５ｍｇ〜１５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２００ｍｇ、７５ｍｇ〜２５０ｍｇ、７５ｍｇ〜３００ｍｇ、７５ｍｇ〜３７５ｍｇ、７５ｍｇ〜５００ｍｇ、７５ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５ｍｇ〜１５００ｍｇ、７５ｍｇ〜１８７５ｍｇ、７５ｍｇ〜２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１００ｍｇ〜３７５ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜７５０ｍｇ、１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、１００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜３７５ｍｇ、２００ｍｇ〜５００ｍｇ、２００ｍｇ〜７５０ｍｇ、２００ｍｇ〜１５００ｍｇ、２００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、２５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、３００ｍｇ〜３７５ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、３００ｍｇ〜７５０ｍｇ、３００ｍｇ〜１５００ｍｇ、３００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、３００ｍｇ〜２０００ｍｇ、３７５ｍｇ〜５００ｍｇ、３７５ｍｇ〜７５０ｍｇ、３７５ｍｇ〜１５００ｍｇ、３７５ｍｇ〜１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜２０００ｍｇ、５００ｍｇ〜７５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、７５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、７５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ〜２０００ｍｇおよび１８７５ｍｇ〜２０００ｍｇが含まれる。
いくつかの実施形態では、リモノイド化合物が、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇまたは２０００ｍｇの量、およびこれらの量の間の範囲を有し、範囲には、それだけに限らないが、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜７５ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１０ｍｇ〜３７５ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜７５ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２０ｍｇ〜２００ｍｇ、２０ｍｇ〜２５０ｍｇ、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、２０ｍｇ〜３７５ｍｇ、２０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０ｍｇ〜７５０ｍｇ、２０ｍｇ〜１５００ｍｇ、２０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、４０ｍｇ〜７５ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇ、４０ｍｇ〜１５０ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、４０ｍｇ〜２５０ｍｇ、４０ｍｇ〜３００ｍｇ、４０ｍｇ〜３７５ｍｇ、４０ｍｇ〜５００ｍｇ、４０ｍｇ〜７５０ｍｇ、４０ｍｇ〜１５００ｍｇ、４０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、７５ｍｇ〜１５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２００ｍｇ、７５ｍｇ〜２５０ｍｇ、７５ｍｇ〜３００ｍｇ、７５ｍｇ〜３７５ｍｇ、７５ｍｇ〜５００ｍｇ、７５ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５ｍｇ〜１５００ｍｇ、７５ｍｇ〜１８７５ｍｇ、７５ｍｇ〜２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１００ｍｇ〜３７５ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜７５０ｍｇ、１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、１００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜３７５ｍｇ、２００ｍｇ〜５００ｍｇ、２００ｍｇ〜７５０ｍｇ、２００ｍｇ〜１５００ｍｇ、２００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、２５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、３００ｍｇ〜３７５ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、３００ｍｇ〜７５０ｍｇ、３００ｍｇ〜１５００ｍｇ、３００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、３００ｍｇ〜２０００ｍｇ、３７５ｍｇ〜５００ｍｇ、３７５ｍｇ〜７５０ｍｇ、３７５ｍｇ〜１５００ｍｇ、３７５ｍｇ〜１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜２０００ｍｇ、５００ｍｇ〜７５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１８７５ｍｇ、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、７５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、７５０ｍｇ〜１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ〜２０００ｍｇおよび１８７５ｍｇ〜２０００ｍｇが含まれる。
いくつかの実施形態では、ビグアニド化合物が、メトホルミン、塩酸メトホルミン、ブホルミンおよびフェンホルミンから選択され、リモノイド化合物が、リモニン、イソリモニン酸、７α−リモノール、オバクノン、イチャンギン、イチャンゲンシン、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、シトルシン、イソオバクノン酸等およびこれらのいずれかのグリコシド誘導体のうちの１つまたは複数から選択される。
いくつかの実施形態では、組み合わせ製品が、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ製品が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾール、軟膏、クリームおよび注射の形態である。
本発明の第２の態様では、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を予防および／または治療するための医薬品の製造における組み合わせ製品の使用が提供される。いくつかの実施形態では、糖尿病がＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病がＩＩ型糖尿病である。
本発明の第３の態様では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与して疾患を予防および／または治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与して糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を予防および／または治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与して血糖を低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与してインスリン感受性を改善する方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与してレプチン感受性を改善する方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与して血清コレステロールおよび血清トリグリセリドの含有量を減少させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を組み合わせて投与して体重を減少させる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を製剤形態に混合し、医薬組成物の形態（好ましくは、投与単位形態）で投与することができる；いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）が、それぞれ別個の製剤形態（好ましくは、それぞれ別個の投与単位形態）であり、別個に投与される；いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）が同時に投与される；いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）が次々に投与される；いくつかの実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）が、約３０分間、または約１時間、または約２時間、または約４時間、または約８時間、または約１２時間の時間間隔で次々に投与される。いくつかの実施形態では、必要に応じて、医薬組成物の形態である本発明によるリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含む組み合わせ製品が、それだけに限らないが、１日当たり１、２、３、４、５または６回投与される。いくつかの実施形態では、必要に応じて、それぞれ別個の製剤形態（好ましくは、それぞれ別個の投与単位形態）である本発明によるリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）とビグアニド化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含む組み合わせ製品が、それだけに限らないが、１日当たり１、２、３、４、５または６回投与される。
本発明の第４の態様では、医薬組成物の形態の組み合わせ製品を調製する方法が提供される。薬物としての操作性または生体内で使用される場合の吸収性を改善するために、リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグとビグアニド化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは製剤を形成するために薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などの医薬アジュバントと組み合わせられ、それによって形態を得る。
本発明の第５の態様では、本明細書に記載される組み合わせ製品を含むキットが提供される。
本明細書を通して使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、典型的には、遊離塩基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機塩基もしくは無機塩基と反応させることによって調製される、遊離酸または遊離塩基の塩を指す。この用語は、１，１−ジメチルビグアニドとリモノイド化合物（遊離酸または遊離塩基の機能を有する）などを含む任意の化合物に使用され得る。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルコヘプトナート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌ ｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メト臭素酸塩、メト硝酸塩、メト硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリメチルアミン塩および吉草酸塩が含まれる。酸性置換基、例えば−ＣＯＯＨが存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形で使用するために形成され得る。アミノ基またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合（例えば、リモノイド化合物または１，１−ジメチルビグアニドなど）、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等などの酸性塩などが形成され得る。
本発明におけるビグアニド化合物の供給源には、それだけに限らないが、塩酸メトホルミン単一錠剤／カプセル剤、塩酸メトホルミン徐放性錠剤／カプセル剤、メトホルミングリベンクラミド錠剤／カプセル剤、塩酸メトホルミン腸溶性コーティング錠剤／カプセル剤、メトホルミングリピジド錠剤／カプセル剤、リナグリプチンメトホルミン錠剤／カプセル剤、サキサグリプチンメトホルミン徐放性錠剤／カプセル剤、メトホルミングリクラジド錠剤／カプセル剤、メトホルミンピオグリタゾン錠剤／カプセル剤、シタグリプチンメトホルミン錠剤／カプセル剤、メトホルミンビルダグリプチン錠剤／カプセル剤、レパグリニドメトホルミン錠剤／カプセル剤、メトホルミンダパグリフロジン錠剤／カプセル剤、メトホルミンカナグリフロジン錠剤／カプセル剤、メトホルミンエンパグリフロジン錠剤／カプセル剤、メトホルミンリナグリプチン錠剤／カプセル剤、メトホルミンシタグリプチン錠剤／カプセル剤、メトホルミンアログリプチン錠剤／カプセル剤、メトホルミンピオグリタゾン錠剤／カプセル剤などが含まれ得る。
本発明を、具体的な例および比較例を通して以下でさらに説明する。しかしながら、これらの例および比較例は、より詳細かつ具体的な説明のためにのみ使用されるものであり、いかなる形でも本発明を限定するものとして理解されるべきではないことを理解すべきである。
本発明の例では、３つの糖尿病マウスモデルおよび１つの肥満マウスモデルを使用して（これらのモデルは当業者に周知である、またはそれだけに限らないが、例に例示的に記載される先行技術文献を含む従来の教科書、技術マニュアルおよび当技術分野の科学文献に従って容易に入手可能であった）、ヒトでのさまざまな段階の糖尿病の病的状態および肥満の病的状態をシミュレートした。例で言及されるリモノイド化合物は、モノマーまたは抽出物の形で存在していた。モノマーは抽出または人工的に合成し、その供給源は市販されていた、または当該技術分野の先行技術によって容易に調製および入手することができた。
例１
マウス膵島β細胞損傷モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
この例では、マウス膵島β細胞損傷モデルを、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を用いたモデリングＩＣＲマウスによって確立し（先行技術文献：Ｌｉ Ｎａｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｉｎｅ ｐｏｌｌｅｎ ｏｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｍｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ、２０１４、３２（４／５）：９５〜９９を参照）、このモデルを使用して動物における血糖降下効果の評価を完成させた（このモデルはＩ型およびＩＩ型糖尿病の膵島β細胞損傷状態をシミュレートすることができた）。リモノイド化合物はリモニン、イソリモニン酸、リモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドおよびイソリモニン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシドからなる群から選択し、メトホルミン単一投与群、リモニン単一投与群、イソリモニン酸単一投与群、リモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群、イソリモニン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群およびこれらのメトホルミンとの組み合わせ投与群をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の予備給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）とし、動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
実験グループ分け：１５匹の雄マウスを正常対照群として無作為に選択した。１２時間の絶食後、残りのマウスに１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＳＴＺを１回腹腔内注射し、７２時間後、血糖値が１５〜２５ｍｍｏｌ／Ｌのマウスを、各群の１５匹の動物で、未分化でグループ分けし、実験に使用し、２週間の投与後に採血および指標の検出に供した。
経管栄養用量：リモニン群では経管栄養用量を１日当たり０．０２ｇ／ｋｇとし、イソリモニン酸群では経管栄養用量を１日当たり０．０２ｇ／ｋｇとし、リモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では経管栄養用量を１日当たり０．０２ｇ／ｋｇとし、メトホルミン群ではメトホルミンの経管栄養用量を１日当たり０．０２ｇ／ｋｇとし、リモニン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０１ｇ／ｋｇの用量のリモニンと０．０１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、イソリモニン酸／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０１ｇ／ｋｇの用量のイソリモニン酸と０．０１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、リモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０１ｇ／ｋｇの用量のリモニン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．０１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、イソリモニン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０１ｇ／ｋｇの用量のイソリモニン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．０１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、最後の投与の１時間後に、テールトリミング法（ｔａｉｌ ｔｒｉｍｍｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖値計）によって血糖値を測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表１に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、単一投与またはメトホルミン、リモニンおよびその誘導体の組み合わせ投与のいずれかで、モデル群と比較して、ＳＴＺ膵島細胞損傷のマウスの血糖値を有意に減少させることができることが分かった。リモニンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して効果が有意に改善され、相乗効果を示した。さらに、リモニンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して、両方の用量を有効に減らしながら、依然として同等のグルコース低下効果を達成でき、治療レジメンの安全性が改善され、副作用が減少した。
例２
ＩＩ型糖尿病のマウスモデルにおける血糖およびレプチンに対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
本例では、ｄｂ／ｄｂマウス（系統名ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｎｊｕ）を使用して、動物の血糖降下有効性評価試験（血糖レベルおよびレプチン）を実施した。リモノイド化合物は、オバクノン、イソオバクノン酸およびオバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドから選択し、オバクノン単一投与群、イソオバクノン酸単一投与群、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群およびこれらのメトホルミンとの組み合わせ投与群をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢のＳＰＦグレードｄｂ／ｄｂマウスをＮａｎｊｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入し、７日間の予備給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）とし、動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
実験グループ分け：雄ｄｂ／ｄｂマウス（２０±２ｇ）を選択し、各群１８匹の雄マウスを試験した。実験群は、正常対照群（ｄｂ／ｍ、ｎ＝１８）、モデル群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、イソオバクノン酸群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、メトホルミン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、イソオバクノン酸／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）を含んでいた。
経管栄養用量：オバクノン群では１日当たり０．０４ｇ／ｋｇの用量のオバクノンを経管栄養し、イソオバクノン酸群では１日当たり０．０４ｇ／ｋｇの用量のイソオバクノン酸を経管栄養し、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では１日当たり０．０４ｇ／ｋｇの用量のオバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドを経管栄養し、メトホルミン群では１日当たり０．０４ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを経管栄養し、オバクノン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０２ｇ／ｋｇの用量のオバクノンと０．０２ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、イソオバクノン酸／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０２ｇ／ｋｇの用量のイソオバクノン酸と０．０２ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、オバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０２ｇ／ｋｇの用量のオバクノン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．０２ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、最後の投与の１時間後に、テールトリミング法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖値計）によって血糖値を測定し、酵素結合免疫吸着測定法（Ｅｌｉｓａ）によって眼窩から採取した血液で血清レプチンレベルを測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表２に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、単一投与またはメトホルミンとの組み合わせ投与のいずれかで、オバクノンおよびその誘導体は、モデル群と比較して、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの血糖レベルを有意に低下させることができることが分かった。オバクノンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。さらに、オバクノンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して、両方の用量を有効に減らしながら、依然として同等のグルコース低下効果を達成でき、治療レジメンの安全性が改善され、副作用が減少した。
一方、オバクノンおよびその誘導体に代表されるリモノイド化合物は、レプチンに対する感受性を有意に改善することができ；特にメトホルミンと組み合わせて投与すると、体内でのレプチンの利用効率を有意に改善し、体のグルコース代謝を改善し、糖尿病マウスのグルコース代謝に関連する機能を改善することができた。
例３
マウス膵島β細胞損傷モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
この例では、マウス膵島β細胞損傷モデルを、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を用いたモデリングＩＣＲマウスによって確立し（先行技術文献：Ｌｉ Ｎａｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｉｎｅ ｐｏｌｌｅｎ ｏｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｍｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ、２０１４、３２（４／５）：９５〜９９を参照）、このモデルを使用して動物における血糖降下効果の評価を完成させた（このモデルはＩ型およびＩＩ型糖尿病の膵島β細胞損傷状態をシミュレートすることができた）。リモノイド化合物は、イチャンギン、イチャンゲンシンおよびイチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドからなる群から選択し、メトホルミン単一投与群、イチャンギン単一投与群、イチャンゲンシン単一投与群、イチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群およびこれらのメトホルミンとの組み合わせ投与群をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の予備給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）とし、動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
実験グループ分け：１５匹の雄マウスを正常対照群として無作為に選択した。１２時間の絶食後、残りのマウスに１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＳＴＺを１回腹腔内注射し、７２時間後、血糖値が１５〜２５ｍｍｏｌ／Ｌのマウスを、各群の１５匹の動物で、未分化でグループ分けし、実験に使用し、２週間の投与後に採血および指標の検出に供した。
経管栄養用量：イチャンギン群では経管栄養用量を１日当たり０．１ｇ／ｋｇとし、イチャンゲンシン群では経管栄養用量を１日当たり０．１ｇ／ｋｇとし、イチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では経管栄養用量を１日当たり０．１ｇ／ｋｇとし、メトホルミン群ではメトホルミンの経管栄養用量を１日当たり０．１ｇ／ｋｇとし、イチャンギン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンギンと０．０５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、イチャンゲンシン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンゲンシンと０．０５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、イチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンギン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．０５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、最後の投与の１時間後に、テールトリミング法（ｔａｉｌ ｔｒｉｍｍｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖値計）によって血糖値を測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表３に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、単一投与またはメトホルミンとの組み合わせ投与のいずれかで、３つのリモノイド化合物全ては、モデル群と比較して、ＳＴＺ膵島細胞損傷モデルのマウスの血糖レベルを有意に低下させることができることが分かった。これらをメトホルミンと組み合わせて投与すると、血糖レベルの正常なマウスと同様に、効果が単一投与と比較して有意に増加し、相乗効果を示した。さらに、上記の３つのリモノイド化合物をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して、両方の用量を有効に減らしながら、依然として同等のグルコース低下効果を達成でき、治療レジメンの安全性が改善され、副作用が減少した。
例４
ＩＩ型糖尿病のマウスモデルにおける血糖およびインスリンに対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
本実施形態では、リモノイド化合物はノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドから選択し、ノミリン単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸単一投与群、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群およびこれらのメトホルミンとの組み合わせ投与群をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢のＳＰＦグレードｄｂ／ｄｂマウスをＮａｎｊｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入し、７日間の予備給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）とし、動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド。
実験グループ分け：雄ｄｂ／ｄｂマウス（２０±２ｇ）を選択し、各群１８匹の雄マウスを試験し、飲料用ボトルを毎週滅菌した。実験群は、正常対照群（ｄｂ／ｍ、ｎ＝１８）、モデル群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン酸群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、メトホルミン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン酸／メトホルミン組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／組み合わせ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）を含んでいた。
経管栄養用量：ノミリン群では１日当たり０．２ｇ／ｋｇの用量のノミリンを経管栄養し、デアセチルノミリン群では１日当たり０．２ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリンを経管栄養し、ノミリン酸群では１日当たり０．２ｇ／ｋｇの用量のノミリン酸を経管栄養し、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では１日当たり０．２ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドを経管栄養し、メトホルミン群では１日当たり０．２ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを経管栄養し、ノミリン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のノミリンと０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、ノミリン酸／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のノミリン酸と０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、デアセチルノミリン／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリンと０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、最後の投与の１時間後に、テールトリミング法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖値計）によって血糖値を測定し、酵素結合免疫吸着測定法（Ｅｌｉｓａ）によって眼窩から採取した血液で血清インスリンレベルを測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表４に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、単一投与またはメトホルミンとの組み合わせ投与のいずれかで、ノミリンおよびその誘導体は、モデル群と比較して、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの血糖レベルを有意に低下させることができることが分かった。ノミリンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。さらに、ノミリンおよびその誘導体をメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して、両方の用量を有効に減らしながら、依然として同等のグルコース低下効果を達成でき、治療レジメンの安全性が改善され、副作用が減少した。
一方、ノミリンおよびその誘導体に代表されるリモノイド化合物は、インスリンに対する感受性を有意に改善することができ；特にメトホルミンと組み合わせて投与すると、体内でのインスリンの利用効率を有意に改善し、体のグルコース代謝を改善し、糖尿病マウスのグルコース代謝に関連する機能を改善することができた。
例５
膵島損傷および肥満を伴うＩＩ型糖尿病のマウスモデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
この例では、膵島損傷および肥満を伴うＩＩ型糖尿病のマウスモデルを、連続的な高脂肪食餌を伴う少用量のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を用いた複数のモデリングＩＣＲマウスによって確立した（先行技術文献：Ｚｈａｎｇ Ｊｉｙｕａｎら、Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｌａｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｏｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、２０１６、３２（１２）：１４２〜１４７を参照）。リモノイド化合物はノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドおよびノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシドからなる群から選択し、メトホルミン単一投与群、ノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド単一投与群およびこれらのメトホルミンとの組み合わせ投与群をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の予備給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）とし、動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
実験グループ分け：１５匹の雄マウスを正常対照群として無作為に選択し、残りのマウスを連続４週間の高脂肪食餌（高脂肪食餌処方：コレステロール１％、卵黄粉末１０％、ラード油１０％および基本飼料７９％、肥満マウスモデルを確立するため）および３日間連続して３５ｍｇ／ｋｇの用量のＳＴＺの腹腔内注射に供した。１週間後、マウスを２４時間の絶食および脱水に供し、空腹時血糖を測定し、血糖レベルが１５〜２５ｍｍｏｌ／Ｌのマウスを選択し、各群の１５匹のマウスで、未分化でグループ分けし、実験に使用し、３週間の投与後に採血および指標の検出に供した。
経管栄養用量：ノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では経管栄養用量を１日当たり０．５ｇ／ｋｇとし、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では経管栄養用量を１日当たり０．５ｇ／ｋｇとし、ノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド群では経管栄養用量を１日当たり０．５ｇ／ｋｇとし、メトホルミン群では１日当たり０．５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを経管栄養し、ノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．２５ｇ／ｋｇの用量のノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．２５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、デアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．２５ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリン１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．２５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、ノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシド／メトホルミン組み合わせ群では１日当たり０．２５ｇ／ｋｇの用量のノミリン酸１７−β−Ｄ−グルコピラノシドと０．２５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、最後の投与の１時間後に、テールトリミング法（ｔａｉｌ ｔｒｉｍｍｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖値計）によって血糖値を測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表５に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、単一投与またはメトホルミンとの組み合わせ投与のいずれかで、３つのリモノイドグリコシド全ては、モデル群と比較して、ＳＴＺ ＩＩ型糖尿病モデルのマウスの血糖レベルを有意に低下させることができることが分かった。これらをメトホルミンと組み合わせて投与すると、血糖レベルの正常なマウスと同様に、効果が単一投与と比較して有意に増加し、相乗効果を示した。さらに、上記の３つのリモノイドグリコシドをメトホルミンと組み合わせて投与すると、単一投与と比較して、両方の用量を有効に減らしながら、依然として同等のグルコース低下効果を達成でき、治療レジメンの安全性が改善され、副作用が減少した。
例６
肥満マウスモデルにおける体重、トリグリセリドおよび総コレステロールに対するリモノイド化合物、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの効果
この例では、ＩＣＲマウスを使用して、動物の脂質低下および体重減少（体重、血清コレステロールおよび血清トリグリセリド）を評価するための実験を完成させた。
この例では、リモノイド化合物はノミリンであり、メトホルミン単一投与群、ノミリン単一投与群およびメトホルミン／ノミリン組み合わせ投与群（用量ＡおよびＢ群）をそれぞれ設定した。
実験給餌条件：半数が雄で半数が雌の、体重（２０±２ｇ）のＩＣＲマウスをＡｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｃａｄｅｍｙによって提供された基本飼料を与えた。マウスを飼育するための条件は以下の通りとしたことに留意すべきである：温度は２３±１℃とし、湿度は５５±１０％とし、明かりは午前７時〜午後７時まで点灯し（他の時間は明かりを消灯した）、マウスは水および飼料に自由にアクセスできた。動物の毎日の給餌および管理は、動物に毎日十分なパッドおよび新鮮な飲料水を提供する動物保安部門の責任下にあった。
ＩＣＲマウスを、体重に応じて正常群と高脂肪飼料群に無作為に分けた。正常群には、実験の最初から最後まで通常の飼料を与えた。残りの動物には高脂肪飼料（高脂肪食餌処方：コレステロール１％、卵黄粉末１０％、ラード油１０％、基本飼料７９％、肥満のマウスモデルを確立するため）を与え、３週間後に体重を測定したところ、高脂肪飼料群の動物の体重は正常対照群の体重よりも高く、ｔ検定ではデータの差が有意であり、モデリングが成功であることが示された（データは示さなかった）。肥満モデルを形成したと判断されたマウスを、モデル対照群（ｎ＝１５）、ノミリン対照群（ｎ＝１５）、メトホルミン群（ｎ＝１５）、ノミリン／メトホルミン組み合わせ用量群Ａ（ｎ＝１５）およびノミリン／メトホルミン組み合わせ用量群Ｂ（ｎ＝１５）に分けた。
経管栄養用量：ノミリン群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のノミリンを経管栄養し、メトホルミン群では１日当たり０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを経管栄養し、組み合わせ用量群Ａでは１日当たり０．０５ｇ／ｋｇの用量のノミリンと０．０５ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、組み合わせ用量群Ｂでは１日当たり０．１ｇ／ｋｇのノミリンと０．１ｇ／ｋｇの用量のメトホルミンを同時に経管栄養し、経管栄養量は１０ｍＬ／ｋｇとし、正常群およびモデル群には１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、マウスの体重を測定し、眼窩から血液を採取し、測定して血清総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを決定し、各群の平均値を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。試験結果を以下の表６に示した。
実験結果の考察
上記の結果から、モデル群と比較して、組み合わせ用量群Ａおよび高用量群Ｂの体重増加率はモデル群よりもはるかに低く、それらの効果は単一投与群よりも優れており、用量群Ｂがより良い結果を有し、２つの薬物が相乗効果を示すことが分かった；本質的に同等の体重増加率、総血清コレステロールおよび血清トリグリセリドなどの指標を維持する場合、組み合わせ用量群Ａは陽性対照メトホルミンの用量を有効に減らし、それによって副作用を減少させ、治療レジメンの安全性を増加させた。したがって、リモノイド化合物とビグアニド化合物の組み合わせ投与は、脂質低下および体重減少の効果を有効に改善することができた。
例７
ノミリンとメトホルミンの組み合わせ製品を含有する錠剤を調製する方法
この例では、本発明の組み合わせ製品（ノミリンとメトホルミン）の錠剤を調製する方法を例示的に提供した。単一錠剤は以下の成分：ノミリン５０ｍｇ、塩酸メトホルミン４００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３０ｍｇ、および微結晶セルロース２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５．２ｍｇ、Ｏｐａｄｒｙ２０．８ｍｇを含有しており、合計で１０００個の錠剤が存在した。
調製方法は、以下のステップを含んでいた：
ａ）ノミリン５０ｇを５０％エタノール５Ｌに溶解するステップ；
ｂ）１００メッシュのふるいに原材料および補助材料を通過させ、これらを待機したままにするステップ；
ｃ）メトホルミン塩酸塩４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３０ｇおよび微結晶性セルロース２０ｇを秤量し、流動床に置き、入口空気量５００±５０ｍ３／時間、入口空気温度９０±５℃および製品温度７０±５℃を設定して、ホットメルト造粒を実施するステップ；
ｄ）ノミリン溶液を流動床に噴霧し、噴霧圧力１．０±０．２ｂａｒおよび噴霧速度３０±１０Ｈｚを設定して、一段階造粒を実施するステップ；
ｅ）得られた顆粒を１．０ｍｍ丸穴スクリーンに通して乾式造粒を実施するステップ；
ｆ）ステアリン酸マグネシウム５．２ｇを添加し、５分間混合するステップ；
ｇ）１５ＫＮの圧力で１７×８．５ｍｍの楕円形パンチャーを使用して打錠するステップ；
ｈ）Ｏｐａｄｒｙ ８５Ｆ３２００４ ２０．８ｇを１：４比で蒸留水に溶解し、コーティングパンのパラメータを：床温度４０±２℃、空気温度４８±２℃、霧化圧力０．６ＭＰａ、パン速度７ｒｐｍ、噴霧量１２０ｇ／分として設定して、フィルムコーティングを完了するステップ。

Claims (10)

  1. リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグと、ビグアニド化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ製品。
  2. 医薬組成物の形態である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
  3. 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグと、前記ビグアニド化合物またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ別個の製剤の形態である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
  4. 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグと前記ビグアニド化合物またはその薬学的に許容される塩が同時にまたは順次に投与される、請求項３に記載の組み合わせ製品。
  5. 前記ビグアニド化合物が５０ｍｇ〜２０００ｍｇの量を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
  6. 前記リモノイド化合物が５０ｍｇ〜２０００ｍｇの量を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
  7. 前記ビグアニド化合物が、メトホルミン、塩酸メトホルミン、ブホルミンおよびフェンホルミンからなる群から選択され、前記リモノイド化合物が、リモニン、イソリモニン酸、７α−リモノール、オバクノン、イチャンギン、イチャンゲンシン、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、シトルシン、イソオバクノン酸およびこれらのいずれかのグリコシド誘導体からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
  8. 薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、請求項７に記載の組み合わせ製品。
  9. 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾール、軟膏、クリームおよび注射の形態である、請求項８に記載の組み合わせ製品。
  10. 糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を予防および／または治療するために使用される医薬品の製造における請求項１から９のいずれか一項に記載の組み合わせ製品の使用。
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