JP7383125B2 - リモノイド化合物およびチアゾリジンジオン化合物を含有する組合せ製品 - Google Patents

リモノイド化合物およびチアゾリジンジオン化合物を含有する組合せ製品 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、医薬品の技術分野に属し、特にリモノイド化合物（およびその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩またはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含む組合せ製品に関する。本発明はまた、糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患の処置および／または防止における組合せ製品の使用に関する。
背景技術
ＩＤＦ統計資料によると、２０１７年では糖尿病を有する約４億２５００万人の人々が世界中に存在し、すなわち１１人に１人が糖尿病を有する。中国における糖尿病患者の数は約１億１０００万人であり、世界で第１位である。２０４０年までに、世界中で６億４２００万人が糖尿病を有し、中国における糖尿病患者は１億５１００万人に到達することが予測される。糖尿病は生涯にわたるモニタリングおよび処置を必要とし、十分に管理されない場合、患者において二次心血管疾患、失明、脳卒中、糖尿病性腎症、糖尿病性壊疽および他の合併症をもたらし、これらはヒトの健康および生命を著しく脅かす。
糖尿病の９０％超はＩＩ型糖尿病であり、経口血糖降下剤が主な処置方法である。現在、主な経口血糖降下薬はスルホニル尿素、ビグアニド、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ－４阻害剤などを含むが、経口血糖降下薬は、薬物耐性、低血糖、ならびに肝臓および腎臓への毒性などの重度の副作用をもたらす傾向がある。
ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン化合物は、インスリン分泌を刺激するのではなく、インスリンへの周囲組織（特にインスリン作用の標的組織：骨格筋、肝臓、および脂肪組織）の応答（感受性）を増強し、これにより、筋肉によるグルコースの利用を増加させ、肝臓における内因性グルコースの産生を減らし、脂肪の合成を促進し、脂肪の分解を阻害し、体内の代謝障害を正常化し、血糖を下げる治療効果を間接的に達成する、インスリン感受性促進薬である。チアゾリジンジオン化合物の主な副作用は、Ｉ型糖尿病または糖尿病ケトアシドーシスを有する患者に適さず、高用量で単独でまたはインスリンおよび他の経口血糖降下薬と組み合わせて使用した場合、患者は低血糖、異常肝機能、中程度の浮腫、および軽度の貧血が発生するリスクに直面する傾向がある。
リモノイド化合物は、ミカン科植物、例えば未熟ダイダイ、ネーブルオレンジ、マンダリンオレンジ、オレンジ、ザボンなどの果実に主に存在する。それらの含有量は、芯（種子）で高く、皮で低い（約１／１０，０００～５／１００，０００）。約５０種類のリモノイド化合物が柑橘類植物から単離および同定されている。リモノイド化合物は、抗腫瘍、昆虫摂食阻害、抗ウイルス、鎮痛、抗炎症および催眠などの様々な生物活性を有し、機能性食品添加物、抗がん食品、殺虫剤、飼料添加物などにおいて使用され得る。
チアゾリジンジオン化合物の血糖降下効果および副作用を考慮すると、服用しやすく、効果が良好で、副作用が低い医薬組成物製品を見出すことは緊急である。
本発明の内容
本発明は、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含む組合せ製品、ならびに糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を防止および／または処置するためのこの組成物の使用を提供する。同じ用量の単剤療法としてのチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）またはリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）と比較して、本発明で言及されるリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含有する組合せ製品は、血糖降下効果などの治療効果を顕著に増強し、相乗効果を示すことができる。同時に、チアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）の量は減り、これによりその副作用が低減する。
本発明の第１の態様では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含む組合せ製品、または活性成分としてリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）だけを含む組合せ製品が提供される。
本発明で言及されるリモノイド化合物は、４，４，８－トリメチル－１７－フラノステロイド骨格を有する高度に酸化された化合物またはその誘導体のクラスの一般用語である（またはフラノラクトン多環式コア構造の変異体からなり、４つの縮合６員環および１つのフラン環を有する化合物として表され得る）。具体的には、リモノイド化合物の例はこれらに限定されないが、リモニン、イソリモニン酸、７α－リモノール、オバクノン、イチャンギン、イチャンゲンシン、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、シトルシン、イソオバクノン酸など、およびそれらの任意のグリコシド誘導体を含む。例示的なリモノイド化合物、すなわちリモニンの構造式は下に示される。
Figure 0007383125000001
さらに、本発明で言及されるリモノイド化合物のグルコシド誘導体はこれらに限定されないが、リモニン１７－β－グルコピラノシド、イチャンギン１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、イソリモニン酸１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、デアセチルノミリン１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、ノミリン１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、オバクノン１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、ノミリン酸１７－β－Ｄ－グルコピラノシド、デアセチルノミリン酸１７－β－Ｄ－グルコピラノシドなどを含む。
一部の実施形態では、本発明で言及されるリモノイド化合物は、モノマーまたは抽出物の形態である。モノマーは抽出または人工的に合成され、その供給源は商業的に入手可能であり得る、または当技術分野の従来技術によって容易に調製し、得ることができる。
本発明で言及されるチアゾリジンジオン化合物はこれらに限定されないが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどを含む。チアゾリジンジオン化合物は、元の化合物の形態でまたはその薬学的に許容される誘導体の形態で存在し得る。
一部の実施形態では、組合せ製品は医薬組成物の形態であり、医薬組成物は単位剤形である。
一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩、もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）はそれぞれ別の調製物の形態である。さらに、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）はそれぞれ別の単位用量の形態である。さらに、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は同時にまたは逐次的に投与され得る。
一部の実施形態では、チアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇ、または２０００ｍｇの量、およびこれらの量の間の範囲を有し、範囲はこれらに限定されないが、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～７５ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～３７５ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５００ｍｇ、１０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～３７５ｍｇ、２０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～７５０ｍｇ、２０ｍｇ～１５００ｍｇ、２０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～２５０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～３７５ｍｇ、４０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～７５０ｍｇ、４０ｍｇ～１５００ｍｇ、４０ｍｇ～１８７５ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～３７５ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３７５ｍｇ、７５ｍｇ～５００ｍｇ、７５ｍｇ～７５０ｍｇ、７５ｍｇ～１５００ｍｇ、７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３７５ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～７５０ｍｇ、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１８７５ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３７５ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～７５０ｍｇ、１５０ｍｇ～１５００ｍｇ、１５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３７５ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～７５０ｍｇ、２００ｍｇ～１５００ｍｇ、２００ｍｇ～１８７５ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３７５ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、２５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～３７５ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～７５０ｍｇ、３００ｍｇ～１５００ｍｇ、３００ｍｇ～１８７５ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３７５ｍｇ～５００ｍｇ、３７５ｍｇ～７５０ｍｇ、３７５ｍｇ～１５００ｍｇ、３７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～１５００ｍｇ、５００ｍｇ～１８７５ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、７５０ｍｇ～１５００ｍｇ、７５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ～２０００ｍｇ、および１８７５ｍｇ～２０００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇ、または２０００ｍｇの量、およびこれらの量の間の範囲を有し、範囲はこれらに限定されないが、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～７５ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～３７５ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５００ｍｇ、１０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～３７５ｍｇ、２０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～７５０ｍｇ、２０ｍｇ～１５００ｍｇ、２０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～２５０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～３７５ｍｇ、４０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～７５０ｍｇ、４０ｍｇ～１５００ｍｇ、４０ｍｇ～１８７５ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～３７５ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３７５ｍｇ、７５ｍｇ～５００ｍｇ、７５ｍｇ～７５０ｍｇ、７５ｍｇ～１５００ｍｇ、７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３７５ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～７５０ｍｇ、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１８７５ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３７５ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～７５０ｍｇ、１５０ｍｇ～１５００ｍｇ、１５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３７５ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～７５０ｍｇ、２００ｍｇ～１５００ｍｇ、２００ｍｇ～１８７５ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３７５ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、２５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～３７５ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～７５０ｍｇ、３００ｍｇ～１５００ｍｇ、３００ｍｇ～１８７５ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３７５ｍｇ～５００ｍｇ、３７５ｍｇ～７５０ｍｇ、３７５ｍｇ～１５００ｍｇ、３７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～１５００ｍｇ、５００ｍｇ～１８７５ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、７５０ｍｇ～１５００ｍｇ、７５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ～２０００ｍｇ、および１８７５ｍｇ～２０００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、チアゾリジンジオン化合物はロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどから選択され、リモノイド化合物はリモニン、イソリモニン酸、７α－リモノール、オバクノン、イチャンギン、イチャンゲンシン、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、シトルシン、イソオバクノン酸など、およびそれらの任意のグリコシド誘導体から選択される１種または複数である。
一部の実施形態では、組合せ製品は薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、組合せ製品は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤および注射剤の形態である。
本発明の第２の態様では、糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患の防止および／または処置のための医薬の製造における組合せ製品の使用が提供される。一部の実施形態では、糖尿病はＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
本発明の第３の態様では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を組み合わせて投与し、疾患を防止および／または処置する方法が提供される。一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を組み合わせて投与し、糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を防止および／または処置する方法が提供される。一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を組み合わせて投与し、血糖を低下させる方法が提供される。一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を組み合わせて投与し、インスリン感受性を改善する方法が提供される。一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を組み合わせて投与し、レプチン感受性を改善する方法が提供される。
一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は調製物中に混合され、医薬組成物の形態（好ましくは投与単位形態）で投与され得る；一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）はそれぞれ別の調製物の形態（好ましくはそれぞれ別の投与単位形態）であり、別々に投与される；一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は同時に投与される；一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は次々に投与される；一部の実施形態では、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は、約３０分、または約１時間、または約２時間、または約４時間、または約８時間、または約１２時間の時間間隔で次々に投与される。一部の実施形態では必要に応じて、医薬組成物の形態（好ましくは投与単位形態）である、本発明によるリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含む組合せ製品は、例えばこれらに限定されないが、１日当たり１、２、３、４、５または６回投与される。一部の実施形態では必要に応じて、それぞれ別の調製物の形態（好ましくはそれぞれ別の投与単位形態）である、本発明によるリモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）を含む組合せ製品は、例えばこれらに限定されないが、１日当たり１、２、３、４、５または６回投与される。
一部の実施形態では、リモニン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（または薬学的に許容される誘導体）またはそれらを含む組合せ製品は、以下の投与様式、例えば経口投与、注射投与（例えば皮下および非経口投与）および局所投与によって投与され得る。
一部の実施形態では、リモニン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩、もしくはプロドラッグ）およびチアゾリジンジオン化合物（またはその薬学的に許容される誘導体）は以下の通りの１日投与量を有する：６０ｋｇの成人体重により算出すると、チアゾリジンジオン（またはその薬学的に許容される誘導体）の１日投与量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇまたは２０００ｍｇ、およびこれらの投与量の間の範囲であり、範囲はこれらに限定されないが、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～７５ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～３７５ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５００ｍｇ、１０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～３７５ｍｇ、２０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～７５０ｍｇ、２０ｍｇ～１５００ｍｇ、２０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～２５０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～３７５ｍｇ、４０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～７５０ｍｇ、４０ｍｇ～１５００ｍｇ、４０ｍｇ～１８７５ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～３７５ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３７５ｍｇ、７５ｍｇ～５００ｍｇ、７５ｍｇ～７５０ｍｇ、７５ｍｇ～１５００ｍｇ、７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３７５ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～７５０ｍｇ、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１８７５ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３７５ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～７５０ｍｇ、１５０ｍｇ～１５００ｍｇ、１５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３７５ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～７５０ｍｇ、２００ｍｇ～１５００ｍｇ、２００ｍｇ～１８７５ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３７５ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、２５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～３７５ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～７５０ｍｇ、３００ｍｇ～１５００ｍｇ、３００ｍｇ～１８７５ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３７５ｍｇ～５００ｍｇ、３７５ｍｇ～７５０ｍｇ、３７５ｍｇ～１５００ｍｇ、３７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～１５００ｍｇ、５００ｍｇ～１８７５ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、７５０ｍｇ～１５００ｍｇ、７５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ～２０００ｍｇおよび１８７５ｍｇ～２０００ｍｇを含む。６０ｋｇの成人体重により算出すると、リモノイド化合物（またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ）の１日投与量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１８７５ｍｇまたは２０００ｍｇ、およびこれらの投与量の間の範囲であり、範囲はこれらに限定されないが、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～７５ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～３７５ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５００ｍｇ、１０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～３７５ｍｇ、２０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～７５０ｍｇ、２０ｍｇ～１５００ｍｇ、２０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～２５０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～３７５ｍｇ、４０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～７５０ｍｇ、４０ｍｇ～１５００ｍｇ、４０ｍｇ～１８７５ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～３７５ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～２５０ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３７５ｍｇ、７５ｍｇ～５００ｍｇ、７５ｍｇ～７５０ｍｇ、７５ｍｇ～１５００ｍｇ、７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３７５ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～７５０ｍｇ、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１８７５ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３７５ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～７５０ｍｇ、１５０ｍｇ～１５００ｍｇ、１５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３７５ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～７５０ｍｇ、２００ｍｇ～１５００ｍｇ、２００ｍｇ～１８７５ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３７５ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、２５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、２５０ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～３７５ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～７５０ｍｇ、３００ｍｇ～１５００ｍｇ、３００ｍｇ～１８７５ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３７５ｍｇ～５００ｍｇ、３７５ｍｇ～７５０ｍｇ、３７５ｍｇ～１５００ｍｇ、３７５ｍｇ～１８７５ｍｇ、３７５ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～１５００ｍｇ、５００ｍｇ～１８７５ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、７５０ｍｇ～１５００ｍｇ、７５０ｍｇ～１８７５ｍｇ、７５０ｍｇ～２０００ｍｇおよび１８７５ｍｇ～２０００ｍｇを含む。
本発明の第４の態様では、医薬組成物の形態の組合せ製品を調製するための方法が提供される。薬物としてのその操作性または生体において使用した場合のその吸収性を改善するために、リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよびチアゾリジンジオン化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、好ましくは医薬補助剤、例えば薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと組み合わされ、調製物を形成し、これにより形態が得られる。
本発明の第５の態様では、本明細書に記載の組合せ製品を含むキットが提供される。
この明細書全体で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、遊離酸または遊離塩基の塩を指し、これは遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることによって典型的に調製される。この用語は、リモノイド化合物（遊離酸または遊離塩基の機能を有する）などを含む任意の化合物のために使用され得る。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メト臭素酸塩、メト硝酸塩、メト硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリメチルアミン塩、および吉草酸塩を含む。酸性置換基、例えば－ＣＯＯＨが存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形において使用するために形成され得る。塩基性基、例えばアミノ基またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリール基が存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩など。
本発明でいうチアゾリジンジオン化合物の供給源はこれらに限定されないが、マレイン酸ロシグリタゾン錠剤／カプセル剤、酒石酸ロシグリタゾン錠剤／カプセル剤、塩酸ロシグリタゾン錠剤／カプセル剤、塩酸ピオグリタゾン錠剤／カプセル剤、ロシグリタゾン－グリメピリド錠剤、ロシグリタゾン－塩酸メトホルミン錠剤、ピオグリタゾン－メトホルミン錠剤、ピオグリタゾン－グリメピリド錠剤、アログリプチン－ピオグリタゾン錠剤などを含み得る。
本発明を実行するための具体的なモデル
本発明は、具体的な実施例および比較例により下にさらに記載される。しかし、これらの実施例および比較例は、より詳細で具体的な説明のために使用されるだけであることが理解されるべきであり、決して本発明を限定すると理解されるべきでない。
本発明の実施例では、以下の糖尿病マウスモデル（モデルは、当業者に周知であったまたは当技術分野における従来の教科書、技術マニュアル、および科学文献に従って容易に入手可能であった）は、ヒトにおける糖尿病の様々な段階の病的状態を模擬するために使用した。実施例で言及されるリモノイド化合物は、モノマーまたは抽出物の形態で存在した。モノマーは抽出または人工的に合成し、その供給源は商業的に入手可能であった、または当技術分野の従来技術によって容易に調製し、得ることができた。
実施例１
マウス膵島β細胞傷害モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、ロシグリタゾンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）でＩＣＲマウスをモデル化することによってマウス膵島β細胞傷害モデルを確立し（Ｌｉ Ｎａｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｉｎｅ ｐｏｌｌｅｎ ｏｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｍｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ、２０１４、３２巻（４／５号）：９５～９９）、動物における血糖降下効果の評価を完了するために使用した（このモデルはＩ型およびＩＩ型糖尿病の膵島β細胞損傷状態を模擬することができた）。リモノイド化合物は、リモニン、イソリモニン酸、リモニングリコシド、およびイソリモニン酸グリコシドからなる群から選択し、ロシグリタゾン単一投与群、リモニン単一投与群、イソリモニン酸単一投与群、リモニングリコシド単一投与群、イソリモニン酸グリコシド単一投与群、およびロシグリタゾンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
実験給餌の条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の事前給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りであったことに留意すべきである：温度は２３±１℃であり、湿度は５５±１０％であり、明かりは午前７時～午後７時までつけ（明かりは他の時間では消した）、マウスに水および飼料を自由に摂取させた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）であり、動物の毎日の給餌および管理は動物保安部の責任下にあり、これにより動物に十分な食餌および新鮮な飲料水を毎日提供した。
実験群分け：１５匹のオスのマウスを正常対照群として無作為に選択した。１２時間の絶食後、残りのマウスにＳＴＺを１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回腹腔内注射し、７２時間後、１５～２５ｍｍｏｌ／Ｌの血糖値を有するマウスを各群１５匹の動物で無差別に群分けし、実験に使用し、２週間の投与後の採血および指標の検出に供した。
強制投与用量：強制投与用量はリモニン群について１日当たり０．０２ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はイソリモニン酸群について１日当たり０．０２ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はリモニングリコシド群について１日当たり０．０２ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はイソリモニン酸グリコシド群について１日当たり０．０２ｇ／ｋｇであり、ロシグリタゾンの強制投与用量はロシグリタゾン群について１日当たり０．０２ｇ／ｋｇであり、０．０１ｇ／ｋｇの用量のリモニンおよび０．０１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でリモニン／ロシグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０１ｇ／ｋｇの用量のイソリモニン酸および０．０１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でイソリモニン酸／ロシグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０１ｇ／ｋｇの用量のリモニングリコシドおよび０．０１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でリモニングリコシド／ロシグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０１ｇ／ｋｇの用量のイソリモニン酸グリコシドおよび０．０１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でイソリモニン酸グリコシド／ロシグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、強制投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、正常群およびモデル群に１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、血糖値を尾部切断法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖計）によって、最後の投与の１時間後に測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。試験結果を下の表１に示した。
Figure 0007383125000002
実験結果の考察
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはロシグリタゾンとの組合せ投与においてリモニンおよびその誘導体は、ＳＴＺ島細胞傷害を有するマウスの血糖値を有意に下げることができることがわかった。ロシグリタゾンと組み合わせたリモニンおよびその誘導体の投与は、それらの単一投与と比較すると効果を有意に改善し、相乗効果を示した。加えて、リモニンおよびその誘導体をロシグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
実施例２
マウスＩＩ型糖尿病モデルにおける血糖およびレプチンに対する、リモノイド化合物、ピオグリタゾンまたはそれらの組合せの効果
本実施例では、ｄｂ／ｄｂマウス（系統名ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｎｊｕ）を使用して、動物の血糖降下効果評価試験（血糖レベルおよびレプチン）を行った。リモノイド化合物はオバクノン、イソオバクノン酸およびオバクノングリコシドから選択し、ピオグリタゾン単一投与群、オバクノン単一投与群、イソオバクノン酸単一投与群、オバクノングリコシド単一投与群、およびピオグリタゾンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
実験給餌の条件：ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢ＳＰＦグレードｄｂ／ｄｂマウスをＮａｎｊｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入し、７日間の事前給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りであったことに留意すべきである：温度は２３±１℃であり、湿度は５５±１０％であり、明かりは午前７時～午後７時までつけ（明かりは他の時間では消した）、マウスに水および飼料を自由に摂取させた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）であり、動物の毎日の給餌および管理は動物保安部の責任下にあり、これにより動物に十分な食餌および新鮮な飲料水を毎日提供した。
実験群分け：オスのｄｂ／ｄｂマウス（２０±２ｇ）を選択し、各群１８匹のオスのマウスを試験した。実験群は、正常対照群（ｄｂ／ｍ、ｎ＝１８）、モデル群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、イソオバクノン酸群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノングリコシド群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ピオグリタゾン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノン／ピオグリタゾン組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、イソオバクノン酸／ピオグリタゾン組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、オバクノングリコシド／ピオグリタゾン組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）を含んだ。
強制投与用量：０．０４ｇ／ｋｇの用量のオバクノンを１日でオバクノン群に強制投与し、０．０４ｇ／ｋｇの用量のイソオバクノン酸を１日でイソオバクノン酸群に強制投与し、０．０４ｇ／ｋｇの用量のオバクノングリコシドを１日でオバクノングリコシド群に強制投与し、０．０４ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でピオグリタゾン群に強制投与し、０．０２ｇ／ｋｇの用量のオバクノンおよび０．０２ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でオバクノン／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０２ｇ／ｋｇの用量のイソオバクノン酸および０．０２ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でイソオバクノン酸／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０２ｇ／ｋｇの用量のオバクノングリコシドおよび０．０２ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でオバクノングリコシド／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、強制投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、正常群およびモデル群に１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、血糖値を尾部切断法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖計）によって、最後の投与の１時間後に測定し、血清レプチンレベルを、眼窩から採取した血液を用いて酵素結合免疫吸着測定法（Ｅｌｉｓａ）によって測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。試験結果を下の表２に示した。
Figure 0007383125000003
実験結果の考察
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはピオグリタゾンとの組合せ投与においてオバクノンおよびその誘導体は、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおいて血糖レベルを有意に下げることができることがわかった。オバクノンおよびその誘導体をピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、その単一投与に対して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。加えて、オバクノンおよびその誘導体をピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
一方、オバクノンおよびその誘導体によって代表されるリモノイド化合物は、レプチンに対する感受性を有意に改善することができ、特にピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、体内でのレプチンの利用効率を有意に改善し、体のグルコース代謝を改善し、糖尿病マウスにおけるグルコース代謝に関連する機能を改善することができた。
実施例３
マウス膵島β細胞傷害モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、ピオグリタゾンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、ＩＣＲマウスをストレプトゾトシン（ＳＴＺ）でモデル化することによってマウス膵島β細胞傷害モデルを確立し（Ｌｉ Ｎａｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｉｎｅ ｐｏｌｌｅｎ ｏｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｍｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ、２０１４、３２巻（４／５号）：９５～９９）、動物における血糖降下効果の評価を完了するために使用した（このモデルはＩ型およびＩＩ型糖尿病の膵島β細胞損傷状態を模擬することができた）。リモノイド化合物は、イチャンギン、イチャンゲンシン、およびイチャンギングリコシドからなる群から選択し、ピオグリタゾン単一投与群、イチャンギン単一投与群、イチャンゲンシン単一投与群、イチャンギングリコシド単一投与群、およびピオグリタゾンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
実験給餌の条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の事前給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りであったことに留意すべきである：温度は２３±１℃であり、湿度は５５±１０％であり、明かりは午前７時～午後７時までつけ（明かりは他の時間では消した）、マウスに水および飼料を自由に摂取させた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）であり、動物の毎日の給餌および管理は動物保安部の責任下にあり、これにより動物に十分な食餌および新鮮な飲料水を毎日提供した。
実験群分け：１５匹のオスのマウスを正常対照群として無作為に選択した。１２時間の絶食後、残りのマウスにＳＴＺを１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回腹腔内注射し、７２時間後、１５～２５ｍｍｏｌ／Ｌの血糖値を有するマウスを各群１５匹の動物で無差別に群分けし、実験に使用し、２週間の投与後の採血および指標の検出に供した。
強制投与用量：強制投与用量はイチャンギン群について１日当たり０．１ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はイチャンゲンシン群について１日当たり０．１ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はイチャンギングリコシド群について１日当たり０．１ｇ／ｋｇであり、ピオグリタゾンの強制投与用量はピオグリタゾン群について１日当たり０．１ｇ／ｋｇであり、０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンギンおよび０．０５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でイチャンギン／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンゲンシンおよび０．０５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でイチャンゲンシン／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．０５ｇ／ｋｇの用量のイチャンギングリコシドおよび０．０５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でイチャンギングリコシド／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、強制投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、正常群およびモデル群に１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、血糖値を尾部切断法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖計）によって、最後の投与の１時間後に測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。試験結果を下の表３に示した。
Figure 0007383125000004
実験結果の考察
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはピオグリタゾンとの組合せ投与において３種のリモノイド化合物全てが、ＳＴＺ膵島細胞傷害モデルのマウスにおいて血糖レベルを有意に低下させることができることがわかった。それらをピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの効果はそれらの単一投与と比較すると有意に増加し、血糖レベルが正常マウスと同じようであり、相乗効果を示した。加えて、上の３種のリモノイド化合物をピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
実施例４
マウスＩＩ型糖尿病モデルにおける血糖およびインスリンに対するリモノイド化合物、ロシグリタゾンまたはそれらの組合せの効果
本実施形態では、リモノイド化合物は、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸グリコシドから選択し、ロシグリタゾン単一投与群、ノミリン単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸単一投与群、デアセチルノミリン酸グリコシド単一投与群、およびロシグリタゾンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
実験給餌の条件：ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢ＳＰＦグレードｄｂ／ｄｂマウスをＮａｎｊｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入し、７日間の事前給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りであったことに留意すべきである：温度は２３±１℃であり、湿度は５５±１０％であり、明かりは午前７時～午後７時までつけ（明かりは他の時間では消した）、マウスに水および飼料を自由に摂取させた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）であり、動物の毎日の給餌および管理は動物保安部の責任下にあり、これにより動物に十分な食餌および新鮮な飲料水を毎日提供した。
実験群分け：オスのｄｂ／ｄｂマウス（２０±２ｇ）を選択し、各群１８匹のオスのマウスを試験し、飲料用ボトルを週１回滅菌した。実験群は正常対照群（ｄｂ／ｍ、ｎ＝１８）、モデル群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン酸群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン酸グリコシド群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ロシグリタゾン群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、ノミリン酸組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）、デアセチルノミリン酸グリコシド組合せ群（ｄｂ／ｄｂ、ｎ＝１８）を含んだ。
強制投与用量：０．２ｇ／ｋｇの用量のノミリンを１日でノミリン群に強制投与し、０．２ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリンを１日でデアセチルノミリン群に強制投与し、０．２ｇ／ｋｇの用量のノミリン酸を１日でノミリン酸群に強制投与し、０．２ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリン酸グリコシドを１日でデアセチルノミリン酸グリコシド群に強制投与し、０．２ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でロシグリタゾン群に強制投与し、０．１ｇ／ｋｇの用量のノミリンおよび０．１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でノミリン組合せ群に同時に強制投与し、０．１ｇ／ｋｇの用量のノミリン酸および０．１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でノミリン酸組合せ群に同時に強制投与し、０．１ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリンおよび０．１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でデアセチルノミリン組合せ群に同時に強制投与し、０．１ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリン酸グリコシドおよび０．１ｇ／ｋｇの用量のロシグリタゾンを１日でデアセチルノミリン酸グリコシド組合せ群に同時に強制投与し、強制投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、正常群およびモデル群に１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、血糖値を尾部切断法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖計）によって、最後の投与の１時間後に測定し、血清インスリンレベルを、眼窩から採取した血液を用いて酵素結合免疫吸着測定法（Ｅｌｉｓａ）によって測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。試験結果を下の表４に示した。
Figure 0007383125000005
実験結果の考察
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはロシグリタゾンとの組合せ投与においてノミリンおよびその誘導体は、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおいて血糖レベルを有意に下げることができることがわかった。ノミリンおよびその誘導体をロシグリタゾンと組み合わせて投与した場合、その単一投与に対して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。加えて、ノミリンおよびその誘導体をロシグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
一方、ノミリンおよびその誘導体によって代表されるリモノイド化合物は、インスリンに対する感受性を有意に改善することができ、特にロシグリタゾンと組み合わせて投与した場合、体内でのインスリンの利用効率を有意に改善し、体のグルコース代謝を改善し、糖尿病マウスにおいてグルコース代謝に関連する機能を改善することができた。
実施例５
膵島損傷および肥満を有するマウスＩＩ型糖尿病モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、ピオグリタゾンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、連続高脂肪食後、低用量のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）によりＩＣＲマウスを多重モデル化することによって膵島損傷および肥満を有するＩＩ型糖尿病のマウスモデルを確立した（文献を参照：Ｚｈａｎｇ Ｊｉｙｕａｎら、Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｌａｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｏｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、２０１６、３２巻（１２号）：１４２～１４７）。リモノイド化合物はノミリングリコシド、デアセチルノミリングリコシド、およびノミリン酸グリコシドからなる群から選択し、ピオグリタゾン単一投与群、ノミリングリコシド単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸グリコシド単一投与群、およびピオグリタゾンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
実験給餌の条件：６週齢のＩＣＲマウス（２０±２ｇ）をＺｈｅｊｉａｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、７日間の事前給餌後に実験給餌に供した。マウスを飼育するための条件は以下の通りであったことに留意すべきである：温度は２３±１℃であり、湿度は５５±１０％であり、明かりは午前７時～午後７時までつけ（明かりは他の時間では消した）、マウスに水および飼料を自由に摂取させた。実験飼料はマウス成長安定飼料（ＧＢ Ｍ２１１８）であり、動物の毎日の給餌および管理は動物保安部の責任下にあり、これにより動物に十分な食餌および新鮮な飲料水を毎日提供した。
実験群分け：１５匹のオスのマウスを正常対照群として無作為に選択し、残りのマウスを連続４週間の高脂肪食（高脂肪食処方：肥満マウスモデルを確立するためのコレステロール１％、卵黄粉末１０％、ラード油１０％、および基本飼料７９％）および連続３日間の３５ｍｇ／ｋｇの用量のＳＴＺの腹腔内注射に供した。１週間後、マウスを２４時間の絶食および摂水制限に供し、それらの空腹時血糖を測定し、１５～２５ｍｍｏｌ／Ｌの血糖レベルを有するマウスを選択し、各群１５匹のマウスで無差別に群分けし、実験に使用し、引き続き高脂肪食に供し、２週間の投与後に採血および指標の検出に供した。
強制投与用量：強制投与用量はノミリングリコシド群について１日当たり０．５ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はデアセチルノミリングリコシド群について１日当たり０．５ｇ／ｋｇであり、強制投与用量はノミリン酸グリコシド群について１日当たり０．５ｇ／ｋｇであり、０．５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でピオグリタゾン群に強制投与し、０．２５ｇ／ｋｇの用量のノミリングリコシドおよび０．２５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でノミリングリコシド／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．２５ｇ／ｋｇの用量のデアセチルノミリングリコシドおよび０．２５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でデアセチルノミリングリコシド／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、０．２５ｇ／ｋｇのノミリン酸グリコシドおよび０．２５ｇ／ｋｇの用量のピオグリタゾンを１日でノミリン酸グリコシド／ピオグリタゾン組合せ群に同時に強制投与し、強制投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、正常群およびモデル群に１０ｍＬ／ｋｇの蒸留水を投与した。２週間後、血糖値を尾部切断法（Ｊｏｈｎｓｏｎの血糖計）によって、最後の投与の１時間後に測定し、各群の平均を得た。ＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアを統計分析に使用した。データを平均および標準偏差として表した。前後のデータをｔ検定によって分析し、Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。試験結果を下の表５に示した。
Figure 0007383125000006
実験結果の考察
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはピオグリタゾンとの組合せ投与において３種のリモノイドグリコシド全てがＳＴＺ ＩＩ型糖尿病モデルのマウスにおいて血糖レベルを有意に低下させることができることがわかった。それらをピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの効果はそれらの単一投与と比較すると有意に増加し、血糖レベルが正常マウスと同じようであり、相乗効果を示した。加えて、上の３種のリモノイドグリコシドをピオグリタゾンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
実施例６
ノミリンおよびロシグリタゾンの組合せ製品を含有する錠剤を調製するための方法
この実施例では、本発明の組合せ製品（ノミリンおよびロシグリタゾン）の錠剤を調製するための方法を例示的に提供した。単一錠剤は以下の成分：５０ｍｇのノミリン、４００ｍｇの塩酸ロシグリタゾン、２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、３０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、および２０ｍｇの結晶セルロース、５．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２０．８ｍｇのＯｐａｄｒｙを含有し、合計１０００個の錠剤があった。
調製方法は以下のステップを含んだ：
ａ）５０ｇのノミリンを５Ｌの５０％エタノールに溶解するステップ；
ｂ）原材料および補助材料を１００メッシュ篩に通し、それらを待機させておくステップ；
ｃ）４００ｇの塩酸ロシグリタゾン、２０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、３０ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、および２０ｇの結晶セルロースを秤量し、流動床に入れ、５００±５０ｍ３／時の入口空気量、９０±５℃の入口空気温度および７０±５℃の製品温度を設定し、ホットメルト造粒を行うステップ；
ｄ）ノミリン溶液を流動床に噴霧し、１．０±０．２バールの霧化圧力および３０±１０Ｈｚの噴霧速度を設定し、ワンステップ造粒を行うステップ；
ｅ）得られた顆粒を１．０ｍｍ丸穴スクリーンに通し、乾式造粒を行うステップ；
ｆ）５．２ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合するステップ；
ｇ）１５ＫＮの圧力で１７×８．５ｍｍの楕円形パンチャーを使用して打錠するステップ；
ｈ）２０．８ｇのＯｐａｄｒｙ ８５Ｆ３２００４を蒸留水に１：４の比で溶解し、コーティングパンのパラメーターを４０±２℃の床温度、４８±２℃の出口空気温度、０．６Ｍｐａの霧化圧力、７ｒｐｍのパン速度、１２０ｇ／分の噴霧量として設定し、フィルムコーティングを完了するステップ。

Claims (9)

  1. リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよびチアゾリジンジオン化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む組合せ製品であって、
    前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグが、リモニン、イソリモニン酸、リモニングリコシド、イソリモニン酸グリコシド、イソオバクノン酸、オバクノングリコシド、イチャンギン、イチャンゲンシン、イチャンギングリコシド、ノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸、ノミリングリコシドおよびノミリン酸グリコシドからなる群から選択され、
    前記チアゾリジンジオン化合物またはその薬学的に許容される誘導体が、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群から選択され、
    血糖値低下のための組合せ製品。
  2. 医薬組成物の形態である、請求項１に記載の組合せ製品。
  3. 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよび前記チアゾリジンジオン化合物またはその薬学的に許容される誘導体がそれぞれ別の調製物の形態である、請求項１に記載の組合せ製品。
  4. 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよび前記チアゾリジンジオン化合物またはその薬学的に許容される誘導体が同時にまたは逐次的に投与される、請求項３に記載の組合せ製品。
  5. 前記チアゾリジンジオン化合物が５０ｍｇ～２０００ｍｇの量を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の組合せ製品。
  6. 前記リモノイド化合物が５０ｍｇ～２０００ｍｇの量を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の組合せ製品。
  7. 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組合せ製品。
  8. 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤および注射剤の形態である、請求項７に記載の組合せ製品。
  9. 医薬の製造における請求項１～８のいずれか１項に記載の組合せ製品の使用であって、前記医薬が血糖値低下のために使用される、使用。
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