CN101330921A - 适用于治疗糖尿病和血脂异常的来自木果楝属的提取物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了适用于治疗糖尿病和血脂异常的获自木果楝属(Xylocarpus)的生物活性部分。此外，本发明涉及可用作抗糖尿病和抗血脂异常药的药物组合物。本发明实施方案还讨论了治疗受试者的糖尿病和血脂异常的方法。此外，本发明涉及新异构体xyloccensins及其应用。

Description

适用于治疗糖尿病和血脂异常的来自木果楝属的提取物
技术领域
本发明涉及获自木果楝属的适用于治疗糖尿病和血脂异常(dyslipidemia)的生物活性部分。
此外，本发明涉及适用作抗糖尿病和抗血脂异常药的药物组合物。
更具体地说，本发明涉及治疗受试者的糖尿病和血脂异常的方法。
本发明还涉及新异构体xyloccensins及其应用。
更具体地说，本发明涉及包含治疗上有效量的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂的药物组合物。此外，本发明涉及使用该药物组合物治疗血脂异常的方法。
此外，本发明还涉及由木果楝属制备所述生物活性部分的方法。
背景技术
木果楝(Xylocarpus granatum Koen)属于自然目楝科(Meliaceae)。其为一种红树并且在印度斯坦语中常称作“pussur”。它是具有板状茎基的高达20米的树。树皮为淡黄白色，呈薄纸质片剥脱。具一对小叶或有二对小叶，小叶倒卵形，无毛，边缘光滑，顶点呈圆形，基底呈电键形；开花横切面5-7mm，白色在叶腋的聚伞圆锥花序内具有淡粉红色腺：花萼4-浅裂，翼瓣4，自由态。果实横切面大到长30-40厘米，球形，间隔脆性蒴果；缓慢分裂成4瓣。数量为10-15粒的锥形种子有木栓质种皮，全年开花和结果。该物种出现在沿东和西海岸区域直到Maharastra并且在印度的Andaman岛的海潮林中。
种子的糊状物用于缓解乳腺癌[Banerjee，L.K.，Sastry，A.R.K.和Nayar，M.P.(1989)B.S.I.Publication；(1989)，58-59.；Chopra，R.N.，Nayar，S.L.和Chopra，I.C.Glossory of Indian Med.Plants.(1956)，51，CSIR Publication，New Delhi，India]。文献综述揭示出仅少数工作者尝试分离该物种的化学成分。从其叶子中分离了脂肪酸，甾醇类和烃类[Hogg.W.R.和Gillan，T.F.，Phytochemistry 23(1984)93-97]。生物碱8-乙酰基二氢白屈菜赤碱来自其根皮[Krajniak，E.R.，Ritchie，E.和Taylor，W.C.Aust.J.Chem.26(1973)687]。从该植物中分离了7-α-乙酰氧基二氢诺米林(Cneorin-G)[Marcelle，G.B.和Mootoo，B.S.Tet.Lett.(1981)505；Ahmed F.R.，Ang.S.Ng和Fallis，A.G.，an.J.Chem.56(1978)1020]。Xylocarpin分离自该植物的种子[Okorie，D.A.和Taylor D.A.H.J.Chem.Soc.(C)(1970)211]。在另一个报告中，Xyloccensin-I & J也分离自该物种[Alvi K.A.，Crew，P.，Aalsbersberg，B和Prasad，R.，Tetrahedron.，47(1991)8943]。此外，在另一个报告中，一种新的柠檬苦素类化合物Xyloccensin-K也分离自种子[Kokpol，U.Warmthorn.C，Phytochemist，41(3)(1996)903-5]，6-α，11-β-二乙酰氧基葛杜宁分离自其果实[Saxena，E.和Babu，U.V.Fitoterapia，72(2)(2001)186-87]。近期中国工作者分离了Xyloccensins-L，M，N，O，P，Q，R，S，T&U[Jun Wu，Si Zhang，Qiang Xiang，Qingxin Li，Jianshe Huang，Lijuan Long和Liangmin Huang，TetLett.，45(2004)591-593；Jun Wu，Si Zhang，Qiang Xiao，Qingxin Li，Jianshe Huang，Zhihui Xiao和Lijuan Long，Z.Naturforsch，58b，1216-19(摘要)，完整的论文已出版(2004)，Jun Wu，XiangQ，Jianshe Huang，Zhihui Xiao，Shuhua，Qi，Oingxin Li&Si Zhang，Org.Lett.6(11)，1841-1844(2004)，Jianxin Cui，Zhiwei Deng，Jun Li，Hongzheng Fu，Peter Proksch & Wenhan Lin，Phytochemistry，66(19)，2334-2339，(2005)]。Wu J.，Xiao Q.，Zhang S.，Li X.，Xiao Z.H.，Ding H.X.，Li Q.X.，Tetrahedron，61，8382(2005)，Jun Wu，ZhihuiXiao，Yang Song，Si Zhang，qiang Xiao，Cha Ma，Haixin Ding和Gingxin Li，Mag.Res.Chem.，44，87-89(2006)]。所有这些研究论文具有学术兴趣，并且尚无有关分离的化合物的生物活性的报告可利用。在报告之一中，将葛杜宁报导为抗糖尿病化合物[Gonzalez H.，，SierraM.Proc.Natl.Symp.(1989)和该植物对成年蠕虫和B.pahangi的微丝蚴具有抗丝虫活性[Wan.O.A.，Hashim，Y.O.Sulaim，M.Z.和IbrahimJ.，J.Tropical Forest Prod.(1996)]。
与Carapa molluccensis(Lamk)同义的X.molluccensis(Lamk)M.Roem.属于自然目楝科。其是一种红树并且在印度斯坦语中常称作pussur和Pitakura。它是具有轻微板状茎的高达10-12米的高树，树干直径60厘米。树皮为红色有薄片。木质红色。小叶7-12×3-6厘米，卵圆形，顶点呈尖形，基底偏斜；花横切面2-3厘米，白色内有红色腺不明显的雄蕊齿，超出齿的花药，杯状柱头，球形果实横切面10-15厘米。这种木果楝属的物种不常见并且与Heritiera litteralis一起生长。从6月到9月开花和结果。主要报导其存在于Mahanadi三角洲区和Andamans[Adelbert，A.G.L(1948)Bluma，6(1)314；Hiern，W.P.(1875)in J.D.Hooker，fl.Brit.India，1，561；Parkinson，C.E.(1923)For.Fl.Andaman Islands，p-118；Watson，JG(1928)Mal.For.Rec.6]。
文献综述揭示，已经对该植物进行了一些研究工作以便分离化学成分。分离了少量柠檬苦素类化合物，诸如Xyloccensins-A，B，C，D，E和F并从该植物的种子和木材中进行了鉴定[Conolly，J.D.，Maclellan，M.O.，Domingo，A.，Taylor，D.A.H.，J.Chem.Soc，Perkin trans-1(1976)19，1993-6]。分离了Xylomollin并且从未成熟水果中进行了鉴定[Kubo，I.Miura，L，Nakanishi，K.，J.Am.Chem.Soc，(1976)8(21)6704-5]。Taylor组从该植物中分离了Xyloccensins G，H，和I并且还确立了结构[Taylor，D.A.H.，Phytochemistry(1983)22(5)1297-9。在该植物的蜡类中鉴定了少量烃类，脂肪酸类和脂肪醇类[Sil，P.，Thakur，S.，Mazumdar，S.G.，Turner，E.A.，Hamilton，R.J.，J.Ind Chem.Soc.(1983)60(5)508-11。Khisal等进一步分离了Xyloccensins I和J[Khisal，A.，Alvi，P.，Crews，B.A.和Regina，P.，Tetrahedron(1991)47(43)8943-8]。Conolly及其组从该植物中分离了Mexicanolide[Conolly，J.D.，Crindle，R.Mc.和Overton，K.H.，Tetrahedron(1968)24，1489-97]。Bercich等从该物种中分离了新的不饱和芳基酮酸及其甲酯[Bercich，M.G.，Cambie，R.C.，Lal，A.R.，Sidwell，D.，Aust.J Chem.(1998)51(8)795-797]。非洲组也报导了来自该物种中的另外几种柠檬苦素类化合物，即detigloyl-6-脱氧swietenine乙酸酯，phragamalin3，30-二乙酸酯和phragmalin 2，3，30-三乙酸酯[Mulholland D.A.和Taylor，D.A.H.(1992)31(12)4163-4166]。
发明内容
本发明的主要目的在于提供获自木果楝属的适用于治疗糖尿病和血脂异常的生物活性部分。
本发明的另一个目的在于提供可用作抗糖尿病和抗血脂异常药的药物组合物。
此外，本发明的另一个目的在于提供治疗受试者的糖尿病和血脂异常的方法。
本发明的另一个目的在于提供新异构体xyloccensins。
本发明的另一个目的在于提供所述的新异构体xyloccensins的应用。
本发明的另一个目的在于提供药物组合物，其包含治疗上有效量的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂。
本发明的另一个目的在于提供使用该药物组合物治疗血脂异常的方法。
本发明的另一个目的在于提供从木果楝属制备生物活性部分的方法。
本发明涉及获自木果楝属的适用于治疗糖尿病和血脂异常的生物活性部分，药物组合物和治疗糖尿病和血脂异常的方法。此外，本发明还涉及从木果楝属制备所述生物活性部分的方法。本发明还提供了新异构体xyloccensins(xyloccensin X和xyloccensin Y)及其应用。本发明还涉及药物组合物，其包含治疗上有效量的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂，并且涉及使用该药物组合物治疗血脂异常的方法。
因此，本发明提供了获自木果楝属的适用于治疗糖尿病和血脂异常的生物活性部分。
在本发明的一个实施方案中，所述的部分获自选自木果楝，Xylocarpus molluccensis的植物物种。
在本发明的另一个实施方案中，所述的部分获自木果楝属的任意植物部分。
此外，在本发明的一个实施方案中，所述的部分选自醇部分，氯仿部分或色谱部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的醇部分为50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)获自木果楝的外果皮。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的95％醇部分(部分c)获自Xylocarpus molluccensis的全果。
在本发明的另一个实施方案中，所述的95％醇部分(部分c)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的95％醇提取物(部分c)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b和部分d)获自50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)获自50％醇部分(部分a)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(.001至.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)在至少125毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)获自95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，其中所述的氯仿部分(部分d)包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新的xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01-0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，葛杜宁不存在于所述的氯仿部分(部分d)中。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)获自氯仿部分(部分d)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)包含柠檬苦素类化合物的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
本发明还提供了获自木果楝属的生物活性部分在治疗糖尿病和血脂异常中的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的95％醇部分(部分c)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的95％醇提取物(部分c)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)在至少125毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
本发明还提供了获自木果楝属的生物活性部分在治疗糖尿病和血脂异常中的用途。
此外，本发明提供了可用作抗糖尿病和抗血脂异常药的药物组合物，其包含治疗上有效量的所述生物活性部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的一个实施方案中，所用的稀释剂选自淀粉、乳糖、磷酸二钙。
在本发明的另一个实施方案中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁。
此外，在本发明的一个实施方案中，所述组合物进一步包含治疗上有效量的获自木果楝外果皮的50％醇提取物(部分a)，其包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物进一步包含治疗上有效量的获自50％醇提取物(部分a)的氯仿部分(部分b)，其包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(.001至.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少25至250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以125毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物进一步包含治疗上有效量的获自Xylocarpus molluccensis全果的95％醇提取物(部分c)，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物进一步包含治疗上有效量的获自95％醇提取物(部分c)的氯仿部分(部分d)，其包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新的xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01-0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少100至250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物进一步包含治疗上有效量的获自氯仿部分(部分d)的色谱部分(部分e)包含柠檬苦素类化合物的混合物，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少25至100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
此外，本发明提供了治疗受试者的糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的生物活性部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的一个实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自木果楝外果皮的50％醇提取物(部分a)，其包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％和标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
此外，在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自50％醇提取物(部分a)的氯仿部分(部分b)，其包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(.001至.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少25至250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以125毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自Xylocarpus molluccensis全果的95％醇提取物(部分c)，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新的xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01-0.015％)以及未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少100至250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自氯仿部分(部分d)的色谱部分(部分e)，其包含柠檬苦素类化合物的混合物，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，以至少25至100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所用的给药途径为口服。
本发明还提供了从木果楝属制备生物活性部分的方法，所述的生物活性部分选自醇部分，氯仿部分或色谱部分，其中该方法包括下列步骤：
a)将木果楝属的风干的植物部分粉碎成粉末；
b)将获自步骤(a)的粉状植物部分浸入水醇溶剂并且通过常规方法除去溶剂而获得醇部分；
c)用氯仿浸渍获自步骤(b)的醇部分或将该醇部分在固-液萃取器中进行萃取，接着使用两种不可混溶的溶剂，通过向下置换法使其在连续的液-液萃取器中分配，从而得到氯仿部分；
d)在RP-18柱上对获自步骤(c)的氯仿部分进行色谱法而得到色谱部分。
在本发明的一个实施方案中，所述的植物物种选自木果楝、Xylocarpus molluccensis。
在本发明的另一个实施方案中，由木果楝属的任意植物部分制备所述的部分。
此外，在本发明的一个实施方案中，所述的醇部分为50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，所用的醇溶剂选自乙醇，甲醇或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的50％醇部分(部分a)获自木果楝外果皮。
在本发明的另一个实施方案中，所述的95％醇部分(部分c)获自Xylocarpus molluccensis全果。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b和部分d)获自50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)获自50％醇部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分b)包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(.001至.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)获自95％醇部分(部分c)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的氯仿部分(部分d)包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新的xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)，β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01-0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)获自氯仿部分(部分d)。
在本发明的另一个实施方案中，所述的色谱部分(部分e)包含柠檬苦素类化合物的混合物。
此外，本发明还提供了具有如下一般结构式的新异构体xyloccensins：
Figure A20068004158600311
图11
其中
Figure A20068004158600312
在本发明的一个实施方案中，所述的异构体xyloccensins为具有如下结构式的xyloccensin X：
Figure A20068004158600313
图12
和具有如下结构式的xyloccensin Y的混合物：
Figure A20068004158600314
图13
在本发明的另一个实施方案中，所述的xyloccensins可用于治疗血脂异常。
此外，在本发明的一个实施方案中，所述的xyloccensins在至少50毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的xyloccensins在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
本发明还提供了新异构体xyloccensins在治疗血脂异常中的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述的xyloccensins在至少50毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所述的xyloccensins在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
本发明还提供了可用作抗血脂异常药的药物组合物，其包含治疗上有效量的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂。
在本发明的一个实施方案中，所用的稀释剂选自淀粉、乳糖、磷酸二钙。
在本发明的另一个实施方案中，所用的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁。
此外，在本发明的一个实施方案中，以至少10至50毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，优选以50毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
此外，本发明还提供了治疗受试者中血脂异常的方法，其中该方法包括对受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂。
在本发明的一个实施方案中，以至少10至50毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选以至少50毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
此外，在本发明的一个实施方案中，优选以至少25毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
在本发明的另一个实施方案中，所用的给药途径为口服。
本发明涉及从木果楝果实外果皮分离抗糖尿病和抗血脂异常生物活性部分的方法及该部分作为抗糖尿病药的应用。本发明已经产生了具有高等级活性的新的标准化抗糖尿病和抗血脂异常部分。借助于HPLC，使用标准化学标记，使该部分标准化。
在1月从南Andaman海岸采集木果楝红树果实。将试样样品(凭证标本号332，373)保存在印度Central Drug Research Institute，Lucknow，植物学部门的植物标本室。
阴干果实并且分离成三部分，例如果实的外果皮，种皮和种子-
(i)外果皮(A部分)
(ii)种皮(B部分)
(iii)种子(C部分)
外果皮用于开发抗糖尿病和抗血脂异常部分。外果皮约占总果实的25％。
从木果楝果实-外果皮中分离标准化抗糖尿病和抗血脂异常部分的方法包括下列步骤-
(1)从印度海岸采集果实，阴干，手工分离外果皮并且将其捣碎；
(2)将果实的粉状外果皮浸入50％含水-乙醇数次并且在减压和低于50℃下浓缩至得到深棕色粉末(部分a)；
(3)其为巧克力棕色吸湿性粉末，它具有灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％和标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％(在50％含水EtOH提取物中)。用如步骤-2中获得的50％含水-乙醇提取物在大鼠中显示出有希望的抗糖尿病活性；
(4)用己烷、氯仿和正-丁醇依次浸渍步骤-2中获得的深棕色粉末，以便得到各自的部分和残留的不溶性部分；
(5)在实验动物模型中对这4种部分抗糖尿病和抗血脂异常活性的生物评价显示(半-极性溶剂)，氯仿萃取的部分具有有希望的活性；
(6)通过对步骤-2中获得的产物进行HPLC-MS，鉴定了存在于氯仿部分(部分b)中的主要化合物，其包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-F和U(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(.001至.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P758(4.0至7.067％)&、674xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)以及未经鉴定的未解析部分和未鉴定的未解析的部分。
流程图1
Figure A20068004158600351
将它们用作使部分标准化的标记。通过HPLC分析，使用RP-18柱标准化氯仿部分，其中使用溶剂水-乙腈(6∶4v/v)洗脱，使用UV-检测器在230，254和275nm波长处检测；
(7)在抗血脂异常仓鼠模型中发现标记葛杜宁具有活性并且发现其在STZ-s和模型中具有活性。
表-1
  批次-I   批次-II   批次-III
  50％含水乙醇提取物   1999年采集B.S.No.332A   1999年采集B.S.No.332A   2001年采集B.S.No.373A
  收率％   10％   12％   15％
在1999&2001年采集果实。在两次采集中种皮，外果皮和种子比例如下-
表-2
  批次-I和II(1999年采集)   批次III(2001年采集)
  果实   100kg   100kg
  外果皮   25.0kg(25％)   27.0kg(27％)
  种皮   5.5kg(5.5％)   5.1kg(5.1％)
  种子   69.5kg(69.5％)   67.9kg(67.9％)
在1999年1月，2003年3月，2004年3月在印度的南Andaman海岸采集X.molluccensis果实，其凭证标本号分别为338，424，433，并且在2002年6月从Orissa海岸采集，其凭证标本号为396。将样品试样保存在印度Central Drug Research Institute，Lucknow的植物学部门的植物标本室。
在采集后阴干果实。将全部果实用于开发来自X.molluccensis果实的抗高血糖和抗血脂异常组合物。组合物的制备包括下列步骤：
1.从印度海岸采集果实，阴干并且将其捣碎；
2.将粉状果实浸入95％含水-乙醇24小时。收集所得醇提取物并且在减压和45℃下浓缩。将该过程重复4次以便得到深绿色粘性物质；
3.在步骤-2中获得的乙醇提取物(部分c)在实验动物中表现出有希望的抗高血糖和抗血脂异常活性；
4.用己烷、氯仿和正-丁醇依次浸渍步骤-2中获得的绿色粘性物质，以便得到各自的部分和残留的不溶性部分；
5.对这4种部分在血脂异常仓鼠中的抗血脂异常活性以及在大鼠和db-db小鼠模型中的抗高血糖活性的生物评价显示(半-极性有机溶剂)，氯仿部分具有有希望的活性；
6.对存在于氯仿部分(部分d)中的主要化合物进行分离，纯化，表征和生物测定，步骤-2中获得的产物中包含xyloccensins(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5-1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01至0.015％)和另外几种未鉴定的化合物；
7.将它们用作组合物标准化的标记。通过HPLC分析，使用RP-18柱标准化组合物，其中使用溶剂水-乙腈(6∶4v/v)洗脱，使用UV-检测器在230，254和275nm波长处检测；
8.在SLM，STZ-s模型中测试了标记xyloccensins，棕榈酸，β-谷甾醇，β-谷甾醇β-D-葡糖苷和包含原柠檬苦素类化合物的色谱部分(部分e)。
流程图2
Figure A20068004158600381
表-3
获自不同采集的提取物/部分的收率％
  样品编号   采集/提取物/部分   批次-I   批次-II   批次-III   批-次IV
  1.   采集地点凭征   和印度南Andaman(27.01.1999)338   印度Orissa海岸(13.06.02)396   印度南Andaman(07.03.03)424   印度南Andaman(07.03.04)433
  2.   乙醇提取物   果实的8.49％   5.00％果实   果实的8.01％   果实的12.09％
  3.   乙醇提取物的己烷部分   9.66％   -   乙醇提取物的3.43％的   乙醇提取物的2.51％
  4.   乙醇提取物的氯仿部分   乙醇提取物的26.5％   -   乙醇提取物的20.12％   乙醇提取物的21.7％
  5.   乙醇提取物的正-丁醇部分   乙醇提取物的8.30％   -   乙醇提取物的8.37％   -
  6.   乙醇提取物的正-丁醇不溶性部分   乙醇提取物的55.4％   -   乙醇提取物的54.75％   乙醇提取物的75％
通过NMR鉴定
使用安装了具有z-屏蔽梯度的5mm多核反向探头的BRUKERAvance DRX 300MHz傅立叶变换NMR光谱仪在298K下记录NMR光谱。所有实验均在CDCl3中进行。以δ标度给出化学位移并且参比质子在0.00ppm和碳在0.00ppm处的TMS。
在ID测定(1H，13C)中，32K数据点用于FID。
1H NMR光谱揭示出3.0-3.5ppm之间不存在任何信号支持的在C-2位上具有取代的xyloccensin柠檬苦素类化合物的特征性特征。详细的1H和13C排布和1和2列在表4中。在5.58和5.61ppm处存在共振的两个H-30质子明显提示其为两种化合物的混合物，因为它们两种在二维相关光谱(COSY)中均未表现出任何交叉峰。按照类似方式，13C NMR光谱提供了两组不同的C-3和C-30次甲基碳和属于侧链酯取代的每个碳的信号，表明在混合物中存在两种相似类型的化合物。这些组共振仅在0.1-0.3ppm范围内分离。除这些共振外，两种化合物的所有其它信号均未显示出任何不等，且信号彼此重叠，正如从碳和质子光谱中显而易见的。
此外，13C光谱显示了6个羰基峰，其中在163.1ppm处的1个对应于通过HMBC相关性证实的内酯羰基(C-16)。在173.7ppm处的另一个羰基展示出与在3.69ppm处甲氧基质子和H-5次甲基质子(δH2.67，brd，9.3Hz)的大范围相关性并且指定为C-7羰基碳。除此之外，在175.0，175.4，176.9和177.1ppm处的4个其它羰基信号属于侧链的酯羰基官能度。HSQC相关性表示存在5个亚甲基碳，其中将在14.9，24.9和31.8ppm处的3个指定为基础柠檬苦素类化合物骨架的C-11，C-12和C-6碳。
表4.xyloccensin X(1)和xyloccensin Y(2)(300和75MHz，CDCl3)的1H(HSQC)和13C NMR数据相关性
Figure A20068004158600411
Figure A20068004158600422
给出下列实施例是为了解释本发明，但不应将其视为限定本发明的范围。
实施例-1
将干燥的木果楝外果皮(25g)粉碎成粉状并且浸入乙醇-水(1∶1，r.t.25-30℃，4次×50)过夜(18小时)。滗析所有的提取物，混合，过滤并且在减压(20-50mm/Hg)下浓缩。使用氯仿，甲醇4×50ml各自依次浸渍淡棕色半固体粉末物质(6.1g，收率24.4％)。用1-丁醇再次浸渍氯仿不溶性浓甲醇可溶性提取物而得到1-丁醇可溶性物质，为1.15g，收率4.6％，和不溶性物质(12.5g，50％)因此标准化的氯仿部分表现出所述活性中的绝大部分并且获得(8.5％)收率。
实施例-2
按照如实施例1中所述用乙醇-H2O(1∶1)提取X G干粉状外果皮(25g)。取淡棕色粉末放入固液提取器(索氏提取器)并且连续用其提取18小时。用活性炭(1g)处理由此获得的氯仿-甲醇提取物(100ml)并且通过滤纸过滤。在真空中浓缩淡棕色提取物至干，用氯仿浸渍该提取物而得到氯仿可溶性部分，将其浓缩至得到淡棕色粉末，收率(4.5％)。
实施例-3
如实施例-2和实施例1中所述获得甲醇，乙醇-水提取物可溶性提取物。将该提取物溶于甲醇(20ml)和水(80ml)并且与不能混溶的溶剂氯仿混合。在剧烈搅拌下以5ml/分钟的速率滴加氯仿。在通过250ml氯仿后，分离氯仿层。再将由此获得的氯仿层与50ml蒸馏水一起振摇并且将由此获得的氯仿层浓缩至干。获得由此制备的氯仿部分，收率为(4.2％)。
实施例-4
将风干的X.molluccensis果实(25g.)粉碎成粉状并且浸入95％乙醇(50ml.)并且将其在室温下放置过夜(18小时)。将该过程重复4次。合并所有的提取物(4×5-ml)并且在减压(20-50mm/Hg)下浓缩而得到半固体物质(收率，8.49％)。用己烷(9.66％)，氯仿(26.5％)，甲醇(22.5％)和甲醇不溶性部分(39.1％)各4×50ml依次浸渍淡棕色半固体粉末物质。用1-丁醇再次浸渍浓甲醇氯仿不溶性提取物而得到1-丁醇可溶性物质(乙醇提取物的甲醇氯仿不溶性部分的收率为28.3％)并且剩余的是不溶性部分(乙醇提取物的甲醇氯仿不溶性部分的收率为70.1％))。因此，标准化的氯仿部分表现出所述活性的绝大部分并且获得的乙醇提取物收率为26.5％。用硅胶(230-400目)柱并且最终通过HPLC，使用基于C18硅石的反向柱和洗脱剂乙腈-水(6∶4，v/v)，用UV-检测器在230和254nm处对由此获得的氯仿部分进行色谱法。获得纯形式的xyloccensins和其它化合物。
实施例-5
按照如实施例4中所述用乙醇提取X.molluccensis干粉状果实(25g.)。取绿色粘性半固体物质放入固液提取器(索氏提取器)并且连续用甲醇氯仿提取18小时。用活性炭(1g)处理由此获得的甲醇氯仿提取物(100ml)并且通过滤纸过滤。在真空中浓缩淡棕色提取物至干(收率，61.5％的乙醇提取物)。用氯仿浸渍该提取物而得到氯仿可溶性部分，将其浓缩以得到淡棕色粉末(收率：乙醇提取物的25.4％)。如实施例-1中所述标准化该部分。
实施例-6
如实施例2-4中所述获得甲醇可溶性提取物。将该提取物溶于甲醇(20ml.)和水(80ml.)并且与不能混溶的溶剂氯仿混合。在剧烈搅拌条件下以5ml/分钟的速率滴加氯仿层。在通过250ml氯仿后，分离氯仿层。再将由此获得的氯仿层与50ml蒸馏水一起振摇并且将由此获得的氯仿层浓缩至干。由此获得的氯仿部分的收率为乙醇提取物的23.6％。如实施例-4中所述标准化获得的氯仿部分。
实施例7
用于评价抗高血糖活性的试验模型
[A]G L M-模型操作步骤
选择体重为160±20g的Sparague-Dauley[SD]品系的雄性大白鼠用于研究。将3只笼子中的动物在标准实验条件下保持3-4天。在本实验前，对动物给予标准颗粒膳食并且可以随意饮用新鲜的水。在实验前第′0′天，通过在晚间5.00P.M.取出食物颗粒使动物保持饥饿过夜。选择具有60-80mg/dl血糖水平的正常大鼠进行实验。
在给予葡萄糖前半小时给予药物metformate。评估30，60和120分钟时的对照组和药物治疗组大鼠的血糖水平。在给予葡萄糖后，即30分钟[给予药物]，0分钟[给予葡萄糖]，然后在给予葡萄糖后30，60和120分钟时评估血糖水平，以便了解抗高血糖活性。用AUC-法进行统计学显著性检验。
[B](i)STZ-模型操作步骤
选择体重为160±20g的Sprague-Dauley[SD]品系的雄性大白鼠用于研究。在本实验前将3只笼子中的动物在标准实验条件下保持7天。对动物给予标准颗粒膳食并且可以随意饮用自来水。在实验前第′0′天，使动物保持饥饿过夜。在第′1′天，经腹膜内给所有饥饿动物注射STZ[Sigma Co.USA]，剂量为溶于pH 4.5的100m M柠檬酸盐缓冲液的60毫克/千克。在第′2′天′将大鼠保持在这类相同条件中。在倒数第2天晚间5:00P.M.取出食物颗粒并且将动物保持饥饿过夜。第′3′天：在9:30-10:00A.M.评估所有动物的血糖水平。通过针刺技术从大鼠尾部采血并且使用Boehringer Mannheim Co，USA的“便利血糖测计仪(Advantage Glucometer)”估计葡萄糖水平。在当天选择具有180-270mg/dl葡萄糖水平的动物进行抗高血糖筛选。将大鼠分成两组[每组中最少5只动物]，大致匹配葡萄糖水平。仅保持I组作为对照组[仅给予STZ-注射]。使用STZ+测试样品治疗II组。此后遵循如下方法：
(i)在对照组和药物治疗组在′0′分钟，接着在治疗后的60，120，180，240，300，360，420分钟和24小时进行观察。
(ii)通过从葡萄糖攻击后60分钟到420分钟每个时间间隔比较药物治疗组与对照组计算抗糖尿病活性的存在。
测试时间测试物质治疗组
Figure A20068004158600461
对发现具有活性的提取物/部分/化合物进行统计学分析以便通过将血糖值对时间绘图测定曲线下面积[AUC]。
[B](ii)STZ-s操作步骤
选择体重为160±20g的Sprague-Dauley品系的雄性大白鼠用于本研究。将链脲佐菌素(Sigma，USA)溶于pH 4.5的100mM柠檬酸盐缓冲液并且将计算量的新鲜溶液经腹膜内注入禁食过夜大鼠(45mg./Kg.)。在48小时后用葡萄糖条(glucosetrips)检查血液并且在实验中包括表现出144-270mg./dl.(8-15mM)的血糖值的动物且将其称作糖尿病动物。将糖尿病动物分成每组5-6只动物的组。实验组大鼠口服给予所需测试样品的混悬液(在1.0％阿拉伯树胶中制成)，就50％含水乙醇提取物或氯仿部分而言为250毫克/千克体重，就标准药物二甲双胍而言为100毫克/千克。对照组动物给予等量的1.0％阿拉伯树胶。在给药30分钟后给予2.5g/Kg体重的蔗糖载量。在蔗糖给予后30分钟后，分别在30，60，90，120，180，240，300分钟和24小时再次用葡萄糖条检查血糖水平。不考虑在测试样品治疗后24小时后未发现糖尿病的动物并且将其从计算中排除且称作非应答者。另外，将组中未表现出血糖值任何下降(而该组中的其它动物表现出血糖值下降)的动物也视为非应答者。在实验过程中从笼中取出食物，但不停止给水。比较实验组与对照组的AUC来测定抗高血糖活性百分比。通过学生″t″检验进行组间的统计学比较。
表-5a中列出了50％含水乙醇提取物，其氯仿部分和标准药物二甲双胍分别在蔗糖攻击的链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的抗高血糖活性特征。
[C]db/db小鼠操作步骤
db/db小鼠是一种被充分表征的2型糖尿病模型。db/db小鼠的背景为C57BL/Ks品系。C57BL.Ks Bom-db小鼠(db/db)的主要缺陷在于缺乏功能性瘦蛋白受体。这产生缺陷性瘦蛋白信号和完全缺乏来自瘦蛋白的反馈。下丘脑NPY含量和分泌由此升高且这导致摄食过度和能量消耗减少，肥胖，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高血糖症和血脂异常。db/db小鼠从约第10周开始发生NIDDM。该病稳定且至第20周，其中在临床上可以将胰腺β-细胞破坏认为是血浆胰岛素水平下降和极为严重的低血糖症。db/db小鼠具有9-12个月的最长寿命。使用雄性小鼠进行实验目的的优点在于血浆参数波动小于雌性小鼠，在雌性小鼠中雌激素循环影响临床糖尿病。用于实验的db/db小鼠的最佳年龄为第-12-第18周，此时它们已经发生了具有糖尿病性血脂异常的NIDDM，但在胰腺中仍然具有功能性β-细胞。12-18周，40-50g的C57BL/KsBom-db小鼠在Lucknow的CDRI动物房内饲养。使10只小鼠分组寄居(5只雄性和5只雌性)分组寄居在温度(23±2.0℃)和12/12小时光照/黑暗周期(在6.00AM.时光照)受控的房间中，5只个体一组(相同性别)。从第1天到第10天每天测量体重。所有动物自由饮新鲜的水和摄取标准食物，但在第6天的食后方案的天数中和在第10天OGTT前禁食过夜过程中除外。动物在实验期中可始终自由饮水。每天早晨检查血糖，直到第5天为止。在第6天使用食后方案，在该方法中，在-0.5h和0h检查血糖。将测试样品给予治疗组，而媒介物仅接受阿拉伯树胶(1.0％)；在试验药物治疗后1，2，3，4和6h再次检查血糖。在第8天时，采集血液以便进行血清胰岛素和脂质值测量，并且最终在第10天禁食过夜后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在治疗后0.0分钟测血糖，在这个时候对所有组给予3g./Kg.剂量的葡萄糖溶液，包括媒介物；在给予葡萄糖后30，60，90和120分钟检查血糖的值。表-5-a表示50％含水-EtOH提取物和该含水-乙醇提取物的氯仿可溶性部分和标准药物罗西格列酮在血糖过多和血胰岛素过多症db/db小鼠中的抗高血糖活性特性。外果皮提取物/部分/化合物在GLM和STZ模型中的抗糖尿病评价结果如表-1中所示。
表-5-a
提取物/部分/纯化合物的抗高血糖活性
  序号   提取物/部分/化合物的编号   剂量毫克/千克  GLM模型，％降低   在STZ模型中的％降低   显著性(AUC)
  1.   含水EtOH提取物(批次-I)   250   22.3   P＜0.05
  2.   含水EtOH提取物(批次-II)   250   18.10   P＜0.05
  3.   含水EtOH提取物(批次-III-1批)   250   20.3   P＜0.05
  4.   含水EtOH提取物(批次-III-2批)   250   12.6   P＜0.05
  5.   含水EtOH提取物的CHCl3可溶性部分   100  6.43   22.3   P＜0.05
  6.   含水EtOH提取物的n-BuOH可溶性部分   100  3.62   Nil
  7.   含水EtOH提取物的n-BuOH不溶性部分   100  1.54   Nil
  8.   来自CHCl3可溶性部分的葛杜宁   100   10.5   P＜0.05
结果和讨论：
三种收集物的含水乙醇提取物在250毫克/千克剂量水平下在STZ模型中表现出有希望的抗高血糖活性。还发现含水乙醇提取物的甲醇可溶性部分在相同剂量下在相同模型中表现出有希望的结果。在将含水乙醇提取物进一步分级分离成氯仿可溶性部分和其它部分时(表-5a)，在STZ模型中活性仅局限于100毫克/千克剂量水平的氯仿可溶性部分。还发现分离自该部分的主要纯化合物葛杜宁在100毫克/千克剂量下在STZ模型中表现出有希望的活性。
表-5b
  样品序号   化合物名称   剂量毫克/千克   在STZ-s模型中的活性％
  1.   Photogedunin   100   +30.5
  2.   棕榈酸   100   -5.6
  3.   β-谷甾醇-β-D-葡糖苷   100   +10.1
结果和讨论：
在STZ-s模型中以100毫克/千克剂量水平测试时，从活性氯仿部分中分离的三种化合物未表现出任何活性，但在表-1中给出的葛杜宁除外。表-5b中的数据提示，存在于氯仿部分中的化合物表现出协同作用。
表-6
50％含水EtOH提取物、其氯仿部分和标准药物二甲双胍
在蔗糖攻击的低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病型
大鼠中的抗高血糖活性
Figure A20068004158600491
＊p＜0.05
＊＊p＜0.01
＊＊＊p＜0.001(所有这些均为统计学显著性水平，其为国际上接受的数据并且通过“使用各种检验的单因素(One way using various tests)”测定)
表-7
50％含水EtOH提取物、其氯仿部分和标准药物二甲双胍
在蔗糖攻击的低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病型
db/db-小鼠中的抗高血糖活性
Figure A20068004158600501
＊p＜0.05
＊＊p＜0.01
＊＊＊p＜0.001(所有这些均为统计学显著性水平，其为国际上接受的数据并且通过“使用各种检验的单因素”测定)
抗高血糖活性的结果和讨论：
观察到50％含水乙醇提取物的抗高血糖活性(在250毫克/千克剂量水平下12.6％-22.3％，表-5a)。而就50％含水乙醇提取物的氯仿部分而言，表现出比50％含水乙醇提取物更有希望的结果(在100毫克/千克剂量水平下下降22.3％，表-5a)。因此，显而易见氯仿部分在100毫克/千克剂量下与250毫克/千克的含水乙醇提取物降低了相同百分比的血浆糖。
氯仿部分的ED50(在该剂量下半数动物起反应)与50％含水乙醇提取物(部分a)的243毫克/千克相比为67毫克/千克动物体重(部分b)。因此，氯仿部分(部分b)的有效性是含水乙醇提取物(部分a)的有效性3倍以上。氯仿部分在100毫克/千克剂量水平下的抗高血糖活性在14.0-24.6％的范围内。
实施例8
木果楝(50％含水EtOH提取物)的药物组合物
15.0g小药囊各自包含磷酸二钙，苯甲酸钠，甲酯基纤维素钠，滑石粉和矫味剂作为赋形剂和2.5和5％浓度的药物，用于I期多剂量临床试验。225.0g赋形剂组合物如下所示：
磷酸二钙        204.00g
苯甲酸钠        2.25g
CMC钠           6.00g
滑石粉          12.00g
矫味剂粉        0.75g
                           
                总计＝225g
实施例9
用于评价抗高血糖活性的试验模型
将雄性体重为120-130g金黄仓鼠分入血脂异常组和血脂异常+药物治疗，每组中使用8只动物。饲喂高脂肪膳食(NOVO-NORDISK，Dennmark提供，Cat产生的血脂异常.No-99122211)。血脂异常仓鼠在10天实验中自始至终可自由获取HFD和水。从第4天到第10天(7天)在HFD仓鼠中以250mg./kg.剂量口服饲喂测试样品。饲喂HFD并且仅给予药物载体的正常仓鼠用作对照动物。每天记录每个动物组中每只动物的体重和膳食摄取，以便检查药物对动物摄食和体重的作用。在本实验结束时，即在第10天时，将未禁食动物的血液抽入两组试管，其中一组包含120μl NaF(4.5mg./ml)并且在冷却15分钟后分离血浆。在同一天使用酶诊断试剂盒对不含NaF的血浆进行甘油三酯类(TG)，总胆固醇(TC)，HDL-胆固醇的生化分析。类似地，用SynchronCX-5 Clinical System Beckmann Coulter Instrument对包含NaF葡萄糖的血浆进行葡萄糖、甘油和游离脂肪酸(FFA)的测定。用Prism软件分析数据的显著性(表-8)。
表-8
50％含水EtOH提取物、其氯仿部分和纯化合物在血脂
异常仓鼠模型中的抗血脂异常活性
Figure A20068004158600522
统计学分析值，其中使用Graph Pad Prism Ver.3.02，方差′t′检验单因素分析(非参数检验)分析数据
Figure A20068004158600523
TG甘油三酯
CHOL胆固醇
HDL高密度脂蛋白
GLU葡萄糖
GLY甘油
FFA游离脂肪酸
H/C高密度脂蛋白/胆固醇比
NC无改变
HFD高脂肪膳食
结果和讨论：
发现50％含水乙醇提取物(部分a)在500毫克/千克剂量水平的剂量下TG值比高脂肪膳食(HFD)饲喂的对照组动物下降(表-8)60％。另一方面，其氯仿部分(部分b)在125毫克/千克剂量水平的剂量下表现出类似的降低作用(63％)。我们还观察到在50％含水乙醇提取物的情况中HDL/CHOL之比未改变，而在125毫克/千克剂量下HDL/CHOL之比也未改变，增加78％，这对心血管疾病是有益的。在氯仿部分(部分b)的情况中还观察到了游离脂肪酸下降，这对健康具有额外的益处。
表-9
提取物/部分/化合物在SLM和STZ-s模型中的
抗糖尿病评价结果(全果)
Figure A20068004158600531
＊p＜0.05，＊＊p＜0.001。
X.molluccensis的乙醇提取物在250-毫克/千克剂量水平下在SLM和STZ-s模型中表现出有希望的抗糖尿病活性(表-9)。进一步分级分离后，该活性局限于100毫克/千克剂量的氯仿部分(表-9)，它比粗乙醇提取物更有希望。对氯仿部分进行色谱分析和再次色谱分析后，发现分离并在STZ-s模型中在较低剂量下进行抗糖尿病活性测试的纯化合物无活性(表-9)，但氯仿部分中的色谱柱部分除外，其在两次重复实验中在STZ-s模型中在25毫克/千克剂量下显示了有希望的结果。
表-10
乙醇提取物的氯仿部分和标准药物罗西格列酮在蔗糖攻击的低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病型db/db-小鼠中的抗高血糖活性
Figure A20068004158600541
＊＊p＜0.01
＊＊＊p＜0.001
结果和讨论：
氯仿部分和氯仿部分的色谱部分在db/db小鼠中测试抗糖尿病作用时，氯仿部分和色谱部分在100毫克/千克剂量下都表现出有希望的结果(表-10)。发现色谱部分比氯仿部分更具有活性。标准药物罗西格列酮在10毫克/千克剂量水平下表现出相同等级的活性下降。
表-11A
EtOH提取物、其氯仿部分和纯化合物在血脂异常
仓鼠模型中的抗血脂异常活性
  EtOH提取物的正-丁醇可溶性部分  250250 -49＊＊-39＊ -12-20 +29＊＊-9 -48＊＊＊-20 +9-20   +52+28
  测试样品  剂量(mg/kg) TG CHOL HDL GLY FFA   H/C
  EtOH提取物(部分c)  500500500500500 -71＊＊-79＊＊＊-58＊＊＊-60＊＊＊-71＊＊＊ -31＊-17-32＊＊-8-2 +20＊＊+50-20+18+53＊＊＊ -59＊＊＊-68＊＊＊-26-31＊＊＊-10 -39＊＊-18-17-30-12   +57+86+18+29+54
  乙醇提取物的氯仿部分  250250100 -89＊＊＊-52＊-55＊ -33＊＊＊-22NC +64+70+50 -69＊＊＊-40＊＊＊-27 -33＊＊＊-30＊-28＊   +152+122+54
  EtOH提取物的正-丁醇不溶性部分  250250 -50＊＊-30   +21＊-5 +43＊＊＊-6 -37＊＊＊-12 +36＊＊＊-22   +19NC
  非诺贝特(标准药物)  108.24(300微摩尔) -42＊   -18＊ NC -36＊＊ -20＊   +10
表-11B
乙醇提取物的氯仿部分的柱部分和纯化合物在血脂异常仓鼠模型中的抗血脂异常活性
  测试样品 剂量(mg/kg) TG CHOL HDL GLY FFA H/C
  氯仿部分的色谱部分 10100 -13-75＊＊ +8-37 -5+18 -3-47＊＊＊ -26-60＊＊＊ -12+83
  Xyloccensin-E 10 -22 -18 -25 NC -43＊ -10
  新的xyloccensins混合物(X&Y) 102550 -43-30＊-45＊ -4NC-20 NC+6+21 -3-16-19 -28＊-47＊＊＊-44＊＊ +3+4+50
  Xyloccensin-I 25 NC NC -5 -5 -17 -7
  β-谷甾醇 25 -7 NC -5 -14 -38＊＊＊ -7
  非诺贝特(标准药物) 108.24(300微摩尔) -42＊ -18＊ NC -36＊＊ -20＊ +10
结果和讨论：
在对氯仿部分进行色谱分析后，分离并且在较低剂量下测试的纯化合物(表-11B)未表现出活性，除了新的两种xyloccensins混合物，它在不同剂量下表现出TG和FFA降低(表-11B)。
附图说明：
图1-Carapolide-A
图2-Carapolide-B
图3-Xyloccensin-H
图4-Xyloccensin-F
图5-β-谷甾醇-β-D-葡糖苷
图6-Photogedunin
图7-β-谷甾醇
图8-棕榈酸
图9-Xylocarpin
图10-葛杜宁
图11-新异构体xyloccensins
图12-Xyloccensin X
图13-Xyloccensin Y
图14-Xyloccensin E&E衍生物
图15-Xyloccensin I&J
图16-Xyloccensin P，Q，R，S和T
图17-Xyloccensin U
图18-230nm处的木果楝的生物活性部分(50％含水EtOH提取物)的HPLC色谱图
图19-混合物中Xyloccensin X(1)和xyloccensin Y(2)的H1NMR光谱。
图20-混合物中xyloccensin Y(2)的H1NMR光谱的扩展区。
图21-混合物中xyloccensin X(1)和xyloccensin Y(2)的C13NMR光谱。
图22-混合物中Xyloccensin X(1)和xyloccensin Y(2)的C13NMR光谱的扩展区。
优点：
本发明的主要优点为：
1.本发明制剂的安全性优于用于糖尿病的商购药物。
2.加工步骤简便并且所用的植物材料易于获得。

Claims (103)

1.适用于治疗糖尿病和血脂异常的获自木果楝属的生物活性部分。
2.权利要求1中所述的生物活性部分，其中所述的部分获自选自木果楝、Xylocarpus molluccensis的植物物种。
3.权利要求1中所述的生物活性部分，其中所述的部分获自木果楝属的任意植物部分。
4.权利要求1中所述的生物活性部分，其中所述的部分选自醇部分、氯仿部分或色谱部分。
5.权利要求4中所述的生物活性部分，其中所述的醇部分为50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
6.权利要求5中所述的生物活性部分，其中所述的50％醇部分(部分a)包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分。
7.权利要求6中所述的生物活性部分，其中所述的50％醇部分(部分a)获自木果楝的外果皮。
8.权利要求6中所述的生物活性部分，其中所述的50％醇部分(部分a)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
9.权利要求6中所述的生物活性部分，其中所述的50％醇部分(部分a)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
10.权利要求5中所述的生物活性部分，其中所述的95％醇部分(部分c)获自Xylocarpus molluccensis的全果。
11.权利要求10中所述的生物活性部分，其中所述的95％醇部分(部分c)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
12.权利要求10中所述的生物活性部分，其中所述的95％醇提取物(部分c)在至少500毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
13.权利要求4中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分b和部分d)获自50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
14.权利要求13中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分b)获自权利要求6中所述的50％醇部分(部分a)。
15.权利要求13中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分b)包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(0.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(0.001至0.0001％)，以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674 xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R & xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分。
16.权利要求15中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分b)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
17.权利要求15中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分b)在至少125毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
18.权利要求13中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分d)获自权利要求10中所述的95％醇部分(部分c)。
19.权利要求18中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分d)包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01至0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分。
20.权利要求19中所述的生物活性部分，其中所述的部分(部分d)中不存在葛杜宁。
21.权利要求19中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分d)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
22.权利要求19中所述的生物活性部分，其中所述的氯仿部分(部分d)在至少250毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
23.权利要求4中所述的生物活性部分，其中所述的色谱部分(部分e)获自权利要求19中所述的氯仿部分(部分d)。
24.权利要求23中所述的部分，其中所述的色谱部分(部分e)包含柠檬苦素类化合物的混合物。
25.权利要求24中所述的生物活性部分，其中所述的色谱部分(部分e)在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗糖尿病活性，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
26.权利要求24中所述的生物活性部分，其中所述的色谱部分(部分e)在至少100毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
27.权利要求1中所述的获自木果楝属的生物活性部分在治疗糖尿病和血脂异常中的用途。
28.适用作抗糖尿病和抗血脂异常药的药物组合物，它包含治疗上有效量的权利要求1中所述的生物活性部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂。
29.权利要求28中所述的药物组合物，其中所用的稀释剂选自淀粉、乳糖、磷酸二钙。
30.权利要求28中所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁。
31.权利要求28中所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗上有效量的获自木果楝外果皮的50％醇提取物(部分a)，其包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
32.权利要求31中所述的药物组合物，其中以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
33.权利要求32中所述的药物组合物，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
34.权利要求32中所述的药物组合物，其中优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
35.权利要求28中所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗上有效量的获自权利要求6中所述的50％醇提取物(部分a)的氯仿部分(部分b)，其包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(0.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(0.001至0.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674 xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R&xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
36.权利要求35中所述的药物组合物，其中以至少25至250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
37.权利要求36中所述的药物组合物，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至22.3％其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
38.权利要求36中所述的药物组合物，其中优选以125毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
39.权利要求28中所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗上有效量的获自Xylocarpus molluccensis全果的95％醇提取物(部分c)，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
40.权利要求39中所述的药物组合物，其中以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
41.权利要求40中所述的药物组合物，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
42.权利要求40中所述的药物组合物，其中优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
43.权利要求28中所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗上有效量的获自权利要求10中所述的95％醇提取物(部分c)的氯仿部分(部分d)，其包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01至0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
44.权利要求43中所述的药物组合物，其中以至少100至250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
45.权利要求44中所述的药物组合物，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
46.权利要求44中所述的药物组合物，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
47.权利要求28中所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗上有效量的获自权利要求19中所述的氯仿部分(部分d)的色谱部分(部分e)，其包含柠檬苦素类化合物的混合物，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
48.权利要求47中所述的药物组合物，其中以至少25至100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
49.权利要求48中所述的药物组合物，其中优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
50.权利要求48中所述的药物组合物，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
51.治疗受试者的糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法包括对所述的受试者给予权利要求28中所述的药物组合物的步骤。
52.权利要求51中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法进一步包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自木果楝外果皮的50％醇提取物(部分a)，其包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％和标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
53.权利要求52中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
54.权利要求53中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中糖水平降低至28.7％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
55.权利要求53中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至60％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
56.权利要求51中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法进一步包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自50％醇提取物(部分a)的氯仿部分(部分b)，其包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(0.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(0.001至0.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&、674 xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R & xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
57.权利要求56中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中以至少25至250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
58.权利要求57中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至22.3％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
59.权利要求57中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以125毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至63％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
60.权利要求51中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法进一步包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自Xylocarpus molluccensis全果的95％醇提取物(部分c)，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
61.权利要求60中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中以至少250至500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
62.权利要求61中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至25.5％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
63.权利要求61中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以500毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至79％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
64.权利要求51中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法进一步包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、Xyloccensin J(0.5-0.60％)、新xyloccensins X & Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01至0.015％)以及未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
65.权利要求64中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中以至少100至250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
66.权利要求65中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至10.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
67.权利要求65中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以250毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至89％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
68.权利要求51中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中该方法进一步包括对所述的受试者给予药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的获自氯仿部分(部分d)的色谱部分(部分e)，其包含柠檬苦素类化合物的混合物，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和稀释剂。
69.权利要求68中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中以至少25至100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
70.权利要求69中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中糖水平降低至52.1％，其中所述的重量百分比为在糖总重量中的百分比。
71.权利要求69中所述的治疗糖尿病和血脂异常的方法，其中优选以100毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至75％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
72.权利要求51中所述的方法，其中所用的给药途径为口服。
73.制备权利要求1中所述的来自木果楝属的生物活性部分的方法，其中该方法包括下列步骤：
a.将木果楝属的风干的植物部分粉碎成粉末状；
b.将粉状植物部分浸入含水醇溶剂并且通过常规方法除去溶剂而获得醇部分；
c.用氯仿浸渍获自步骤(b)的醇部分或将该醇部分在固-液萃取器中进行萃取，接着使用两种不可混溶的溶剂，通过向下置换法使其在连续的液-液萃取器中分配，从而得到氯仿部分；
d.在RP-18柱上对获自步骤(c)的氯仿部分进行色谱法而得到色谱部分。
74.权利要求73中所述的方法，其中所述的植物物种选自木果楝，Xylocarpus molluccensis。
75.权利要求73中所述的方法，其中所述的醇部分为50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
76.权利要求75中所述的方法，其中所述的50％醇部分(部分a)包含灰分～20％-35％、酸不溶性灰分～2％-3％、乙酸乙酯萃取物～2％-5％、正-丁醇萃取物～5％-15％、标记(葛杜宁)内容物～1％-2.5％和未经鉴定的未解析部分。
77.权利要求76中所述的方法，其中所述的50％醇部分(部分a)获自木果楝的外果皮。
78.权利要求75中所述的方法，其中所述的95％醇部分(部分c)获自Xylocarpus molluccensis的全果。
79.权利要求73中所述的方法，其中所述的氯仿部分(部分b和部分d)获自50％醇部分(部分a)或95％醇部分(部分c)。
80.权利要求79中所述的方法，其中所述的氯仿部分(部分b)获自50％醇部分。
81.权利要求80中所述的方法，其中所述的氯仿部分(部分b)包含葛杜宁(14.0至19.8％)、Photogedunin(1.0至1.5％)、Carapolide-A(0.5至0.959％)、Carapolide-B(0.01至0.279％)、Xylocarpin(0.001至0.10％)、Xyloccensin-H(0.01至1.7％)、Xyloccensin-I(10.0至14.22％)、Xyloccensin-U&F(3.5至6.7％)、棕榈酸(1.2至1.5％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(0.9至1％)、β-谷甾醇(2.0至2.1％)、氧代葛杜宁(0.001至0.0001％)以及xyloccensin-T(3.5至5.8％)、Xyloccensin-P 758(4.0至7.067％)&674 xyloccensin-Q(10.0至13.65)、Xyloccensin-R &xyloccensin-S(2.0至2.1％)和未经鉴定的未解析部分。
82.权利要求79中所述的方法，其中所述的氯仿部分(部分d)获自95％醇部分(部分c)。
83.权利要求79中所述的方法，其中所述的氯仿部分(部分d)包含xyloccensin E(0.2-0.32％)、Xyloccensin I(0.22-0.32％)、XyloccensinJ(0.5-0.60％)、新xyloccensins X&Y(0.8-1.0％)和二乙酸phragmalin(氯仿部分的5至8％)、棕榈酸(氯仿部分的1.0至1.2％)、β-谷甾醇(氯仿部分的1.5至1.8％)、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷(氯仿部分的0.1至0.15％)、原柠檬苦素类化合物(氯仿部分的0.01至0.015％)、未鉴定的化合物(1.1-1.2％)和未经鉴定的未解析部分。
84.权利要求73中所述的方法，其中所述的色谱部分(部分e)获自氯仿部分(部分d)。
85.权利要求84中所述的方法，其中所述的色谱部分(部分e)包含柠檬苦素类化合物的混合物。
86.具有如下一般结构式的新异构体xyloccensins：
其中
Figure A2006800415860012C2
87.权利要求86中所述的新异构体xyloccensins，其中所述的异构体xyloccensins为具有如下结构式的xyloccensin X：
Figure A2006800415860013C1
88.和具有如下结构式的xyloccensin Y的混合物：
Figure A2006800415860013C2
89.权利要求86中所述的新异构体xyloccensins，其中所述的xyloccensins适用于治疗血脂异常。
90.权利要求86中所述的新异构体xyloccensins，其中在至少50毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
91.权利要求86中所述的新异构体xyloccensins，其中在至少25毫克/千克体重的优选单位剂量下表现出最佳抗血脂异常活性，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
92.权利要求86中所述的新异构体xyloccensin在治疗血脂异常中的用途。
93.适用作抗血脂异常药的药物组合物，它包含治疗上有效量的权利要求86中所述的新异构体xyloccensins，任选包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂、润滑剂和稀释剂。
94.权利要求92中所述的药物组合物，其中所用的稀释剂选自淀粉、乳糖、磷酸二钙。
95.权利要求92中所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁。
96.权利要求92中所述的药物组合物，其中以至少10至50毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物的剂量。
97.权利要求95中所述的药物组合物，其中优选以至少50毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
98.权利要求95中所述的药物组合物，其中该组合物优选以25毫克/千克体重的单位剂量给予，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比是在游离脂肪酸总重量中的百分比。
99.治疗受试者中血脂异常的方法，其中该方法包括对所述的受试者给予权利要求92中所述的药物组合物的步骤。
100.权利要求98中所述的治疗血脂异常的方法，其中以至少10至50毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物。
101.权利要求99中所述的治疗血脂异常的方法，其中优选以至少50毫克/千克体重的单位剂量给予所述的组合物，其中总甘油酯水平降低至19％，其中所述的重量百分比为在总甘油酯总重量中的百分比。
102.权利要求99中所述的治疗血脂异常的方法，其中优选以至少25毫克/千克体重的单位剂量给予该组合物，其中游离脂肪酸水平降低至47％，其中所述的重量百分比为在游离脂肪酸总重量中的百分比。
103.权利要求98中所述的方法，其中所用的给药途径为口服。
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