CN115073331A - 二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以二甲双胍肉桂酸盐一水合物为药物活性成分的新化学实体；二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法；二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分在制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用。

Description

二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，公开了二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物；二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法；二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
背景技术
药物成盐是指药物通过质子转移的方式与另一化学物质(成盐配体，saltformer)结合，形成新的化学实体的过程，是新药研发的一个重要途径。传统的成盐是指酸性化合物与金属离子，通常为钾、钙、钠、镁等，结合形成盐，或者指碱性药物与无机酸或有机酸，通常为盐酸、硫酸、马来酸、富马酸等结合形成盐，从而改善理化性质，如稳定性和溶解度，达到提高成药性的目的。通常这些引入的化学物质不具备药理活性。
本发明采用二甲双胍作为活性物质，其化学名称为1,1-二甲基双胍，分子式为C4H11N5，结构式如a所示；采用肉桂酸作为成盐配体，其化学名称为β-苯基丙烯酸，分子式为C9H8O2，结构式如b所示；获得了二甲双胍肉桂酸盐一水合物，分子式为C9H7O2·C4 H12N5·H2O，结构式如c所示。
Figure BDA0003041896240000011
二甲双胍(Metformin)为双胍衍生物，常以二甲双胍盐酸盐的固体制剂形式(主要为片剂或胶囊剂)应用于临床，后者是治疗2型糖尿病的1线用药。理化性质记载盐酸二甲双胍为白色粉末，在水中易溶。
已报道的二甲双胍盐信息如下。
已有学术文献有关二甲双胍盐的报道：二甲双胍格列美脲盐[1]，二甲双胍安塞蜜盐[2]，二甲双胍格列齐特盐[3]，二甲双胍帕莫酸盐[4]，二甲双胍乙酰水杨酸盐及其水合物[5]，二甲双胍硝酸盐[6]，二甲双胍乙酸盐[7]，二甲双胍草酸盐水合物，二甲双胍硫酸盐水合物[8]，二甲双胍甲苯磺丁脲盐[9]，二甲双胍二硝酸盐[10]，二甲双胍杯[4]芳烃磺酸盐水合物，二甲双胍杯[5]芳烃磺酸盐水合物[11]，二甲双胍ethyl N-(3-tossulfonyl)carbamate盐[12]，二甲双胍罗格列酮盐[13]。
已有中国专利有关二甲双胍盐的报道：一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构[14]，一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法[15]，磺酰脲化合物与二甲双胍成盐、制备方法和应用[16]，用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐[17]，一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构[18]，二甲双胍-甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途[19]，二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用[20]，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途[21]，一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法[22]，一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法[23]，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途[24]，一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂[25]，用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐[26]，叶酸二甲双胍及其制备方法[27]。
在二甲双胍的众多盐型中，盐酸二甲双胍为最佳药用选择，因此目前临床应用中主要以盐酸二甲双胍为主。但是，尽管盐酸二甲双胍在临床应用广泛，但也存在多种不良反应，如长期用药不耐受，高浓度氯离子释放导致长期使用患者胃功能紊乱等。
肉桂酸(Cinnamic acid)一种β-苯基丙烯酸类化合物，具有抗肿瘤，抗菌，治疗糖尿病等多种生物活性，但由于溶解性差，未能成药而在临床中使用。
本发明创造性地选用溶解性差、非药学常用的有机酸——肉桂酸作为成盐配体，与二甲双胍形成新的化学实体，获得的二甲双胍肉桂酸盐一水合物能够具备与盐酸二甲双胍相当的水溶解性和更加优势的溶解速率，同时有效提高了降糖活性，这些均是本领域技术人员预料不到的。此外，本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物还能够有效解决现有技术中盐酸二甲双胍的副作用问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题：
本发明要解决的技术问题之一：提供一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物的盐型物质存在状态和表征方式。
本发明要解决的技术问题之二：提供一种新的、结晶性的、稳定的二甲双胍肉桂酸盐一水合物物质的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三：提供含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物纯品、或含有任意非零比例二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质及其药物组合物。
本发明要解决的技术问题之四：提供使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分的药物组合物，二甲双胍肉桂酸盐一水合物的每日用药剂量在200～4000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明要解决的技术问题之五：是提供二甲双胍肉桂酸盐一水合物，与盐酸二甲双胍相比在异丙醇水溶液中具有较好溶解性优势。
本发明要解决的技术问题之六：二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物有效成分在制备预防2型糖尿病药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.二甲双胍肉桂酸盐一水合物样品形态特征：
1.1本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，肉桂酸:二甲双胍盐:水以1:1:1摩尔比形成水合物。
1.2本发明涉及的的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为P 21/c，晶胞参数值为
Figure BDA0003041896240000031
Figure BDA0003041896240000032
β＝108.24°；晶胞体积
Figure BDA0003041896240000033
分子式为C9H7O2·C4 H12N5·H2O。图1给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物的分子立体结构投影图，图2给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物的分子晶胞堆积图，表1给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物非氢原子坐标参数。
表1二甲双胍肉桂酸盐一水合物非氢原子坐标参数
Figure BDA0003041896240000041
1.3本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值
Figure BDA0003041896240000042
衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表2、图3)。
表2二甲双胍肉桂酸盐一水合物的粉末X射线衍射峰值
Figure BDA0003041896240000043
Figure BDA0003041896240000051
1.4本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3533、3432、3308、3222、3133、3079、2952、2873、2789、2325、2099、1992、1666、1639、1589、1544、1493、1478、1449、1419、1406、1375、1285、1244、1197、1176、1125、1101、1053、1029、1002、988、970、938、875、850、773、723、689cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图4)。
1.5本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在113±5℃，179±3℃处存在2个吸热峰，在226±5℃处存在1个放热峰(图5)。
1.6本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用热重分析时，表现为当升温速率为每分钟5℃时，在50-120℃范围内存在1个失重峰，失重量为6％±2％(图6)。
2.二甲双胍肉桂酸盐一水合物和混合固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法包含以下步骤：
(1)将肉桂酸与二甲双胍原料按照摩尔比1:0.9～1:1.1溶于水或含水溶剂溶剂中，于10-50℃条件下反应结晶2～48小时，将所得产物固液相分离，干燥，得到二甲双胍肉桂酸盐一水合物的固体产物。
(2)将二甲双胍肉桂酸盐在水或含水溶剂系统中溶解或搅拌2-8h，得到二甲双胍肉桂酸盐一水合物的固体产物。
2.2本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法所述溶解体系为水或水与有机溶剂任意比例混合系统，其中有机溶剂优选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂。
2.3本发明的含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质，是将上述方法制备获得的二甲双胍肉桂酸盐一水合物成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，二甲双胍肉桂酸盐一水合物的每日用药剂量在200～4000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及二甲双胍肉桂酸盐一水合物、二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质或药物组合物在制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用。
本发明涉及以本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。
本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，主要为口服。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明二甲双胍肉桂酸盐一水合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果：二甲双胍肉桂酸盐一水合物的安全性、溶解性和生物活性优势特征。
4.1本发明的二甲双胍肉桂酸盐一水合物不含任何结晶有机溶剂，具有良好的安全性成药优势(图6)。
4.2本发明的二甲双胍肉桂酸盐一水合物在水体系中的溶解性能与盐酸二甲双胍一致，均为易溶，在90％异丙醇中表现出优于盐酸二甲双胍的溶解性优势，尤其体现为溶解速率取得显著的进步(图7)。
4.3本发明的二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为活性成分。在以肝细胞葡萄糖消耗检测实验中，二甲双胍肉桂酸盐一水合物可以显著增加葡萄糖的消耗，且呈浓度依赖性(图8)。本发明的二甲双胍肉桂酸盐一水合物固体物质降糖作用与盐酸二甲双胍相当，但排除了大量氯离子的摄入，从而降低毒副作用。
附图说明
图1二甲双胍肉桂酸盐一水合物的水合物分子立体结构投影图
图2二甲双胍肉桂酸盐一水合物的水合物分子的晶胞堆积图
图3二甲双胍肉桂酸盐一水合物的粉末X射线衍射图谱
图4二甲双胍肉桂酸盐一水合物的红外吸收光谱图
图5二甲双胍肉桂酸盐一水合物的差示扫描量热图谱
图6二甲双胍肉桂酸盐一水合物的热重图谱
图7二甲双胍肉桂酸盐一水合物的溶解速率图
图8二甲双胍肉桂酸盐一水合物在体外细胞评价-葡萄糖消耗
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法1：
按照下表所示，取二甲双胍与肉桂酸适量按照摩尔比为1:1放入洁净的容器内，加入适量含水有机溶剂，于适宜温度条件下(10-50℃)搅拌适当时间(2～48h)，将所得的混悬液溶剂过滤，固体物质低温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物。
二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法2：
按照下表所示，取盐酸二甲双胍与氢氧化钠或碳酸钠或其他适宜的碱，按照摩尔比为1:1放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于适宜温度条件下(10-50℃)搅拌适当时间(2～48h)，过滤，收集全部滤液，加入等摩尔的肉桂酸，于适宜温度条件下(10-50℃)搅拌适当时间(2～48h)，将所得的混悬液溶，固体物质低温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物。
二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法3：
按照下表所示，取二甲双胍肉桂酸盐适量，加入适量含水有机溶剂，于适宜温度条件下(10-50℃)搅拌适当时间(2～8h)，过滤，固体物质低温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物。
实施例2
二甲双胍肉桂酸盐一水合物的稳定性特征：
光照试验：取二甲双胍肉桂酸盐一水合物50mg于光照条件放置5天，10天，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物，在光照条件下稳定。
高温试验：取二甲双胍肉桂酸盐一水合物50mg于高温条件放置5天，10天，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物，在高温条件下稳定。
高湿试验：取二甲双胍肉桂酸盐一水合物50mg于高湿条件放置5天，10天，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明样品为二甲双胍肉桂酸盐一水合物，在高湿条件下稳定。
实施例3
二甲双胍肉桂酸盐一水合物与盐酸二甲双胍水溶解性一致，均为易溶。为区别两者溶解性差异，选择了90％异丙醇水溶剂系统考察二者的溶解速率。
以二甲双胍溶解百分含量为评价指标，采用用高效液相法在233nm的波长处测定含量，以外标法计算其溶解百分含量。以时间为横坐标，溶解百分含量为纵坐标分别绘制溶出速率曲线(图7)。数据如下表所示：
表3二甲双胍肉桂酸盐一水合物和盐酸二甲双胍在90％异丙醇水中的溶解曲线数据
Figure BDA0003041896240000101
由实验数据可以看出，本专利的二甲双胍肉桂酸盐一水合物在90％异丙醇水中溶解速率明显优于盐酸二甲双胍，具体体现在二甲双胍肉桂酸盐一水合物具有更快速的溶解速率，易于快速吸收达到有效血药浓度；而在90％异丙醇水中溶解性也在一定程度反映了该化合物脂溶性好于盐酸二甲双胍。
实施例4
二甲双胍肉桂酸盐一水合物的体外生物学特征：在以肝细胞葡萄糖消耗检测实验中，二甲双胍肉桂酸盐一水合物可以显著增加葡萄糖的消耗，且呈浓度依赖性(图8)，降糖效果与盐酸二甲双胍相当，但排除了大量氯离子的摄入，从而降低毒副作用。
实施例5
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在50～500mg的片剂样品，表4给出片剂配方比例：
表4二甲双胍肉桂酸盐一水合物组合药物片剂的制备配方
Figure BDA0003041896240000102
Figure BDA0003041896240000111
将二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在50～500mg的片剂样品，表5给出片剂配方比例：
表5二甲双胍肉桂酸盐一水合物组合药物片剂的制备配方
Figure BDA0003041896240000112
将二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在50～500mg的胶囊样品，表6给出胶囊配方比例：
表6二甲双胍肉桂酸盐一水合物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
Figure BDA0003041896240000121
将二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将二甲双胍肉桂酸盐一水合物原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例6
二甲双胍肉桂酸盐一水合物组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为200mg，可分别制备成每日2次/每次1片100mg普通片剂，或每日1次/每次1片200mg的片剂类。
二甲双胍肉桂酸盐一水合物组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为500mg，可分别制备成每日2次/每次1粒250mg胶囊，或者每日1次/每次1粒500mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物成分的每次合适剂量范围为3～66mg/kg体重，优选为8～35mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的二甲双胍肉桂酸盐一水合物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
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Claims (11)

1.一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，肉桂酸、二甲双胍与水以1:1:1摩尔比形成二甲双胍肉桂酸盐的一水合物。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为P 21/c，晶胞参数值为
Figure FDA0003041896230000011
Figure FDA0003041896230000012
β＝108.24°；晶胞体积
Figure FDA0003041896230000013
分子式为C9H7O2·C4H12N5·H2O。
3.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值
Figure FDA0003041896230000014
衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
Figure FDA0003041896230000015
4.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3533、3432、3308、3222、3133、3079、2952、2873、2789、2325、2099、1992、1666、1639、1589、1544、1493、1478、1449、1419、1406、1375、1285、1244、1197、1176、1125、1101、1053、1029、1002、988、970、938、875、850、773、723、689cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
5.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在113±5℃，179±3℃处存在2个吸热峰，在226±5℃处存在1个放热峰。
6.权利要求1-5中任一项所述的根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将肉桂酸与二甲双胍原料按照摩尔比1:0.9～1:1.1溶于水或含水溶剂溶剂中，于10-50℃条件下反应结晶2～48小时，将所得产物固液相分离，干燥，得到二甲双胍肉桂酸盐一水合物的固体产物；
(2)将二甲双胍肉桂酸盐在水或含水溶剂系统中溶解或搅拌2-8h，得到二甲双胍肉桂酸盐一水合物的固体产物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的溶解体系为水或水与有机溶剂任意比例混合系统，其中有机溶剂优选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂。
8.一种含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-6任一项所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物的量为1-99.9％，优选为10-99.9％，再优选为50-99.9％，最优选为85-99.9％。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，二甲双胍肉桂酸盐一水合物的每日用药剂量在200～4000mg范围内。
10.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
11.权利要求1-6中任一项所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物或权利要求8所述的含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质或权利要求9-10任一项所述的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用。
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