JP7383124B2 - リモノイド化合物およびdpp-4阻害剤を含有する組合せ製品 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品の技術分野に属し、特にリモノイド化合物(およびその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩またはプロドラッグ)およびDPP-4阻害剤(またはその薬学的に許容される誘導体)を含む組合せ製品に関する。本発明はまた、糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患の処置および/または防止における組合せ製品の使用に関する。
IDF統計資料によると、2017年では糖尿病を有する約4億2500万人の人々が世界中に存在し、すなわち11人に1人が糖尿病を有する。中国における糖尿病患者の数は約1億1000万人であり、世界で第1位である。2040年までに、世界中で6億4200万人が糖尿病を有し、中国における糖尿病患者は1億5100万人に到達することが予測される。糖尿病は生涯にわたるモニタリングおよび処置を必要とし、十分に管理されない場合、患者において二次心血管疾患、失明、脳卒中、糖尿病性腎症、糖尿病性壊疽および他の合併症をもたらし、これらはヒトの健康および生命を著しく脅かす。
本発明は、リモノイド化合物(またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ)およびDPP-4阻害剤(またはその薬学的に許容される誘導体)を含む組合せ製品、ならびに糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する疾患を防止および/または処置するためのこの組成物の使用を提供する。同じ用量の単剤療法としてのDPP-4阻害剤(またはその薬学的に許容される誘導体)またはリモノイド化合物(またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ)と比較して、本発明で言及されるリモノイド化合物(またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグ)およびDPP-4阻害剤(またはその薬学的に許容される誘導体)を含有する組合せ製品は、血糖降下効果などの治療効果を顕著に増強し、相乗効果を示すことができる。同時に、DPP-4阻害剤(またはその薬学的に許容される誘導体)の量は減り、これによりその副作用が低減する。
この明細書全体で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、遊離酸または遊離塩基の塩を指し、これは遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることによって典型的に調製される。この用語は、リモノイド化合物(遊離酸または遊離塩基の機能を有する)などを含む任意の化合物のために使用され得る。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メト臭素酸塩)、メト硝酸塩、メト硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、N-メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリメチルアミン塩、および吉草酸塩を含む。酸性置換基、例えば-COOHが存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形において使用するために形成され得る。塩基性基、例えばアミノ基またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリール基が存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩など。
本発明は、具体的な実施例および比較例により下にさらに記載される。しかし、これらの実施例および比較例は、より詳細で具体的な説明のために使用されるだけであることが理解されるべきであり、決して本発明を限定すると理解されるべきでない。
マウス膵島β細胞傷害モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、シタグリプチンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、ストレプトゾトシン(STZ)でICRマウスをモデル化することによってマウス膵島β細胞傷害モデルを確立し(Li Nanら、Protective effect of pine pollen on kidney damage in diabetic nephropathy mice、Science and Technology Review、2014、32巻(4/5号):95~99)、動物における血糖降下効果の評価を完了するために使用した(このモデルはI型およびII型糖尿病の膵島β細胞損傷状態を模擬することができた)。リモノイド化合物は、リモニン、イソリモニン酸、リモニングリコシド、およびイソリモニン酸グリコシドからなる群から選択し、シタグリプチン単一投与群、リモニン単一投与群、イソリモニン酸単一投与群、リモニングリコシド単一投与群、イソリモニン酸グリコシド単一投与群、およびシタグリプチンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはシタグリプチンとの組合せ投与においてリモニンおよびその誘導体は、STZ島細胞傷害を有するマウスの血糖値を有意に下げることができることがわかった。シタグリプチンと組み合わせたリモニンおよびその誘導体の投与は、それらの単一投与と比較すると効果を有意に改善し、相乗効果を示した。加えて、リモニンおよびその誘導体をシタグリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
マウスII型糖尿病モデルにおける血糖およびレプチンに対する、リモノイド化合物、サキサグリプチンまたはそれらの組合せの効果
本実施例では、db/dbマウス(系統名BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/Nju)を使用して、動物の血糖降下効果評価試験(血糖レベルおよびレプチン)を行った。リモノイド化合物はオバクノン、イソオバクノン酸およびオバクノングリコシドから選択し、サキサグリプチン単一投与群、オバクノン単一投与群、イソオバクノン酸単一投与群、オバクノングリコシド単一投与群、およびサキサグリプチンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはサキサグリプチンとの組合せ投与においてオバクノンおよびその誘導体は、db/db糖尿病マウスにおいて血糖レベルを有意に下げることができることがわかった。オバクノンおよびその誘導体をサキサグリプチンと組み合わせて投与した場合、その単一投与に対して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。加えて、オバクノンおよびその誘導体をサキサグリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
マウス膵島β細胞傷害モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、ICRマウスをストレプトゾトシン(STZ)でモデル化することによってマウス膵島β細胞傷害モデルを確立し(Li Nanら、Protective effect of pine pollen on kidney damage in diabetic nephropathy mice、Science and Technology Review、2014、32巻(4/5号):95~99)、動物における血糖降下効果の評価を完了するために使用した(このモデルはI型およびII型糖尿病の膵島β細胞損傷状態を模擬することができた)。リモノイド化合物は、イチャンギン、イチャンゲンシン、およびイチャンギングリコシドからなる群から選択し、ビルダグリプチン単一投与群、イチャンギン単一投与群、イチャンゲンシン単一投与群、イチャンギングリコシド単一投与群、およびビルダグリプチンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはビルダグリプチンとの組合せ投与において3種のリモノイド化合物全てが、STZ膵島細胞傷害モデルのマウスにおいて血糖レベルを有意に低下させることができることがわかった。それらをビルダグリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの効果はそれらの単一投与と比較すると有意に増加し、血糖レベルが正常マウスと同じようであり、相乗効果を示した。加えて、上の3種のリモノイド化合物をビルダグリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
マウスII型糖尿病モデルにおける血糖およびインスリンに対するリモノイド化合物、リナグリプチンまたはそれらの組合せの効果
本実施形態では、リモノイド化合物は、ノミリン、デアセチルノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン酸グリコシドから選択し、リナグリプチン単一投与群、ノミリン単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸単一投与群、デアセチルノミリン酸グリコシド単一投与群、およびリナグリプチンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはリナグリプチンとの組合せ投与においてノミリンおよびその誘導体は、db/db糖尿病マウスにおいて血糖レベルを有意に下げることができることがわかった。ノミリンおよびその誘導体をリナグリプチンと組み合わせて投与した場合、その単一投与に対して有意に改善された効果が観察され、相乗効果を示した。加えて、ノミリンおよびその誘導体をリナグリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
膵島損傷および肥満を有するマウスII型糖尿病モデルにおける血糖に対するリモノイド化合物、アログリプチンまたはそれらの組合せの効果
この実施例では、連続高脂肪食後、低用量のストレプトゾトシン(STZ)によりICRマウスを多重モデル化することによって膵島損傷および肥満を有するII型糖尿病のマウスモデルを確立した(文献を参照:Zhang Jiyuanら、Study on the effect of three plant extracts on improving glucose and lipid metabolism in type 2 diabetic mice、Food and Machinery、2016、32巻(12号):142~147)。リモノイド化合物はノミリングリコシド、デアセチルノミリングリコシド、およびノミリン酸グリコシドからなる群から選択し、アログリプチン単一投与群、ノミリングリコシド単一投与群、デアセチルノミリン単一投与群、ノミリン酸グリコシド単一投与群、およびアログリプチンとのそれらのそれぞれの組合せ投与群を設けた。
上の結果から、モデル群と比較して、単一投与またはアログリプチンとの組合せ投与において3種のリモノイドグリコシド全てがSTZ II型糖尿病モデルのマウスにおいて血糖レベルを有意に低下させることができることがわかった。それらをアログリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの効果はそれらの単一投与と比較すると有意に増加し、血糖レベルが正常マウスと同じようであり、相乗効果を示した。加えて、上の3種のリモノイドグリコシドをアログリプチンと組み合わせて投与した場合、それらの単一投与と比較すると、同等のグルコース低下効果を依然として達成することが可能でありながら、両方の用量を効果的に減らすことができ、これは治療レジメンの安全性を改善し、副作用を低減した。
ノミリンおよびシタグリプチンの組合せ製品を含有する錠剤を調製するための方法
この実施例では、本発明の組合せ製品(ノミリンおよびシタグリプチン)の錠剤を調製するための方法を例示的に提供した。単一錠剤は以下の成分:50mgのノミリン、400mgの塩酸シタグリプチン、20mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、30mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、および20mgの結晶セルロース、5.2mgのステアリン酸マグネシウム、20.8mgのOpadryを含有し、合計1000個の錠剤があった。
a)50gのノミリンを5Lの50%エタノールに溶解するステップ;
b)原材料および補助材料を100メッシュ篩に通し、それらを待機させておくステップ;
c)400gの塩酸シタグリプチン、20gのヒドロキシプロピルメチルセルロース、30gのカルボキシメチルセルロースナトリウム、および20gの結晶セルロースを秤量し、流動床に入れ、500±50m3/時の入口空気量、90±5℃の入口空気温度および70±5℃の製品温度を設定し、ホットメルト造粒を行うステップ;
d)ノミリン溶液を流動床に噴霧し、1.0±0.2バールの霧化圧力および30±10Hzの噴霧速度を設定し、ワンステップ造粒を行うステップ;
e)得られた顆粒を1.0mm丸穴スクリーンに通し、乾式造粒を行うステップ;
f)5.2gのステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合するステップ;
g)15KNの圧力で17×8.5mmの楕円形パンチャーを使用して打錠するステップ;
h)20.8gのOpadry 85F32004を蒸留水に1:4の比で溶解し、コーティングパンのパラメーターを40±2℃の床温度、48±2℃の出口空気温度、0.6Mpaの霧化圧力、7rpmのパン速度、120g/分の噴霧量として設定し、フィルムコーティングを完了するステップ。
Claims (9)
- リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよびDPP-4阻害剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む組合せ製品であって、
前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグが、リモニン、イソリモニン酸、リモニングリコシド、イソリモニン酸グリコシド、イソオバクノン酸、オバクノングリコシド、イチャンギン、イチャンゲンシン、イチャンギングリコシド、ノミリン、ノミリン酸、デアセチルノミリン、デアセチルノミリン酸グリコシド、ノミリングリコシド、デアセチルノミリングリコシドおよびノミリン酸グリコシドからなる群から選択され、
前記DPP-4阻害剤またはその薬学的に許容される誘導体が、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択され、
血糖値低下のための組合せ製品。 - 医薬組成物の形態である、請求項1に記載の組合せ製品。
- 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよび前記DPP-4阻害剤またはその薬学的に許容される誘導体がそれぞれ別の調製物の形態である、請求項1に記載の組合せ製品。
- 前記リモノイド化合物またはその薬学的に許容される誘導体、エステル、立体異性体、塩もしくはプロドラッグおよび前記DPP-4阻害剤またはその薬学的に許容される誘導体が同時にまたは逐次的に投与される、請求項3に記載の組合せ製品。
- 前記DPP-4阻害剤が50mg~2000mgの量を有する、請求項1~4のいずか1項に記載の組合せ製品。
- 前記リモノイド化合物が50mg~2000mgの量を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載の組合せ製品。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組合せ製品。
- 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤および注射剤の形態である、請求項7に記載の組合せ製品。
- 医薬の製造における請求項1~8のいずれか1項に記載の組合せ製品の使用であって、前記医薬が血糖値低下のために使用される、使用。
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