TWI785357B - 包含檸檬苦素類化合物和噻唑烷二酮類藥物的組合產品及其用途 - Google Patents

包含檸檬苦素類化合物和噻唑烷二酮類藥物的組合產品及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種含有檸檬苦素類化合物(以及其藥學上可接受的衍生物、酯、立體異構體、鹽或前藥)和噻唑烷二酮類藥物(舉例羅格列酮、吡格列酮等)的組合產品。本發明還涉及該組合產品在治療及/或預防與糖尿病相關疾病等用途。

Description

包含檸檬苦素類化合物和噻唑烷二酮類藥物的組合產品及 其用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種含有檸檬苦素類化合物(及其藥學上可接受的衍生物、酯、立體異構體、鹽或前藥)和噻唑烷二酮類藥物(或其藥學上可接受的衍生物)的組合產品。本發明還涉及該組合產品在治療及/或預防糖尿病以及代謝綜合症相關疾病的用途。
根據IDF統計，2017年全球糖尿病患者約有4.25億人，每11個人就有1人患有糖尿病。中國糖尿患者人數約1.1億人，位居世界第一。預測到2040年，全球將會有6.42億人患有糖尿病，中國糖尿病患者也將達到1.51億。糖尿病需終身監測及治療，如得不到良好控製，將會導致患者繼發心血管疾病，失明、腦卒中、糖尿病腎病、糖尿病壞疽等併發症，嚴重危害人的健康和生命。
糖尿病中90%以上是II型糖尿病，以口服降糖藥為主要治療方式。目前，口服降糖藥物包括：磺醯脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑等為主，但該口服降糖藥物容易出現耐藥性、低血糖以及肝腎毒性等嚴重副作用。
噻唑烷二酮類藥物，例如，羅格列酮、吡格列酮等，為胰島素增敏劑，不刺激胰島素分泌，但是增加了周圍組織(尤其是胰島素作用的靶組織：骨骼肌、肝臟、脂肪組織)對胰島素的應答反應(敏感性)，從而增加了肌肉對葡萄糖的利用，減少了肝臟內源性葡萄糖的產生，促進脂肪的合成，抑制其分解而使體內代謝紊亂趨於正常，間接達到降糖的療效。噻唑烷二酮類藥物的 副作用主要為：不宜用於I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；單獨高劑量使用或與胰島素及其它口服降糖藥合用時，患者有發生低血糖、肝功能異常、中度浮腫、輕度貧血的危險。
檸檬苦素類化合物主要存在於芸香科植物果實中，如枳實、臍橙、柑桔、香橙、柚等中。以果核(種子)中含量較高，果皮中含量較少(約萬分之一至十萬分之五)。從柑桔屬植物中分離和鑒定的檸檬苦素類化合物約50多種。檸檬苦素類化合物具有抗腫瘤、昆蟲拒食、抗病毒、鎮痛、抗炎、催眠等多種生物活性。可用於功能性食品添加劑、抗癌食品、殺蟲劑、飼料添加劑等。
考慮到噻唑烷二酮類藥物的降糖效果和副作用，極需找到服用方式簡單、效果良好、副作用低的藥物組合產品。
本發明提供一種包含檸檬苦素類化合物(或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥)和噻唑烷二酮類藥物(或其藥學上可接受的衍生物)的組合產品，以及該組合物用於預防及/或治療糖尿病以及代謝綜合症相關疾病。本發明所提及的包含檸檬苦素類化合物(或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥)和噻唑烷二酮類藥物(或其藥學上可接受的衍生物)的組合產品，相較相同劑量的作為單一療法的噻唑烷二酮類藥物(或其藥學上可接受的衍生物)或檸檬苦素類化合物(或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥)，可以顯著提升降糖的治療效果，具有協同增效作用。同時，降低了噻唑烷二酮類藥物(或其藥學上可接受的衍生物)的用量，降低其潛在的副作用。
在本發明的第一方面，提供了一種包含檸檬苦素類化合物(或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥)，以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）的組合產品，或一種僅僅由檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）作為活性成分所組成的組合產品。
本發明所提及的檸檬苦素類化合物（Limonoids）是一類高度氧化的具有4,4,8-三甲基-17-呋喃甾體骨架的化合物或其衍生物的總稱（或可表達為由呋喃內酯多環核心結構上的變體構成，具有四稠合六元環和一呋喃環的化合物）。具體地，檸檬苦素類化合物的實例包括但不限於：檸檬苦素（limomin）、異檸檬內酯酸（isolimonic acid）、7α-檸檬苦醇、黃柏酮（obacunone）、宜昌橙苦素（ichangin）、宜昌根辛（ichangensin）、諾米林（nomilin）、脫乙醯諾米林（deacetylnomilin）、諾米林酸（nomilin acid）、脫乙醯諾米林酸（deacetrylnomilin acid）、枸櫞苦素（citrusin）、異黃柏酮酸（isoobacunoic acid）等及其任何的糖苷衍生物。範例性檸檬苦素類化合物，即，檸檬苦素的結構式示於下文。
Figure 02_image001
檸檬苦素的結構式
進一步地，本發明所提及的檸檬苦素類化合物的糖苷衍生物包括但不限於：檸檬苦素糖苷（limonin 17-β-glucopyranoiside）、宜昌橙苦素糖苷（ichangin 17-β-D-glucopyranoiside）、異檸檬內酯酸糖苷（isolimonic acid 17-β-D-glucopyranoside）、脫乙醯基諾米林糖苷（deactylnomilin 17-β-D-glucopyranosied）、諾米林糖苷（nomilin 17-β-D-glucopyranoside）、黃柏酮糖苷（obacunone 17-β-D-glucopynoside）、諾米林酸糖苷（nomilinic acid 17-β-D- glucopyranosid）、脫乙醯基諾米林酸糖苷（deacetylnomilinic acid 17-β-D- glucopyranosid）等。
在一些實施方式中，本發明所提及的檸檬苦素類化合物的存在形式呈單體或提取物的形式。單體是提取得到的或人工合成的，其來源可以商購，或藉由本領域先前技術它們能夠容易地製備和得到的。
本發明中所提及的噻唑烷二酮類藥物包括但不限於羅格列酮、吡格列酮等。噻唑烷二酮類藥物可以原化合物形式存在，或者藉由其藥學上可接受的衍生物形式存在。
在一些實施方式中，該組合產品呈藥物組合物的形式，且該藥物組合物是單元劑量形式。
在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）各自呈單獨的製劑形式。進一步地，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）各自呈單獨的單元劑量形式。進一步地，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）可以同時或先後給藥。
在一些實施方式中，該噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）的量是10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、500mg、750mg、1500mg、1875mg或2000mg，以及該各量之間的範圍，該範圍包括但不限於：10mg-20mg、10mg-40mg、10mg-50mg、10mg-75mg、10mg-100mg、10mg-150mg、10mg-200mg、10mg-250mg、10mg-300mg、10mg-375mg、10mg-500mg、10mg-750mg、10mg-1500mg、10mg-1875mg、10mg-2000mg、20mg-40mg、20mg-50mg、20mg-75mg、20mg-100mg、20mg-150mg、20mg-200mg、20mg-250mg、20mg-300mg、20mg-375mg、20mg-500mg、20mg-750mg、20mg-1500mg、20mg-1875mg、20mg-2000mg、40mg-50mg、40mg-75mg、40mg-100mg、40mg-150mg、40mg-200mg、40mg-250mg、40mg-300mg、40mg-375mg、40mg-500mg、40mg-750mg、40mg-1500mg、40mg-1875mg、40mg-2000mg、50mg-75mg、50mg-100mg、50mg-150mg、50mg-200mg、50mg-250mg、50mg-300mg、50mg-375mg、50mg-500mg、50mg-750mg、50mg-1500mg、50mg-1875mg、50mg-2000mg、75mg-100mg、75mg-150mg、75mg-200mg、75mg-250mg、75mg-300mg、75mg-375mg、75mg-500mg、75mg-750mg、75mg-1500mg、75mg-1875mg、75mg-2000mg、100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-375mg、100mg-500mg、100mg-750mg、100mg-1500mg、100mg-1875mg、100mg-2000mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-375mg、150mg-500mg、150mg-750mg、150mg-1500mg、150mg-1875mg、150mg-2000mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-375mg、200mg-500mg、200mg-750mg、200mg-1500mg、200mg-1875mg、200mg-2000mg、250mg-300mg、250mg-375mg、250mg-500mg、250mg-750mg、250mg-1500mg、250mg-1875mg、250mg-2000mg、300mg-375mg、300mg-500mg、300mg-750mg、300mg-1500mg、300mg-1875mg、300mg-2000mg、375mg-500mg、375mg-750mg、375mg-1500mg、375mg-1875mg、375mg-2000mg、500mg-750mg、500mg-1500mg、500mg-1875mg、500mg-2000mg、750mg-1500mg、750mg-1875mg、750mg-2000mg和1875mg-2000mg。
在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥）是10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、500mg、750mg、1500mg、1875mg或2000mg，以及該各劑量之間的量的範圍，該範圍包括但不限於： 10mg-20mg、10mg-40mg、10mg-50mg、10mg-75mg、10mg-100mg、10mg-150mg、10mg-200mg、10mg-250mg、10mg-300mg、10mg-375mg、10mg-500mg、10mg-750mg、10mg-1500mg、10mg-1875mg、10mg-2000mg、20mg-40mg、20mg-50mg、20mg-75mg、20mg-100mg、20mg-150mg、20mg-200mg、20mg-250mg、20mg-300mg、20mg-375mg、20mg-500mg、20mg-750mg、20mg-1500mg、20mg-1875mg、20mg-2000mg、40mg-50mg、40mg-75mg、40mg-100mg、40mg-150mg、40mg-200mg、40mg-250mg、40mg-300mg、40mg-375mg、40mg-500mg、40mg-750mg、40mg-1500mg、40mg-1875mg、40mg-2000mg、50mg-75mg、50mg-100mg、50mg-150mg、50mg-200mg、50mg-250mg、50mg-300mg、50mg-375mg、50mg-500mg、50mg-750mg、50mg-1500mg、50mg-1875mg、50mg-2000mg、75mg-100mg、75mg-150mg、75mg-200mg、75mg-250mg、75mg-300mg、75mg-375mg、75mg-500mg、75mg-750mg、75mg-1500mg、75mg-1875mg、75mg-2000mg、100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-375mg、100mg-500mg、100mg-750mg、100mg-1500mg、100mg-1875mg、100mg-2000mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-375mg、150mg-500mg、150mg-750mg、150mg-1500mg、150mg-1875mg、150mg-2000mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-375mg、200mg-500mg、200mg-750mg、200mg-1500mg、200mg-1875mg、200mg-2000mg、250mg-300mg、250mg-375mg、250mg-500mg、250mg-750mg、250mg-1500mg、250mg-1875mg、250mg-2000mg、300mg-375mg、300mg-500mg、300mg-750mg、300mg-1500mg、300mg-1875mg、300mg-2000mg、375mg-500mg、375mg-750mg、375mg-1500mg、375mg-1875mg、375mg-2000mg、500mg-750mg、500mg-1500mg、500mg-1875mg、500mg-2000mg、750mg-1500mg、750mg-1875mg、750mg-2000mg和1875mg-2000mg。
在一些實施方式中，該噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮、吡格列酮等，且該檸檬苦素類化合物選自下述的一或複數：檸檬苦素、異檸檬內酯酸、7α-檸檬苦醇、黃柏酮、宜昌橙苦素、宜昌根辛、諾米林、脫乙醯諾米林、諾米林酸、脫乙醯諾米林酸、枸櫞苦素、異黃柏酮酸及其任何的糖苷衍生物。
在一些實施方式中，該組合產品還包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施方式中，該組合產品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑和注射劑的形式。
在本發明的第二方面，提供了該組合產品在製備藥物中的用途，該藥物用於預防及/或治療糖尿病以及代謝綜合症相關疾病。在一些實施方式中，該糖尿病是I型糖尿病。在一些實施方式中，該糖尿病是II型糖尿病。
在本發明的第三方面，提供了將該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）聯合給藥以預防及/或治療疾病的方法。在一些實施方式中，提供了將該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）聯合給藥，以預防及/或治療糖尿病以及代謝綜合症相關疾病的方法。在一些實施方式中，提供了將該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）聯合給藥降低血糖的方法。在一些實施方式中，提供了將該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）聯合給藥改善胰島素敏感性的方法。在一些實施方式中，提供了將該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）聯合給藥以改善瘦素敏感性的方法。
在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）可以混合成一個製劑中呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）給藥；在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）各自呈單獨的製劑形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）分別給藥；在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）同時給藥；在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）以一個緊接著另一個的方式先後給藥；在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）先後給藥的時間間隔可為約30 分鐘、或約1小時、或約2小時、或約4小時、或約8小時、或約12小時。在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）的含有該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）的本發明的組合產品，每天給藥包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。在一些實施方式中，可以根據需要，將該各自呈單獨的製劑形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）的含有該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）的本發明的組合產品，每天給藥包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）或含有它們的組合產品可以藉由下述給藥方式給藥，例如，口服、注射施用（例如皮下和胃腸外施用）和局部施用等。
在一些實施方式中，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥），以及噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）每日給藥量如下：按照60kg成人體重計算，該噻唑烷二酮類藥物（或其藥學上可接受的衍生物）的每日給藥量是10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、500mg、750mg、1500mg、1875mg或2000mg，以及該各量之間的範圍，該範圍包括但不限於： 10mg-20mg、10mg-40mg、10mg-50mg、10mg-75mg、10mg-100mg、10mg-150mg、10mg-200mg、10mg-250mg、10mg-300mg、10mg-375mg、10mg-500mg、10mg-750mg、10mg-1500mg、10mg-1875mg、10mg-2000mg、20mg-40mg、20mg-50mg、20mg-75mg、20mg-100mg、20mg-150mg、20mg-200mg、20mg-250mg、20mg-300mg、20mg-375mg、20mg-500mg、20mg-750mg、20mg-1500mg、20mg-1875mg、20mg-2000mg、40mg-50mg、40mg-75mg、40mg-100mg、40mg-150mg、40mg-200mg、40mg-250mg、40mg-300mg、40mg-375mg、40mg-500mg、40mg-750mg、40mg-1500mg、40mg-1875mg、40mg-2000mg、50mg-75mg、50mg-100mg、50mg-150mg、50mg-200mg、50mg-250mg、50mg-300mg、50mg-375mg、50mg-500mg、50mg-750mg、50mg-1500mg、50mg-1875mg、50mg-2000mg、75mg-100mg、75mg-150mg、75mg-200mg、75mg-250mg、75mg-300mg、75mg-375mg、75mg-500mg、75mg-750mg、75mg-1500mg、75mg-1875mg、75mg-2000mg、100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-375mg、100mg-500mg、100mg-750mg、100mg-1500mg、100mg-1875mg、100mg-2000mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-375mg、150mg-500mg、150mg-750mg、150mg-1500mg、150mg-1875mg、150mg-2000mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-375mg、200mg-500mg、200mg-750mg、200mg-1500mg、200mg-1875mg、200mg-2000mg、250mg-300mg、250mg-375mg、250mg-500mg、250mg-750mg、250mg-1500mg、250mg-1875mg、250mg-2000mg、300mg-375mg、300mg-500mg、300mg-750mg、300mg-1500mg、300mg-1875mg、300mg-2000mg、375mg-500mg、375mg-750mg、375mg-1500mg、375mg-1875mg、375mg-2000mg、500mg-750mg、500mg-1500mg、500mg-1875mg、500mg-2000mg、750mg-1500mg、750mg-1875mg、750mg-2000mg和1875mg-2000mg。按照60kg成人體重計算，該檸檬苦素類化合物（或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥）的每日給藥量是10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、500mg、750mg、1500mg、1875mg或2000mg，以及該各劑量之間的量的範圍，該範圍包括但不限於： 10mg-20mg、10mg-40mg、10mg-50mg、10mg-75mg、10mg-100mg、10mg-150mg、10mg-200mg、10mg-250mg、10mg-300mg、10mg-375mg、10mg-500mg、10mg-750mg、10mg-1500mg、10mg-1875mg、10mg-2000mg、20mg-40mg、20mg-50mg、20mg-75mg、20mg-100mg、20mg-150mg、20mg-200mg、20mg-250mg、20mg-300mg、20mg-375mg、20mg-500mg、20mg-750mg、20mg-1500mg、20mg-1875mg、20mg-2000mg、40mg-50mg、40mg-75mg、40mg-100mg、40mg-150mg、40mg-200mg、40mg-250mg、40mg-300mg、40mg-375mg、40mg-500mg、40mg-750mg、40mg-1500mg、40mg-1875mg、40mg-2000mg、50mg-75mg、50mg-100mg、50mg-150mg、50mg-200mg、50mg-250mg、50mg-300mg、50mg-375mg、50mg-500mg、50mg-750mg、50mg-1500mg、50mg-1875mg、50mg-2000mg、75mg-100mg、75mg-150mg、75mg-200mg、75mg-250mg、75mg-300mg、75mg-375mg、75mg-500mg、75mg-750mg、75mg-1500mg、75mg-1875mg、75mg-2000mg、100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-375mg、100mg-500mg、100mg-750mg、100mg-1500mg、100mg-1875mg、100mg-2000mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-375mg、150mg-500mg、150mg-750mg、150mg-1500mg、150mg-1875mg、150mg-2000mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-375mg、200mg-500mg、200mg-750mg、200mg-1500mg、200mg-1875mg、200mg-2000mg、250mg-300mg、250mg-375mg、250mg-500mg、250mg-750mg、250mg-1500mg、250mg-1875mg、250mg-2000mg、300mg-375mg、300mg-500mg、300mg-750mg、300mg-1500mg、300mg-1875mg、300mg-2000mg、375mg-500mg、375mg-750mg、375mg-1500mg、375mg-1875mg、375mg-2000mg、500mg-750mg、500mg-1500mg、500mg-1875mg、500mg-2000mg、750mg-1500mg、750mg-1875mg、750mg-2000mg和1875mg-2000mg。
在本發明的第四方面，提供了製備呈藥物組合物形式的組合產品的方法。為了提高作為藥物的操作性或用於生命體時的吸收性等，較佳根據常用方法，將檸檬苦素類化合物或其藥學上可接受的衍生物、其酯、其立體異構體、其鹽或前藥以及噻唑烷二酮類藥物或其藥學上可接受的衍生物，與藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等藥用輔料進行組合而實現製劑化，從而得到該形式。
在本發明的第五方面，提供了一種藥盒，該藥盒包含本文中所述的組合產品。
本說明書中通篇使用的術語“藥學上可接受的鹽”是指游離酸或游離鹼的鹽，通常藉由將游離鹼與合適的有機或無機酸反應或者藉由將酸與合適的有機或無機鹼反應而進行製備。該術語可以用於任何化合物，包括檸檬苦素類化合物（具有游離酸或游離鹼的功能）等。代表性的鹽包括：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽（estolate）、乙磺酸鹽（esylate）、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘苯砷酸鹽（glycol lylarsanilate）、己基間苯二酚酸鹽（hexylresorcinate）、哈胺鹽（hydrabamine）、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴酸鹽、甲硝酸鹽、甲硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽（Mucate）、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡萄糖胺鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽（雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、 硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽（triethiodide）、三甲胺鹽和戊酸鹽。當酸性取代基存在時，例如-COOH，可以形成銨鹽、嗎啉鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等以供劑型使用。當鹼性基團存在時，例如氨基或鹼性雜芳基如吡啶基，可形成酸性鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苦味酸鹽等。
本發明中所指噻唑烷二酮類藥物的來源，可包括但不限於：馬來酸羅格列酮片/膠囊、酒石酸羅格列酮片/膠囊、鹽酸羅格列酮片/膠囊、鹽酸吡格列酮片/膠囊、羅格列酮格列美脲片、羅格列酮鹽酸二甲雙胍片、吡格列酮二甲雙胍片、吡格列酮格列美脲片、阿格列汀吡格列酮片等等。
實施例
下面藉由具體的實施例、對照例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例、對照例僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應理解為用於以任何形式限製本發明。
本發明實施例，選用了下述糖尿病小鼠模型（該模型是本領域技術人員熟知的，或根據本領域常規的教科書、技術手冊和科學文獻容易獲得的），用以模擬人體不同糖尿病階段的病理狀況。本實施例所提及的檸檬苦素類化合物的存在形式呈單體或提取物的形式。單體是提取得到的或人工合成的，其來源可以商購，或藉由本領域先前技術能夠容易地製備和得到它們。 實施例1 檸檬苦素類化合物、羅格列酮或其組合在小鼠胰島β細胞損傷模型中對血糖的影響
在本實施例中，用鏈脲黴素（STZ）造模ICR小鼠得到小鼠胰島β細胞損傷模型（李楠等，松花粉對糖尿病腎病小鼠腎臟損傷的保護作用，科技導報，2014，32（4/5）：95-99），完成動物降糖功效評價實驗(該模型可以類比I型、II型糖尿病胰島β細胞損傷狀態)。檸檬苦素類化合物選擇檸檬苦素、異檸檬內酯酸、檸檬苦素糖苷、異檸檬內酯酸糖苷，設定單獨的羅格列酮給藥組、檸檬苦素給藥組、異檸檬內酯酸給藥組、檸檬苦素糖苷給藥組、異檸檬內酯酸糖苷給藥組以及與羅格列酮複配的聯合給藥組。
實驗飼養的條件：ICR小鼠（20±2g），6週齡，購自浙江省醫學科學院，進行7天的預備飼養後進行實驗飼養。應予說明，小鼠的飼養條件為溫度23±1℃、濕度55±10%、上午7點至下午7點之間亮燈（其他時間關燈）、使小鼠自由攝取水和飼料。實驗飼料使用小鼠生長穩定飼料（國標M2118），動物的日常飼養管理由動物保障部負責，每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。
實驗分組：取雄性小鼠，隨機15隻作為正常對照組，其餘小鼠禁食12h後，150mg/kg劑量一次性腹腔注射STZ，72h後選取血糖值為15-25mmol/L 的小鼠無差異分組納入實驗，每組15隻，給藥2週後，取血檢測指標。
灌胃劑量：檸檬苦素組每日灌胃給予0.02g/kg、異檸檬內酯酸組每日灌胃給予0.02g/kg、檸檬苦素糖苷每日灌胃給予0.02g/kg、異檸檬內酯酸糖苷每日灌胃給予0.02g/kg、羅格列酮組每日灌胃給予羅格列酮0.02g/kg，檸檬苦素羅格列酮聯用組每日同時灌胃給予檸檬苦素0.01g/kg以及羅格列酮0.01g/kg，異檸檬內酯酸羅格列酮聯用組每日同時灌胃給予異檸檬內酯酸0.01g/kg以及羅格列酮0.01g/kg，檸檬苦素糖苷羅格列酮聯用組每日同時灌胃給予檸檬苦素糖苷0.01g/kg以及羅格列酮0.01g/kg，異檸檬內酯酸糖苷羅格列酮聯用組每日同時灌胃給予異檸檬內酯酸糖苷0.01g/kg以及羅格列酮0.01g/kg，灌胃量為10mL/kg，正常組和模型組給予10mL/kg蒸餾水。2週後末次給藥1h後剪尾測定血糖值（強生血糖儀），求出各組的平均值。採用SPSS16.0軟體進行統計分析，資料以平均值和標準差表示，前後資料採用t檢驗分析，p＜0.05認為有統計學意義。測試結果見下表1。 表1表示每天灌胃給藥2週後，STZ小鼠的血糖值
組別 給藥配方及劑量 血糖值 (mmol/L)
正常對照組 無 7.5±0.6
模型組 無 29.5±4.6
羅格列酮組 羅格列酮0.02g/kg 17.9±3.5**
檸檬苦素組 檸檬苦素0.02g/kg 19.5±1.8**
異檸檬內酯酸組 異檸檬內酯酸0.02g/kg 18.2±3.1**
檸檬苦素糖苷組 檸檬苦素糖苷0.02g/kg 18.9±2.2**
異檸檬內酯酸糖苷組 檸檬苦素糖苷0.02g/kg 17.9±2.8**
檸檬苦素聯用組 檸檬苦素0.01 g/kg + 羅格列酮0.01 g/kg 7.9±0.8**
異檸檬內酯酸聯用組 異檸檬內酯酸0.01 g/kg + 羅格列酮0.01 g/kg 8.2±1.2**
檸檬苦素糖苷聯用組 檸檬苦素糖苷0.01 g/kg + 羅格列酮0.01 g/kg 8.2±1.0**
異檸檬內酯酸糖苷聯用組 異檸檬內酯酸糖苷0.01 g/kg + 羅格列酮0.01 g/kg 8.2±1.4**
注*：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.05） **：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.01） 實驗結果討論
從上述結果可知，與模型組相比，無論是單獨給藥還是與羅格列酮聯用，檸檬苦素及其衍生物均能顯著降低STZ胰島細胞損傷小鼠的血糖值。檸檬苦素及其衍生物與羅格列酮聯用相對於單獨用藥效果均有顯著提高，顯示出協同增效的效果。此外，檸檬苦素及其衍生物與羅格列酮聯用時，相較單獨給藥，在降糖效果相當的情況下，可有效降低二者的用藥量，提高治療方案的安全性，降低副作用。 實施例2 檸檬苦素類化合物、吡格列酮或其組合在II型糖尿病小鼠模型中對血糖和瘦素的影響
在本實施例中，用db/db小鼠（品系名稱BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb /Nju）完成動物降糖功效評價實驗（血糖值和瘦素）。檸檬苦素類化合物選擇黃柏酮、異黃柏酮酸和黃柏酮糖苷，分別設定單獨的吡格列酮給藥組、黃柏酮給藥組、異黃柏酮酸給藥組、黃柏酮糖苷給藥組以及分別與吡格列酮的聯合給藥組。
實驗飼養的條件：作為II型糖尿病發病模型小鼠，從南京模式生物所購買6週齡的SPF級db/db小鼠，進行7天的預備飼養後進行實驗飼養。應予說明，小鼠的飼養條件為溫度23±1℃、濕度55±10%、上午7點至下午7點之間亮燈（其他時間關燈）、使小鼠自由攝取水和飼料。實驗飼料使用小鼠生長穩定飼料（國標M2118），動物的日常飼養管理由動物保障部負責，每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。
實驗分組：選用雄性db/db小鼠（20±2g），每組18隻雄性小鼠進行試驗。實驗分組為正常對照組（db/m，n=18）、模型組（db/db，n=18），黃柏酮組（db/db，n=18）、異黃柏酮酸組（db/db，n=18）、黃柏酮糖苷組（db/db，n=18）、吡格列酮組（db/db，n=18）、黃柏酮吡格列酮聯用組（db/db，n=18）、異黃柏酮酸吡格列酮聯用組（db/db，n=18）、黃柏酮糖苷吡格列酮聯用組（db/db，n=18）。
灌胃劑量：黃柏酮組每日灌胃給予黃柏酮0.04g/kg、異黃柏酮酸組每日灌胃給予異黃柏酮酸0.04g/kg、黃柏酮糖苷組每日灌胃給予黃柏酮糖苷0.04g/kg、吡格列酮組每日灌胃給予吡格列酮0.04g/kg、黃柏酮吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予黃柏酮0.02g/kg以及吡格列酮0.02g/kg、異黃柏酮酸吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予異黃柏酮酸0.02g/kg以及吡格列酮0.02g/kg、黃柏酮糖苷吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予黃柏酮糖苷0.02g/kg以及吡格列酮0.02g/kg，灌胃量為10mL/kg，正常組和模型組給予10mL/kg蒸餾水。2週後末次給藥1h後剪尾測定血糖值（強生血糖儀），並且眼眶內眥取血，酶聯免疫吸附法（Elisa）測定血清瘦素水準，求出各組的平均值。採用SPSS16.0軟體進行統計分析，資料以平均值和標準差表示，前後資料採用t檢驗分析，p＜0.05認為有統計學意義。測試結果見下表2。 表2表示每天灌胃給藥2週後，db/db小鼠的血糖值和瘦素
組別 給藥配方及劑量 血糖值 (mmol/L) 瘦素 (pg/mL)
正常對照組 無 6.0±0.7 0.88±0.18
模型組 無 23.9±4.2 48.19±8.12
黃柏酮組 黃柏酮0.04g/kg 12.7±2.8** 25.99±3.92**
異黃柏酮酸組 異黃柏酮酸0.04g/kg 14.7±3.1** 27.68±3.25**
黃柏酮糖苷組 黃柏酮糖苷0.04g/kg 13.7±2.9** 28.55±4.00**
吡格列酮組 吡格列酮0.04g/kg 11.5±3.0** 24.55±5.14**
黃柏酮聯用組 黃柏酮0.02 g/kg + 吡格列酮0.02g/kg 6.5±1.0** 10.77±3.37**
異黃柏酮酸聯用組 異黃柏酮酸0.02g/kg + 吡格列酮0.02g/kg 6.7±0.8** 11.56±4.10**
黃柏酮糖苷聯用組 黃柏酮糖苷0.02g/kg + 吡格列酮0.02g/kg 6.8±0.9** 11.23±3.71**
注**：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.01） *：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.05） 實驗結果討論
從上述結果可知，與模型組相比，無論是單獨給藥還是與吡格列酮聯用，黃柏酮及其衍生物均能顯著降低db/db糖尿病小鼠的血糖值。黃柏酮及其衍生物與吡格列酮聯用相對於單獨用藥效果均有顯著提高，顯示出協同增效的效果。此外，黃柏酮及其衍生物與吡格列酮聯用時，相較單獨給藥，在降糖效果相當的情況下，可有效降低二者的用藥量，提高治療方案的安全性，降低副作用。
同時，黃柏酮及其衍生物為代表的檸檬苦素類化合物能顯著提升瘦素敏感性，特別是在聯合吡格列酮使用時，能明顯改善瘦素體內的利用效率，改善機體糖代謝機能，改善糖尿病小鼠糖代謝的相關功能。 實施例3 檸檬苦素類化合物、吡格列酮或其組合在小鼠胰島β細胞損傷模型中對血糖的影響
在本實施例中，用鏈脲黴素（STZ）造模ICR小鼠得到小鼠胰島β細胞損傷模型（李楠等，松花粉對糖尿病腎病小鼠腎臟損傷的保護作用，科技導報，2014，32（4/5）：95-99），完成動物降糖功效評價實驗(該模型可以類比I型、II型糖尿病胰島β細胞損傷狀態)。檸檬苦素類化合物選擇宜昌橙苦素、宜昌根辛、宜昌橙苦素糖苷，設定單獨的吡格列酮給藥組、宜昌橙苦素給藥組、宜昌根辛給藥組、宜昌橙苦素糖苷給藥組以及與吡格列酮複配的聯合給藥組。
實驗飼養的條件：ICR小鼠（20±2g），6週齡，購自浙江省醫學科學院，進行7天的預備飼養後進行實驗飼養。應予說明，小鼠的飼養條件為溫度23±1℃、濕度55±10%、上午7點至下午7點之間亮燈（其他時間關燈）、使小鼠自由攝取水和飼料。實驗飼料使用小鼠生長穩定飼料（國標M2118），動物的日常飼養管理由動物保障部負責，每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。
實驗分組：取雄性小鼠，隨機15隻作為正常對照組，其餘小鼠禁食12h後，150mg/kg劑量一次性腹腔注射STZ，72h後選取血糖值為15-25mmol/L 的小鼠無差異分組納入實驗，每組15隻，給藥2週後，取血檢測指標。
灌胃劑量：宜昌橙苦素組每日灌胃給予0.1g/kg、宜昌根辛組每日灌胃給予0.1g/kg、宜昌橙苦素糖苷每日灌胃給予0.1g/kg、吡格列酮組每日灌胃給予吡格列酮0.1g/kg、宜昌橙苦素吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予宜昌橙苦素0.05g/kg以及吡格列酮0.05g/kg、宜昌根辛吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予宜昌根辛0.05g/kg以及吡格列酮0.05g/kg、宜昌橙苦素糖苷吡格列酮聯用組每日同時灌胃予宜昌橙苦素糖苷0.05g/kg以及吡格列酮0.05g/kg，灌胃量為10mL/kg，正常組和模型組給予10mL/kg蒸餾水。2週後末次給藥1h後剪尾測定血糖值（強生血糖儀），求出各組的平均值。採用SPSS16.0軟體進行統計分析，資料以平均值和標準差表示，前後資料採用t檢驗分析，p＜0.05認為有統計學意義。測試結果見下表3。 表3表示每天灌胃給藥2週後，STZ小鼠的血糖值
組別 給藥配方及劑量 血糖值 (mmol/L)
正常對照組 無 7.5±0.6
模型組 無 29.5±4.6
吡格列酮組 吡格列酮0.1g/kg 12.8±3.1**
宜昌橙苦素組 宜昌橙苦素0.1g/kg 14.8±1.9**
宜昌根辛組 宜昌根辛0.1g/kg 14.5±3.5**
宜昌橙苦素糖苷組 宜昌橙苦素糖苷0.1g/kg 14.9±2.1**
宜昌橙苦素聯用組 宜昌橙苦素0.05g/kg + 吡格列酮0.05g/kg 7.5±0.5**
宜昌根辛聯用組 宜昌根辛0.05g/kg + 吡格列酮0.05g/kg 7.6±0.8**
宜昌橙苦素糖苷聯用組 宜昌橙苦素糖苷0.05g/kg + 吡格列酮0.05g/kg 7.6±0.7**
注**：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.01） *：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.05） 實驗結果討論
從上述結果可知，與模型組相比，無論是單獨給藥還是與吡格列酮聯用，上述三種檸檬苦素類化合物均能顯著降低STZ胰島細胞損傷模型小鼠的血糖值。與吡格列酮聯用時，相對於單獨用藥效果均有顯著提高，與正常小鼠血糖值相近，顯示出協同增效的效果。此外，上述三種檸檬苦素類化合物與吡格列酮聯用時，相較單獨給藥，在降糖效果相當的情況下，可有效降低二者的用藥量，提高治療方案的安全性，降低副作用。 實施例4 檸檬苦素類化合物、羅格列酮或其組合在II型糖尿病小鼠模型中對血糖和胰島素的影響
在本實施例中，檸檬苦素類化合物選擇諾米林、脫乙醯諾米林、諾米林酸、脫乙醯諾米林酸糖苷，分別設定單獨的羅格列酮給藥組、諾米林給藥組、脫乙醯諾米林給藥組、諾米林酸給藥組、脫乙醯諾米林酸糖苷給藥組以及分別與羅格列酮聯合給藥組。
實驗飼養的條件：作為II型糖尿病發病模型小鼠，從南京模式生物所購買6週齡的SPF級db/db小鼠，進行7天的預備飼養後進行實驗飼養。應予說明，小鼠的飼養條件為溫度23±1℃、濕度55±10%、上午7點至下午7點之間亮燈（其他時間關燈）、使小鼠自由攝取水和飼料。實驗飼料使用小鼠生長穩定飼料（國標M2118），動物的日常飼養管理由動物保障部負責，每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。
實驗分組：選用雄性db/db小鼠（20±2g），每組18隻雄性小鼠進行試驗，飲水瓶每週滅菌處理一次。實驗分組為正常對照組（db/m，n=18），模型組（db/db，n=18）、諾米林組（db/db，n=18）、脫乙醯諾米林組（db/db，n=18）、諾米林酸組（db/db，n=18）、脫乙醯諾米林酸糖苷組（db/db，n=18）、羅格列酮組（db/db，n=18）、諾米林聯用組（db/db，n=18）、脫乙醯諾米林聯用組（db/db，n=18）、諾米林酸聯用組（db/db，n=18）、脫乙醯諾米林酸糖苷聯用組（db/db，n=18）。
灌胃劑量：諾米林組每日灌胃給予諾米林0.2g/kg、脫乙醯諾米林組每日灌胃給予脫乙醯諾米林0.2g/kg、諾米林酸組每日灌胃給予諾米林酸0.2g/kg、脫乙醯諾米林酸糖苷組每日灌胃給予脫乙醯諾米林酸糖苷0.2g/kg、羅格列酮組每日灌胃給予羅格列酮0.2g/kg、諾米林聯合用藥組每日同時灌胃給予諾米林0.1g/kg以及羅格列酮0.1g/kg、諾米林酸聯合用藥組每日同時灌胃給予諾米林酸0.1g/kg以及羅格列酮0.1g/kg、脫乙醯諾米林聯合用藥組每日同時灌胃給予脫乙醯諾米林0.1g/kg以及羅格列酮0.1g/kg、脫乙醯諾米林酸糖苷聯合用藥組每日同時灌胃給予脫乙醯諾米林酸糖苷0.1g/kg以及羅格列酮0.1g/kg、灌胃量為10mL/kg，正常組和模型組給予10mL/kg蒸餾水。2週後末次給藥1h後剪尾測定血糖值（強生血糖儀），並且眼眶內眥取血，酶聯免疫吸附法（Elisa）測定血清胰島素水準，求出各組的平均值。採用SPSS16.0軟體進行統計分析，資料以平均值和標準差表示，前後資料採用t檢驗分析，p＜0.05認為有統計學意義。測試結果見下表4。 表4表示每天灌胃給藥2週後，db/db小鼠的血糖值和胰島素
組別 給藥配方及劑量 血糖值 (mmol/L) 胰島素 (pg/mL)
正常對照組 無 6.0±0.7 1.05±0.39
模型組 無 23.9±4.2 10.56±3.00
羅格列酮組 羅格列酮0.2g/kg 10.0±2.5** 7.54±1.21**
諾米林組 諾米林0.2g/kg 10.1±3.9** 8.82±3.42**
諾米林酸組 諾米林酸0.2g/kg 11.0±4.1** 8.08±1.49**
脫乙醯諾米林組 脫乙醯諾米林0.2g/kg 11.9±2.9** 8.59±2.61**
脫乙醯諾米林酸糖苷組 脫乙醯諾米林酸糖苷0.2g/kg 12.8±5.5** 8.40±3.27**
諾米林聯用組 諾米林0.1g/kg + 羅格列酮0.1g/kg 6.0±0.6** 3.13±0.55**
諾米林酸聯用組 諾米林酸0.1g/kg + 羅格列酮0.1g/kg 6.2±0.8** 4.03±0.43**
脫乙醯諾米林 聯用組 脫乙醯諾米林0.1g/kg + 羅格列酮0.1g/kg 6.3±0.7** 4.59±0.61**
脫乙醯諾米林酸糖苷聯用組 脫乙醯諾米林酸糖苷0.1g/kg + 羅格列酮0.1g/kg 6.2±0.9** 4.23±0.50**
注**：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.01） *：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.05） 實驗結果討論
從上述結果可知，與模型組相比，無論是單獨給藥還是與羅格列酮聯用，諾米林及其衍生物均能顯著降低db/db糖尿病小鼠的血糖值。諾米林及其衍生物與羅格列酮聯用相對於單獨用藥效果均有顯著提高，顯示出協同增效的效果。此外，諾米林及其衍生物與羅格列酮聯用時，相較單獨給藥，在降糖效果相當的情況下，可有效降低二者的用藥量，提高治療方案的安全性，降低副作用。
同時，諾米林及其衍生物為代表的檸檬苦素類化合物能顯著提升胰島素敏感性，特別是在聯合羅格列酮使用時，能明顯改善胰島素體內的利用效率，改善機體糖代謝機能，改善糖尿病小鼠糖代謝的相關功能。 實施例5 檸檬苦素類化合物、吡格列酮或其組合在小鼠II型糖尿病胰島受損肥胖模型中對血糖的影響
在本實施例中，用鏈脲黴素（STZ）小劑量多次造模，ICR小鼠連續高脂飲食後，得到小鼠II型糖尿病胰島受損肥胖模型（參考文獻：張繼媛等，三種植物提取物對Ⅱ型糖尿病小鼠糖脂代謝改善作用研究，食品與機械，2016，32（12）：142-147）。檸檬苦素類化合物選擇諾米林糖苷、脫乙醯基諾米林糖苷、諾米林酸糖苷，設定單獨的吡格列酮給藥組、諾米林糖苷給藥組、脫乙醯基諾米林糖苷給藥組、諾米林酸糖苷給藥組以及與吡格列酮複配的聯合給藥組。
實驗飼養的條件：ICR小鼠（20±2g），6週齡，購自浙江省醫學科學院，進行7天的預備飼養後進行實驗飼養。應予說明，小鼠的飼養條件為溫度23±1℃、濕度55±10%、上午7點至下午7點之間亮燈（其他時間關燈）、使小鼠自由攝取水和飼料。實驗飼料使用小鼠生長穩定飼料（國標M2118），動物的日常飼養管理由動物保障部負責，每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。
實驗分組：取雄性小鼠，隨機15隻作為正常對照組，其餘小鼠高脂飲食（高脂飼料配方：膽固醇1%、蛋黃粉10%、豬油10%、基礎飼料79%以建立肥胖小鼠模型）連續4週，連續三天35mg/kg劑量腹腔注射STZ，1週後禁食禁水24h，測定空腹血糖，選取血糖值為15-25mmol/L 的小鼠無差異分組納入實驗，繼續高脂飲食，每組15隻，給藥2週後，取血檢測指標。
灌胃劑量：諾米林糖苷組每日灌胃給予0.5g/kg、脫乙醯基諾米林糖苷組每日灌胃給予0.5g/kg、諾米林酸糖苷每日灌胃給予0.5g/kg、吡格列酮組每日灌胃給予吡格列酮0.5g/kg、諾米林糖苷吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予諾米林糖苷0.25g/kg以及吡格列酮0.25g/kg、脫乙醯基諾米林糖苷吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予脫乙醯基諾米林糖苷0.25g/kg以及吡格列酮0.25g/kg、諾米林酸糖苷吡格列酮聯用組每日同時灌胃給予諾米林酸糖苷0.25g/kg以及吡格列酮0.25g/kg，灌胃量為10mL/kg，正常組和模型組給予10mL/kg蒸餾水。2週後末次給藥1h後剪尾測定血糖值（強生血糖儀），求出各組的平均值。採用SPSS16.0軟體進行統計分析，資料以平均值和標準差表示，前後資料採用t檢驗分析，p＜0.05認為有統計學意義。測試結果見下表5。 表5表示每天灌胃給藥2週後，STZ小鼠的血糖值
組別 給藥配方及劑量 血糖值 (mmol/L)
正常對照組 無 5.9±0.5
模型組 無 29.6±6.0
吡格列酮組 吡格列酮0.5g/kg 9.9±2.1**
諾米林糖苷組 諾米林糖苷0.5g/kg 12.8±2.9**
脫乙醯基諾米林糖苷組 脫乙醯基諾米林糖苷0.5g/kg 12.7±2.5**
諾米林酸糖苷組 諾米林酸糖苷0.5g/kg 13.5±2.4**
諾米林糖苷聯用組 諾米林糖苷0.25g/kg + 吡格列酮0.25g/kg 5.9±0.7**
脫乙醯基諾米林糖苷 聯用組 脫乙醯基諾米林糖苷0.25g/kg + 吡格列酮0.25g/kg 5.8±0.6**
諾米林酸糖苷聯用組 諾米林酸糖苷0.25g/kg + 吡格列酮0.25g/kg 5.9±0.6**
注**：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.01） *：經獨立t檢驗，與模型組相比，差異極顯著（P＜0.05） 實驗結果討論
從上述結果可知，與模型組相比，無論是單獨給藥還是與吡格列酮聯用，上述三種檸檬苦素類糖苷均能顯著降低STZ II型糖尿病模型小鼠的血糖值。與吡格列酮聯用時，相對於單獨用藥效果均有顯著提高，與正常小鼠血糖值相近，顯示出協同增效的效果。此外，上述三種檸檬苦素類糖苷與吡格列酮聯用時，相較單獨給藥，在降糖效果相當的情況下，可有效降低二者的用藥量，提高治療方案的安全性，降低副作用。 實施例 6 含有諾米林和羅格列酮的組合產品的片劑的製備方法
在本實施例中，範例性提供了本發明的組合產品（諾米林和羅格列酮）的片劑的製備方法。單個片劑含有下述成分：諾米林50mg、鹽酸羅格列酮400mg、羥丙基甲基纖維素的用量為20mg、羧甲基纖維素鈉的用量為30mg、微晶纖維素的用量為20mg、硬脂酸鎂5.2mg、歐巴代20.8mg，共計1000片。
該製備方法包括以下步驟： a)     將50g諾米林溶解於5L 50%乙醇中； b)    將原、輔料分別過100目篩，備用； c)     稱取400g鹽酸羅格列酮、20g羥丙基甲基纖維素、30g羧甲基纖維素鈉、20g微晶纖維素置流化床中，設定進風風量500±50m3 /h、進風溫度90±5℃、產品溫度70±5℃，進行熱熔製粒； d)    將諾米林溶液噴入流化床中，設定霧化壓力1.0±0.2bar、噴液速度30±10Hz，進行一步製粒； e)     將製好的顆粒過1.0mm圓孔篩網進行乾整粒； f)      加入5.2g硬脂酸鎂，混合5min； g)     用17×8.5mm橢圓形衝壓片，壓力為15KN； h)    用20.8g歐巴代85F32004以1：4溶於蒸餾水中，包衣鍋設定參數為：片床溫度40±2℃、出風溫度48±2℃、霧化壓力0.6Mpa、鍋速7rpm、噴量120g/min。完成包薄膜衣。

Claims (9)

  1. 一種組合產品，該組合產品包含一檸檬苦素類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一噻唑烷二酮類藥物，其中該噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮和吡格列酮，且所述檸檬苦素類化合物選自下述的一或多個：檸檬苦素、異檸檬內酯酸、7α-檸檬苦醇、黃柏酮、宜昌橙苦素、宜昌根辛、諾米林、脫乙醯諾米林、諾米林酸、脫乙醯諾米林酸、枸櫞苦素、異黃柏酮酸及其任何的糖苷衍生物。
  2. 如請求項1所述的組合產品，其中該組合產品呈一藥物組合物的形式。
  3. 如請求項1所述的組合產品，其中該檸檬苦素類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及噻唑烷二酮類藥物各自呈單獨的製劑形式。
  4. 如請求項3所述的組合產品，其中該檸檬苦素類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及噻唑烷二酮類藥物同時或先後給藥。
  5. 如請求項1至請求項4中任一項所述的組合產品，其中該噻唑烷二酮類藥物的量是50mg-2000mg。
  6. 如請求項1至請求項4中任一項所述的組合產品，其中該檸檬苦素類化合物的量是50mg-2000mg。
  7. 如請求項1至請求項4中任一項所述的組合產品，該組合產品還包含藥學上可接受的一載體、一稀釋劑或一賦形劑。
  8. 如請求項7所述的組合產品，其中該組合產品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑和注射劑的形式。
  9. 一種如請求項1至請求項8中任一項所述的組合產品在製備一藥物中的用途，該藥物用於預防及/或治療糖尿病以及代謝綜合症相關疾病。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110279866B (zh) * 2019-08-12 2021-06-29 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和噻唑烷二酮类药物的组合产品
CN118236368B (zh) * 2024-05-14 2024-07-23 昆明医科大学 柠檬苦素类化合物在制备预防和/或治疗癌症药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998035A (zh) * 2011-12-19 2014-08-20 阿雷斯贸易股份有限公司 包含格列酮和nrf2激活剂的药物组合物
CN109381471A (zh) * 2017-08-08 2019-02-26 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和双胍类化合物的组合产品

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000072684A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Miyazaki Prefecture 血清脂質代謝改善剤
EP2629617A4 (en) * 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON CHEMOSOUS RECEPTOR LIGANDS
MX2013007884A (es) * 2011-01-07 2013-09-13 Elcelyx Therapeutics Inc Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial.
US9132117B2 (en) * 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
US20170165310A1 (en) * 2014-02-14 2017-06-15 Kikkoman Corporation Citrus seed extract-containing composition, food, drug, and method for producing citrus seed extract-containing composition
CN108210566A (zh) * 2017-12-27 2018-06-29 济南昊雨青田医药技术有限公司 一种柠檬苦素类提取物在制备治疗糖尿病药物中的应用
CN108210600A (zh) * 2017-12-27 2018-06-29 济南昊雨青田医药技术有限公司 一种柠檬苦素类提取物的制备方法及其应用
CN110302386B (zh) * 2019-08-12 2021-05-04 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和磺酰脲类药物的组合产品
CN110279866B (zh) * 2019-08-12 2021-06-29 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和噻唑烷二酮类药物的组合产品
CN110327356B (zh) * 2019-08-12 2021-06-04 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和α-糖苷酶抑制剂的组合产品

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998035A (zh) * 2011-12-19 2014-08-20 阿雷斯贸易股份有限公司 包含格列酮和nrf2激活剂的药物组合物
CN109381471A (zh) * 2017-08-08 2019-02-26 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和双胍类化合物的组合产品

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