CN113101360A - 低剂量力肽锌在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低剂量力肽锌的新用途，即其在制备抗炎药物中的应用，尤其是医治肠炎方面的应用，属于药物新用途技术领域。动物实验首次证明了力肽锌的抗炎活性。采用通用的动物肠炎模型，从老鼠死亡率和便血等情况上来看，低剂量0.9mg/kg的力肽锌一直未出现死亡，且未出现便血，表观上相较于其它组有显著的药效；从体重结果看出，1.8mg/kg力肽锌和0.9mg/kg力肽锌都体现出来较好的效果；从结肠结果和病理结果看出，力肽锌药物组同样有疗效。
Description
技术领域
本发明公开了低剂量力肽锌在抗炎药物中的应用，属于药物新用途技术领域，尤其用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
背景技术
力肽Ala-Gln具有保持肠道完整性，防止肠粘膜萎缩、增强肠道免疫功能。正常胃肠道粘膜能有效地阻挡肠道中500多种肠道寄生菌及其内部颗粒、内毒素样大分子物质等。传统TP能削弱粘膜免疫功能，加重粘膜屏障损伤，Ala-GIn能减轻这种损伤,有利于肠粘膜屏障功能的恢复。
申请号为CN202010009209 .X的专利公开了一种新的力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用，1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水得到一种稳定的力肽锌络合物。该力肽锌络合物在治疗或预防肠炎或肠溃疡的药物、锌补充剂中的应用。在具体实施例中，虽然实施例6公开了：患者反复腹泻，腹痛，检测为克罗恩病。服用力肽锌胶囊，每天两次，每次一粒。15天一个疗程之后，腹泻，腹痛明显减轻，同时精神面貌改善，睡眠也有改善。
但是，其并没有公开其具体用法及验证过程；本领域的技术人员有可能怀疑是由于补充锌使腹泻，腹痛明显减轻。
发明内容
本发明公开了力肽锌的新用途，首次意外地发现了低剂量力肽锌的高生物活性，并公开了其使用方法。所述技术方案如下：
本发明实施例公开了力肽锌在抗炎药物中的应用。
进一步地，力肽锌在治疗肠炎药物中的应用
更进一步地，力肽锌在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
其中，力肽锌在低剂量下效果更好，同时也更加安全。
具体地，力肽锌在0.9mg/kg剂量下展现了良好的医疗效果。该剂量下对应的锌甚至不到推荐的补锌剂量。
进一步地，药物中还包括力肽，其可与力肽配合使用。
本发明实施例中，单独使用0.9mg/kg的力肽锌的效果很好，完全控制了肠炎的出血现象。加入力肽，比如0.7mg/kg的力肽使用效果相似，但高剂量的力肽锌效果下降。
进一步地，药物还包括药学上可接受的稀释剂或/和载体等。
本发明公开了力肽锌的新用途，首次意外发现了低剂量的高生物活性，采用通用的动物肠炎模型，从老鼠死亡率和便血等情况上来看，低剂量0.9mg/kg的力肽锌一直未出现死亡，且未出现便血，表观上相较于其他组有显著的药效；从体重结果看出，低剂量的1.8mg/kg力肽锌和0.9mg/kg力肽锌都体现出来较好的效果；从结肠结果和病理结果看出，力肽锌药物组同样有疗效。
附图说明
图1是各组结肠长度比较；
图2各组小鼠体重比较的条形图；
图3各组小鼠结肠长度比较的条形图；
图4是对照组的结肠病理切片及局部放大图；
图5是模型组的结肠病理切片及局部放大图；
图6是1.4mg/kg力肽组的结肠病理切片及局部放大图；
图7是0.7mg/kg力肽组的结肠病理切片及局部放大图；
图8是1.8mg/kg力肽锌组的结肠病理切片及局部放大图；
图9是0.9mg/kg力肽锌组的结肠病理切片及局部放大图；
图10是0.9mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽组的结肠病理切片及局部放大图。
图1中：1：对照组、2：模型组、3：1.4mg/kg力肽组、4：0.7mg/kg力肽组、5：1.8mg/kg力肽锌组、6：0.9mg/kg力肽锌组、7：0.9mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽组。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
试验方法：
选取2.5%DSS（分子量：5000）对小鼠进行持续性灌水进行化学刺激，对照组相应得使用灭菌水，同时对各组进行药物灌胃，对照和生理盐水灌相应的生理盐水，将老鼠分为7个组，每组6-8只，11d后，统计死亡率，每组取5只测定体重，进行DAI测定，采取结肠样品，测定结肠长度并进行石蜡切片，HE染色，病理分析，同时对数据进行统计分析。
试验材料：
2.5%DSS（货号D808268)：称取2.5gDSS粉末到100ml灭菌水中，混匀。
品系：昆明公鼠54只，选取4W左右的小鼠，28±2g，购于维通利华SPF级。
试验分组：
1：空白对照 (n=6)；
2：2.5% DSS+生理盐水(n=8)模型组；
3：2.5%DSS+1.40mg/kg力肽（n=8）；
4：2.5%DSS+0.70mg/kg力肽（n=8）；
5：2.5%DSS+1.80mg/kg力肽锌（n=8）；
6：2.5%DSS+0.90mg/kg力肽锌（n=8）；
7：2.5%DSS+（0.90mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽）（n=8）。
结果测定：
称量各小鼠体重，每天根据浓度进行灌胃，同时不间断的灌2.5%DSS，模型组在第6天开始出现便血，1.4mg/kg力肽组和1.8mg/kg力肽锌组在第8天出现便血，同时，模型组第9天出现第1只死亡，第10天出现第2只死亡，第11天出现第3只死亡；1.8mg/kg的力肽锌在第10天死亡1只；1.4mg/kg力肽在第11天出现1只死亡，其余组别并未出现死亡，同时0.9mg/kg力肽锌一直未出现便血。统计死亡率，称量体重，采取结肠，测定结肠长度（如图1所示），进行DAI评分，测定结肠长度并进行组织切片，HE染色等，分析病理情况。结果如图1-10和表1-2所述。
表1
| 平均结肠长度（cm） | 平均体重增加百分比 | 12d死亡率 | DAI评分 | |
| 空白对照 | 6.26 | 24.70% | 0 | 0 |
| 模型组 | 3.34 | -20.98% | 37.5% | 4 |
| 1.4mg/kg力肽 | 4.72 | -7.48% | 12.5% | 1 |
| 0.7mg/kg力肽 | 5.28 | 5.4% | 0 | 0 |
| 1.8mg/kg力肽锌 | 5.28 | 11.82% | 12.5% | 1 |
| 0.9mg/kg力肽锌 | 4.98 | 10.30% | 0 | 0 |
| 0.9mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽 | 4.5 | 10.30% | 0 | 0 |
表1为各组小鼠DAI评分，从DAI评分可以得出：对照组评分最高，而1.4mg/kg力肽和1.8mg/kg力肽锌评分一致，0.7mg/kg力肽和0.9mg/kg力肽锌及混合药物评分保持一致。
随机每组挑取一只取结肠观察，结果如下：
参见图4，对照组的结肠病理切片结果为：肠组织结构基本正常，粘膜层上皮细胞未见变性脱落，杯状细胞数量未见减少，粘膜层未见炎症细胞浸润。
参见图5，模型组的结肠病理切片结果为：肠组织结构重度异常，大部分粘膜层正常结构消失，上皮细胞糜烂脱落，部分组织坏死变性，如上方箭头所示；并可见大量炎症细胞及纤维组织增生，如下方箭头所示。
参见图6，1.4mg/kg力肽组的结肠病理切片结果为：肠组织结构轻度异常，粘膜层杯状细胞数量明显减少，如上方箭头所示；粘膜上皮细胞结构正常，未见变性脱落；粘膜层下可见淋巴结肿大，如下方箭头所示。
参见图7，0.7mg/kg力肽组的结肠病理切片结果为：肠组织结构中度异常，部分粘膜层正常结构消失，上皮细胞糜烂脱落，可见大量炎症细胞及纤维组织增生，如箭头所示。
参见图8，1.8mg/kg力肽锌组的结肠病理切片结果为：肠组织轻度异常，粘膜层变薄，隐窝结构消失，并可见少量炎症细胞及纤维组织增生，如箭头所示。
参见图9，0.9mg/kg力肽锌组的结肠病理切片结果为：肠组织结构中度异常，大部分粘膜层正常结构消失，上皮细胞糜烂脱落，可见大量炎症细胞及纤维组织增生，如右侧箭头所示；个别隐窝扩张明显，如左侧箭头所示。
参见图10，0.9mg/kg力肽锌+0.7m/kg力肽组：肠组织结构轻度异常，粘膜层杯状细胞数量未见减少，组织内可见少量炎症细胞浸润，如箭头所示。
综上，模型组结肠与对照相比明显变短，结肠中明显最短，1.4mg/kg力肽、0.7mg/kg力肽及1.8mg/kg力肽锌较模型组更长，而0.9mg/kg力肽锌和混合药物最长，药物组皆与模型组有明显差异。
表2
| 组别 | 体重增加比（X±SD) | 结肠长(X±SD)(cm） |
| 对照 | 0.264±0.046 | 6.26±0.36 |
| 对照 | -0.209±0.050 | 3.34±0.28 |
| 1.4mg/kg力肽 | -0.075±0.092 | 4.72±0.39 |
| 0.7mg/kg力肽 | 0.054±0.097 | 5.28±0.47 |
| 1.8mg/kg力肽锌 | 0.118±0.137 | 5.28±0.41 |
| 0.9mg/kg力肽锌 | 0.103±0.035 | 4.98±0.65 |
| 0.9mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽 | 0.103±0.037 | 4.50±0.41 |
表2为各组小鼠体重增加比和结肠长度，从表2可以看出，模型组的体重较对照组显著减少，结肠长度变短最为明显，1.4mg/kg力肽体重也减少，其余组别都有相应增加，结肠其余各组与模型组相比也明显较长，但较于对照组有一定减短。
从图2可以得出，模型组和对照组相比，体重显著得降低（p<0.001），而1.8mg/kg力肽锌和0.9m/kg力肽锌及0.9mg/kg力肽锌+0.7mg/kg力肽与模型组有显著性差异（p<0.001）；0.7mg/kg力肽与模型组比较有一定差异（p<0.05），1.4mg/kg力肽与模型组比较差异不显著；同时，1.4mg/kg力肽与1.8mg/kg力肽锌有一点得差异（p<0.05），0.7mg/kg力肽与0.9mg/kg力肽锌差异不显著。
从图3可以得出，模型组与对照组相比，结肠显著性减短（p<0.001），而1.8mg/kg力肽锌和0.9mg/kg力肽锌与模型组相比也有显著性差异（p<0.001），混合药物与模型组相比有一定得差异（p<0.05），1.4mg/kg力肽和0.7mg/kg力肽与之相比差异较为显著（p<0.01）；同时，1.4mg/kg力肽和1.8mg/kg力肽锌没有显著性差异，0.7mg/kg力肽和0.9mg/kg力肽锌也没有显著性差异。
从结肠病理结果可以得出，与对照组相比，模型组结肠出现重度异常，0.7mg/kg力肽组和0.9mg/kg力肽锌组出现中度异常，而1.4mg/kg力肽组和1.8mg/kg力肽锌组及混药组轻度异常，可以看出，一定浓度的力肽和力肽锌对溃疡性结肠炎是有一定的疗效，且在该浓度范围内随着浓度得增加效果会相应增强。
综合分析，在从老鼠死亡率和便血等情况上来看，0.9mg/kg的力肽锌一直未出现死亡，且未出现便血，表观上相较于其他组有显著的药效；从体重结果看出，1.8mg/kg力肽锌和0.9mg/kg力肽锌及混药组的效果也体现出来，效果较好；从结肠结果看出，药物组皆有疗效；从病理结果看出，1.4mg/kg力肽及1.8mg/kg力肽锌效果较好，0.7mg/kg力肽和0.9mg/kg力肽锌效果次之；由于个体的差异性，数据没法整体保持一致，但总体来看，0.9mg/kg力肽锌效果最好。
以上所述仅为本发明的实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.低剂量力肽锌在抗炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述力肽锌在治疗肠炎药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述力肽锌在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中可以添加力肽。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可以包括各种药学上可接受的稀释剂或/和载体。
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