CN1298331C - 黄芩苷在制备治疗或预防口腔溃疡药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄芩苷在治疗和预防口腔溃疡药物中的应用，具体地涉及黄芩苷口含片、散剂和喷剂在治疗和预防口腔溃疡药物中的应用，本发明还提供了黄芩苷口含片、散剂和喷剂的制备方法。本发明提供的黄芩苷口含片、散剂或喷剂在抗菌、抗炎、抗过敏、抗菌、抗病毒方面具有综合性效果。
Description
技术领域
本发明涉及黄芩苷在制备治疗或预防口腔溃疡药物中的应用，还涉及治疗或预防口腔溃疡的黄芩苷口含片、散剂或喷剂。
背景技术
黄芩是传统的清热解毒中药，味苦，性寒，用于湿热痞满、肺热咳嗽、高热烦渴、痈肿疮毒的治疗。现代研究表明，黄芩的主要活性成分为黄芩苷(原称黄芩甙)，其具有抗氧化、抗炎、抗变态、抗菌、抗病毒及抗肿瘤作用(“黄芩化学成分及黄芩苷提取方法研究进展”李彤彤等，《天津药学》2002年6月，第14卷第3期第7页)。黄芩苷作为药用原料已收载于我国药品标准中，但目前临床上仅主要用于肺炎、高血压、肝炎、感染和先兆流产等疾病上，黄芩苷的医药用途并没有完全得以发挥。鉴于黄芩苷药理作用广泛并且无明显的毒性反应，因此本发明人对黄芩苷的医药用途进行了深入的研究，经过大量的实验研究，本发明人惊奇地发现黄芩苷对治疗和预防口腔溃疡疾病有非常好的效果。
复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病。患病率居口腔粘膜病的首位。Sircus(1975)调查1587人，患病率为20％；北京医科大学口腔医院(1981)调查9463人，患病率为18.3％。由此可见，口腔溃疡患者是一个十分庞大的群体。复发性口腔溃疡的病因复杂，至今仍不明确，可能与病毒感染、细菌感染以及机体的内分泌紊乱、免疫功能失调等因素有关。
疱疹性口腔溃疡是由疱疹病毒引发的口腔溃疡，常见的为单纯疱疹性口腔溃疡，虽不如复发性溃疡常见，但也是口腔溃疡常见的一个类型。
口腔溃疡的主要治疗措施包括局部治疗和全身治疗，由于局部治疗毒副作用较低，因此得到了人们的认可。近年来出现的局部使用的口腔含片虽然携带、使用方便，口感及依从性较好，如溶菌酶含片、西瓜霜含片、华素片等，但这些药物在杀菌、抗炎、止痛等方面各有侧重。溶菌酶具有一定的杀菌作用，但无抗炎作用；西瓜霜口感好，但杀菌和抗炎作用均不明显；华素片具有杀菌作用，抗炎作用不明显，且不能用于哺乳期妇女、甲状腺功能亢进及碘过敏患者。因此以黄芩苷或含黄芩苷的提取物为原料，开发一种使用、携带方便且在杀菌、抗炎方面具有综合性效果的口腔溃疡用药物具有极大的应用价值。
发明内容
本发明提供了黄芩苷在制备治疗或预防口腔溃疡药物中的应用。
本发明提供了治疗或预防口腔溃疡的黄芩苷含片、散剂和喷剂。
本发明提供了黄芩苷含片、散剂和喷剂的制备方法。
为了验证黄芩苷的抗口腔溃疡作用，我们以华素片作为对照药，用苯酚制造大鼠口腔溃疡模型，每天给予一定次数的黄芩苷含片粉末与华素片粉末，结果显示，给予黄芩苷含片粉末每日4次与给予华素片粉末每日4次，连续给药5天，大鼠口腔溃疡面积与溃疡愈合率基本相当，药效处于同一水平。
华素片为临床常用的抗口腔溃疡药物，疗效确切。华素片的主要活性成分是分子碘，将碘利用分子分散技术制成的分子态西地碘，华素片保存日久碘会溢出，而碘溢出后口味加重，同时溢出的碘易氧化，影响药效和制剂的稳定性。同时华素片的使用受到一定程度的的限制，如(1)有些口腔溃疡较重病人含药后出现一次性刺激感；(2)对碘过敏或可能敏感的病人慎用；(3)正在测试甲状腺功能的病人，不宜使用；(4)因吸收的碘能通过胎盘屏障，而且在乳汁中排出，故怀孕或授乳妇女避免应用。
黄芩苷是从中药黄芩中提取精制得到的，黄芩苷具有抗菌、抗炎、抗变态反应、抗病毒等诸多药理作用(高中洪，黄开勋，徐辉碧.黄芩中黄酮类生物活性的研究进展.中国药学杂志，1998，33(12)：705)；黄芩苷在1mg.L-1浓度下显著抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症反应(Chung CP，Park JB，Bae KH.Pharmacological effects of methanolic extract from theroot of Scutelaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblast.Planta Med，1995，61(2)：150)。黄芩苷毒副作用低，文献报道糖尿病患者一日3次，每次口服600mg，连续服药30天，未出现明显的毒副作用(刘长山，马丽丽，李萍.黄芩苷对糖尿病患者红细胞醛糖还原酶活性及肾小球滤过率的影响.中国中药杂志，2001，26(9)：632～633)。同时黄芩苷基本无味，作为口含片其口感好，毒副作用低，无不良刺激，适宜各类人群使用。
与华素片比较，黄芩苷具有华素片不具有的抗炎作用，同时口腔用药无刺激性，无过敏反应，口感好，孕妇和小孩均可使用，另外黄芩苷口腔给药用药量低，无副作用。因黄芩苷含片成分单一，质量更易控制。
本发明提供的口腔溃疡黄芩苷含片含有黄芩苷、稀释剂、粘合剂和润滑剂，其中黄芩苷∶稀释剂∶粘合剂∶润滑剂比例为1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
黄芩苷含片中稀释剂选自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麦芽糖糊精中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆或卡波姆中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁。
黄芩苷含片的制备方法为：将黄芩苷过筛后加入稀释剂，混匀，过筛得混合粉，干燥，用粘合剂制软材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
黄芩苷含片还可以含有矫味剂，优选用薄荷脑作矫味剂，其占含片重量的0.3-0.7％，优选为0.5％。
表1.薄荷脑的用量对口感的影响
薄荷脑的用量 口感
0.25％ 无清凉效果
0.5％ 口感清凉
0.75％ 口感清凉，略麻
本发明提供的黄芩苷散剂由黄芩苷和稀释剂组成，其中稀释剂可选自乳糖、淀粉糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁或白陶土中的一种或几种；通过下面的制备方法而实现：取处方量黄芩苷粉末，100℃干燥2小时，加入稀释剂，混匀，过100目筛，装瓶即得，每瓶10g。
本发明提供的黄芩苷喷剂是通过下面的制备方法而实现的：取处方量黄芩苷粉末，100℃干燥2小时，过200目筛，装瓶即得，每瓶10g。
本发明所述的黄芩苷在用于口腔溃疡时，其口服应用的剂量范围是：以黄芩苷计算使用剂量为5-100mg/次，口含片3-8次/日，散剂、喷剂3-5次/日，优选范围是：以黄芩苷计算使用剂量为50-100mg/次，口含片3-8次/日，散剂、喷剂3-5次/日。
具体实施方式
制备例1：制备黄芩苷口含片
将50g黄芩苷过100目(下同)筛，加入麦芽糖糊精150g混匀、过筛，加入甘露醇200g混匀、过筛，加入400g糖粉混匀、过筛，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁8g，混匀，椭圆形异型冲压片制成1000片，片重约800mg/片。
制备例2：制备口含片
将100g黄芩苷过100目(下同)筛，加入麦芽糖糊精150g混匀、过筛，加入甘露醇200g混匀、过筛，加入350g糖粉混匀、过筛，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁8g，混匀，椭圆形异型冲压片制成1000片，片重约800mg/片。
制备例3：制备黄芩苷口含片
将5g黄芩苷过100目(下同)筛，加入麦芽糖糊精350g混匀、过筛，加入甘露醇250g混匀、过筛，加入200g糖粉混匀、过筛，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁9g，混匀，椭圆形异型冲压片制成1000片，片重约800mg/片。
制备例4：制备黄芩苷喷剂
将5g黄芩苷过200目筛，加入淀粉5g混匀、过200目筛，得混合粉，100℃干燥2小时，过200目筛，装瓶即得，每瓶10g，密闭，即得喷剂。
制备例5：制备黄芩苷散剂
取5g黄芩苷粉末，加入淀粉5g，混匀，100℃干燥2小时，过200目筛，装瓶即得，每瓶10g。
试验例1黄芩苷抗口腔溃疡试验研究
1、试验目的：用苯酚制造口腔溃疡模型，每天给予口腔溃疡模型大鼠一定次数的黄芩苷，观察黄芩苷是否有减少溃疡的作用。
2、受试药物及试剂
黄芩苷含片(由山东省天然药物工程研究中心药剂室提供，批号：020822，规格：50mg)；
华素片(北京四环医药科技股份有限公司，规格：1.5mg，批号：0207092)；
苯酚(天津市天河化学试剂厂，批号：0000707)
动物：Wistar大鼠，雄性，体重240~280g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动质字200106005号
3.试验方法
取大鼠50只，雄性，体重240～280g，10％水合氯醛麻醉，剂量：0.35ml/100g，麻醉后将90％苯酚棉球的塑料滴管(内径：3mm)下端平置于大鼠左侧口角约1mm处的颊膜上，灼烧30秒，即见该处约3mm的白色损害。24小时后随机分组，每组10只，分5组，即模型组(辅料4次/日，不含药物)；黄芩苷口含片高剂量组(6次/日)；黄芩苷口含片中剂量组(4次/日)；黄芩苷口含片低剂量组(2次/日)：阳性对照组：华素片组(4次/日)，黄芩苷含片与华素片含片在使用前研成粉末，给药以覆盖创面为度。连续给药5天，给药前及每次给药后次日观察溃疡面积大小(以溃疡的直径计)及溃疡愈合情况(无肉眼可见的溃疡视为愈合)，首次给药至末次给药分别记录为1、2、3、4、5、6、7天。溃疡面积大小用t检验，溃疡愈合率用X2检验。
4.试验结果： 表1 对大鼠溃疡面积的影响
| 组别 | 给药次数 | 溃疡面积(以直径计：mm) | |||||
| 1天 | 2天 | 3天 | 4天 | 5天 | 6天 | ||
| 辅料组黄芩苷含片高剂量组黄芩苷含片中剂量组黄芩苷含片低剂量组华素片组 | 46424 | 3.0±0.43.0±0.63.0±0.63.0±0.32.9±0.4 | 2.9±0.42.4±0.83.0±0.52.7±0.62.6±0.4 | 2.7±0.51.6±1.2**2.1±0.5**2.7±0.52.0±0.5** | 2.3±0.61.0±1.1**1.4±0.5**2.6±0.61.2±0.5** | 1.8±0.50.4±0.7**0.9±0.7**1.2±0.5*0.8±0.6** | 1.6±0.70.1±0.3**0.3±0.5**0.9±0.7*0.4±0.5** |
注：**P＜0.01，*P＜0.05，与模型组比较
表2 对大鼠溃疡愈合时间的影响
| 组别 | 给药次数 | 溃疡愈合率(％) | |||||
| 1天 | 2天 | 3天 | 4天 | 5天 | 6天 | ||
| 辅料组黄芩苷含片高剂量组黄芩苷含片中剂量组黄芩苷含片低剂量组华素片组 | 46424 | 00000 | 00000 | 00000 | 0300010 | 050*20030 | 080**50*050* |
注：**P＜0.01，*P＜0.05，与模型组比较
溃疡面积比较：含片高剂量组与模型组比较，从给药第3天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；华素片组与模型组比较，从给药第3天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片中剂量组与模型组比较，从给药第3天起到试验结束，对应每天比较也有显著性差异；含片低剂量组与模型组比较，从给药第5天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片中剂量组与华素片组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较没有显著性差异。
愈合率：辅料组及黄芩苷含片低剂量组从给药第1天到试验结束，溃疡没有愈合；而黄芩苷含片高剂量组从给药第4天起，就有溃疡愈合，到试验结束，达80％；华素片组从给药第4天起，有溃疡愈合，到试验结束，达50％；含片中剂量组从给药第5天起，有溃疡愈合，到试验结束，达到50％。
5.结论
黄芩苷含片具有明显促进口腔溃疡愈合的作用。
Claims (10)
1.黄芩苷在制备治疗或预防口腔溃疡药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征为黄芩苷以口含片的形式存在。
3.根据权利要求2所述的应用，黄芩苷口含片含有黄芩苷、稀释剂、粘合剂和润滑剂，其中黄芩苷∶稀释剂∶粘合剂∶润滑剂重量比例为1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
4.根据权利要求3所述的应用，其口含片还含有矫味剂，薄荷脑为矫味剂时其占含片重量的0.3-0.7％。
5.根据权利要求3所述的应用，稀释剂选自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麦芽糖糊精中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆或卡波姆中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁。
6.根据权利要求2-5任一所述的应用，其制备方法为：将黄芩苷过筛后加入稀释剂，混匀，过筛得混合粉，干燥，用粘合剂制软材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
7.根据权利要求1所述的应用，黄芩苷以散剂的形式存在，散剂由黄芩苷和稀释剂组成，其中稀释剂选自乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁或白陶土中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的应用，黄芩苷以喷剂形式存在。
9.根据权利要求1所述的应用，黄芩苷口服应用的剂量范围是：以黄芩苷计算使用剂量为5-100mg/次，口含片3-8次/日，散剂、喷剂3-5次/日。
10.根据权利要求9所述的应用，黄芩苷口服应用的范围是：以黄芩苷计算使用剂量为50-100mg/次，口含片3-8次/日，散剂、喷剂3-5次/日。
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