CN111072755B - 力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用,属于药物合成技术领域。力肽络合物为:1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。方法包括:将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶于醇或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,于20‑80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合,同时加入碱液控制体系pH在6‑8之间,滴加完成后,降温使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末。应用为:在治疗或预防肠炎或肠溃疡的药物、锌补充剂中的应用。本专利提供一种操作简单,适合工业化生产的力肽锌络合物生产工艺,该工艺能采用非常简单的方法得到高纯度的力肽锌络合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的力肽锌络合物固体的制备方法,对应的药物组成,以及该力肽锌络合物在补锌和肠胃道炎症与溃疡治疗与预防中的应用。
背景技术
谷氨酰胺是一种必需氨基酸,它具有维护小肠粘膜正常的结构、维持组织中抗氧剂的储备、提高免疫力等作用,因而受到重视。但谷氨酰胺水溶性小、热稳定性差,在水溶液中易分解为谷氨酸和游离氨,对机体有害等特点,限制了其在临床上的使用。
力肽作为谷氨酰胺补充剂,克服了其以上的缺点,该二肽在水中的溶解度好,稳定性佳、生物利用度高,在体内的半衰期仅为3.8min,避免了累积可能产生的机体损害。因此在临床上被广泛用作谷氨酰胺的替代品。
除了克服了谷氨酰胺的应用缺陷,力肽还具有保持肠道完整性,防止肠粘膜萎缩、增强肠道免疫的功能。传统TPN能削弱粘膜免疫功能,加重粘膜屏障损伤,力肽能减轻这种损伤,有利于肠粘膜屏障功能的恢复。
锌参与蛋白质、碳水化合物及脂肪的代谢,对动物的生长发育有重要的作用,它能保护心肌细胞,促进溃疡修复,并与多种慢性病的发生和康复相关。锌是有机体内80多种酶的活性成分,能使伤口很快愈合。
搜索资料发现,对于力肽锌的合成研究,只见少量报道:其使用透析膜的方法除杂,使用冷冻干燥得到产品,该方法成本高、周期长、难以量产。产品是否可以重复获得,组分是否固定也不太清楚。
发明内容
为了解决这些问题,本发明专利开发了一种操作简单,适合工业化生产的工艺路线,能合成一种全新的、具有稳定组成和高纯度的力肽锌络合物。同时,本发明还首次发现了该全新络合物在医药方面的应用, 尤其是该力肽锌在治疗与预防肠胃炎症与溃疡方面的应用,尤其是在治疗克罗恩病药物中的应用。同时该力肽锌也可作为一种全新的锌补充剂。锌酶具有促进细胞分裂的作用,能使伤口很快愈合,从而促进溃疡的修复;而力肽锌促进粘膜免疫功能,能减轻粘膜屏障损伤,有利于肠粘膜屏障功能的恢复。融合了力肽以及锌的力肽锌的报道基本上是一个空白。所述技术方案如下:
一方面,本发明提供了一种力肽络合物,1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。该力肽络合物能在以下提供的方法良好地析出,结构与晶型稳定,适合工业话生产。
另一方面,本发明提供了前述力肽络合物的制备方法,该方法包括:将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶于醇(无水)或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,于20-80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合,同时加入碱液控制体系pH在6-8之间,反应完成后,降温使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末。其中,锌盐选自醋酸锌、二水合醋酸锌、硫酸锌、七水硫酸锌或氯化锌等,醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。其中,力肽与水(用于溶解力肽的水)的重量比为3:1-1:3,力肽与锌盐的摩尔比为3:1-1:3,锌盐与醇或醇水混合溶剂的重量比为1:5-1:15,醇水混合溶剂的含水量为0%-50%。
申请人发现,力肽与锌盐直接使用醇水的混合溶剂作为反应溶剂时,力肽溶解不好,不溶则很难反应。如果只使用水,各方溶解度都太大,无法将力肽锌与原料锌盐。只有一个合适的水醇比例,反应和析出产品的温度差,才能使反应和分离顺利。
优选地,锌盐为二水合醋酸锌。
优选地,将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液;醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液,其含水量为10%。醇水混合溶剂对锌盐的溶解性较好。
优选地,反应温度为50-60℃。
优选地,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,滴加过程中,体系的温度保持在30-70℃。
优选地,力肽与水(用于溶解力肽的水)的重量比为1:2,力肽与锌盐的摩尔比为2:1,锌盐与醇水混合溶剂(含水量为10%)的重量比为1:10。
其中,碱液为5-30wt%氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液等,优选为10-20wt%氢氧化钠溶液,最优选为20wt%氢氧化钠溶液。
优选地,本发明提供的方法包括:将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,滴加过程中,体系的温度应保持在50-60℃,同时加入20wt%氢氧化钠溶液控制体系pH在6.5,滴加完成后,降温至40℃以下使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末。其中,力肽与水的重量比为1:2,力肽与锌盐的摩尔比为2:1,锌盐与醇水混合溶剂的重量比为1:10,醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液且含水量为10%,锌盐为二水合醋酸锌。
又一方面,本发明还提供了一种药物组合物,包括前述的力肽络合物,同时根据需要还能包括其他药物可接受的物质。如将本发明所代表的力肽锌产品与一种或多种医药上可接受的固体或液体赋形剂和/或佐剂结合,制成适合人类或动物的任何制剂。本发明力肽锌在药物组成中的重量占0.1-100%。
本发明的化合物或其药物成分可以单位剂型施用。给药途径可分为肠道和肠外,如口服、静脉、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。剂型可以是液体、固体或半固体剂型。液体剂型可以是溶液(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和多重乳剂)、悬浮液、注射剂(包括水针剂、粉剂和输液)、滴眼液、滴鼻液、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括常规片剂,肠溶片、片剂、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊(含硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒、粉末、微丸、丸剂、栓剂、薄膜、贴片、气(粉)气雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可为软膏、凝胶,浆糊之类的。
本发明的力肽锌粉末可制成常规制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂和各种微粒传递系统。为了将本发明化合物制成片剂,可以各种广泛应用于该领域的辅料,例如稀释剂、粘合剂、润湿剂、干燥剂、崩解剂、润滑剂和油膏。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素,相思胶浆、透明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可为干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和柠檬酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠等;润滑剂和滑翔剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇,等等。 该片剂还可进一步制成片剂,如糖衣片、薄膜衣片、肠溶片或双层片、多层片等。将本发明的力肽锌活性成分与稀释剂、胶质剂结合,制成胶囊,直接放入硬胶囊或软胶囊中。通过稀释剂、粘合剂、崩解剂,本发明的力肽锌原料药可以制成颗粒或微丸,然后放入硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、胶质剂的种类也可用于制备本发明的力肽锌产品的胶囊。为了使本发明的力肽锌成为注射剂,可采用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或其混合物作为溶剂,在该领域可加入适量的增溶剂、共溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或共溶剂可为泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精;pH调节剂可为磷酸盐、醋酸、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。当需要制备冻干粉末时,可以加入甘露醇和葡萄糖作为支撑剂。此外,如果需要,可在药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香水、调味剂或其他添加剂。 为了达到治疗目的并增强治疗效果,本发明的药物或药物成分可以通过任何已知的给药方法给药。
又一方面,本发明还提供了前述力肽络合物在治疗或预防肠炎或肠溃疡的药物、锌补充剂等中的应用。
特别地,本发明提供了前述力肽络合物在治疗克罗恩病药物中的应用。
通过上述技术方案,本发明的有益效果是:
(1)提供一种操作简单、制备时间短、适合工业化生产的力肽锌络合物生产工艺,该工艺能采用非常简单的方法得到高纯度的力肽锌络合物。
(2)提供了一种力肽锌络合物, 尤其是一种新的水合络合物,晶型稳定,容易从反应溶剂中分离。
(3)提供了一种以力肽锌固体粉末为活性成分的药物组合。
(4)提供了以力肽锌作为有效成分或有效成分之一的药物组合用于治疗和预防肠胃道炎症与溃疡治疗方法,包括治疗克罗恩病提供了力肽锌作为一种新的锌补充剂。
附图说明
图1是本专利得到的力肽络合物的X粉末衍射分析图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
将力肽(217.0g,1mol)加入到水中(500g),搅拌使其溶解。将二水合醋酸锌(109.8g,0.5mol)加入到无水乙醇(500g)中,搅拌使其溶解。加热至50℃,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,同时向其中滴加10wt%氢氧化钾溶液使体系pH维持在6.5左右。滴加完成后,降低温度至10℃,析出产品过滤干燥。得力肽锌181.5g,收率63.9%,纯度98.5%。
分析结果: 该力肽锌晶体:力肽含量77.4%,锌含量10.7% 和水分含量12.4%。
对比例1
将力肽(217.0g,1mol),二水合醋酸锌(109.8g,0.5mol)加入到水中(500g),搅拌溶解,将反应液缓慢加热至50℃,向其中滴加10wt%氢氧化钾溶液使体系pH维持在6.5左右,反应2小时,降低温度至10℃,无产品析出,加入到无水乙醇(500g),降低温度至10℃,析出少量产品。过滤干燥,得产品51.8g,收率18.2%。
分析结果:力肽含量91.7%,锌含量3.5%,水6.9%。
从锌含量分析,只有部分为力肽锌,大部分为游离力肽,且收率极低。
实施例2
将力肽(217.0g,1mol)加入到水中(100g),搅拌使其溶解。将七水硫酸锌(201.3g,0.65mol)加入到含水10%的甲醇溶液中(2kg)中,搅拌,搅拌使其溶解。加热至30℃,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,同时向其中滴加25wt%氢氧化钠溶液使体系pH维持在7.5左右。滴加完成后,降低温度至10℃,析出产品过滤干燥。得力肽锌195.6g,收率68.0%,纯度98.8%。
分析结果:该力肽晶体:力肽含量76.6%, 锌含量11.0%和水12.4%。
与实施例1 相同,在分析误差范围内。
对比例2
将水100g与10%甲醇溶液中(2kg)混合,加入力肽(217.0g,1mol),七水硫酸锌(201.3g,0.65mol),加热到30℃,加入25wt%氢氧化钠溶液使体系pH调节至7.5。搅拌反应2小时后降温至10℃,过滤干燥得产品210.1g,收率73.0%
分析结果:力肽含量87.3%,锌含量5.2%,水7.7%。
从锌含量分析,只有部分为力肽锌,大部分为游离力肽。
实施例3
将力肽(217.0g,1mol)加入到水中(200g),搅拌使其溶解。将氯化锌(81.6g,0.6mol)加入到含水20wt%的乙醇中(400g)中,搅拌使其溶解。加热至70℃,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,同时向其中滴加15%氢氧化钾溶液使体系pH维持在7左右。滴加完成后,降低温度至30℃,析出产品过滤干燥。得力肽锌145.3g,收率51.2%,纯度99.1%。
分析结果: 该力肽锌晶体:力肽含量76.2%,锌含量11.1% 和水分含量12.7%。
实施例4
将力肽(217.0g,1mol)加入到水中(434g),搅拌使其溶解。将二水合醋酸锌(109.8g,0.5mol)加入到含水10%的乙醇溶液中(1100g),搅拌使其溶解,加热至55℃,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,同时向其中滴加20wt%氢氧化钠溶液使体系pH维持在6.5左右。滴加完成后,降低温度至10℃,析出产品过滤干燥。得力肽锌195.1g,收率68.7%,纯度99.3%。
分析结果:该力肽晶体:力肽含量76.1%, 锌含量11.3%和水12.5%。
经X粉末衍射分析,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4为同一晶体产品,晶体结构稳定,结晶状态好。
实施例5
将按质量比的力肽锌:微晶纤维素:硬脂酸镁=75:220:5采用等量递加稀释法混合均匀,以10wt%羧甲基纤维素钠水溶液作粘合剂制成软材,过10目筛制粒,50-60℃干燥,整粒,加入总原料质量1%的硬脂酸镁混匀,以Φ12mm冲模压片即得力肽锌缓释片。
实施例6
患者反复腹泻,腹痛,检测为克罗恩病。服用力肽锌胶囊,每天两次,每次一粒。15天一个疗程之后,腹泻,腹痛明显减轻,同时精神面貌改善,睡眠也有改善。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.力肽络合物,其特征在于,1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水;其制备方法为:
将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶于醇或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,于20-80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合,同时加入碱液控制体系pH在6-8之间,反应完成后,降温使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末;
所述锌盐选自醋酸锌、二水合醋酸锌、硫酸锌或七水硫酸锌,所述醇选自甲醇或乙醇;
所述力肽与水的重量比为3:1-1:3,所述力肽与锌盐的摩尔比为3:1-1:3,所述锌盐与醇或醇水混合溶剂的重量比为1:5-1:15,所述醇水混合溶剂的含水量为0%-50%。
2.如权利要求1所述的力肽络合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括:将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶于醇或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,于20-80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合,同时加入碱液控制体系pH在6-8之间,反应完成后,降温使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末;
所述锌盐选自醋酸锌、二水合醋酸锌、硫酸锌或七水硫酸锌,所述醇选自甲醇或乙醇;
所述力肽与水的重量比为3:1-1:3,所述力肽与锌盐的摩尔比为3:1-1:3,所述锌盐与醇或醇水混合溶剂的重量比为1:5-1:15,所述醇水混合溶剂的含水量为0%-50%。
3.根据权利要求2所述的力肽络合物的制备方法,其特征在于,将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液;所述醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液,其含水量为10%。
4.根据权利要求3所述的力肽络合物的制备方法,其特征在于,所述力肽与水的重量比为1:2,所述力肽与锌盐的摩尔比为2:1,所述锌盐与醇水混合溶剂的重量比为1:10。
5.根据权利要求2所述的力肽络合物的制备方法,其特征在于,所述碱液为5-30wt%氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求2所述的力肽络合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
将力肽溶于水中制得力肽水溶液,将锌盐溶解于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液,将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中,滴加过程中,体系的温度保持在50-60℃,同时滴加20wt%氢氧化钠溶液控制体系pH在6.5,滴加完成后,降温至40℃以下使力肽锌析出,过滤干燥得力肽锌粉末;
所述力肽与水的重量比为1:2,所述力肽与锌盐的摩尔比为2:1,所述锌盐与醇水混合溶剂的重量比为1:10,所述醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液且含水量为10%,所述锌盐为二水合醋酸锌。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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