CN101838213B - 一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法和使用方法。该制备方法是以L-赖氨酸为起始原料，在碱性条件下用金属盐类保护α-氨基和羧基，形成一种螯合物。分离纯化得到纯度为99-100％的螯合物，再用甲基化试剂，在相转移催化剂的作用下，螯合物在ε-氨基上发生甲基化反应，生成三甲基赖氨酸盐。用沉淀或鳌合剂脱掉金属离子，得到昆布氨酸及其可药用盐的粗品。将粗品用溶剂重结晶，得到药用级昆布氨酸及其可药用盐。本发明同时采用了分离纯化的L-赖氨酸金属离子螯合物进行甲基化反应，同时使用了相转移催化剂，明显降低了一甲基物、二甲基物及其它副产物的生成，提高了收率，产品纯度达到98.5%（HPLC）以上。
Description
技术领域
本发明涉及治疗高血压的药用化学品的制备方法和使用方法，具体地说，是一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法和使用方法。
背景技术
昆布氨酸是海带中一种具有降压活性的非蛋白质氨基酸（5-氨基-5-羧基戊基三甲铵）,分子式：C9H21N2O2，分子量：189.22，其可药用盐包括：（1）昆布氨酸盐酸盐，分子式：C9H21N2O2·HCL，分子量：225.68；（2）昆布氨酸苯磺酸盐，分子式：C9H21N2O2·C6H6O3S分子量：347.4；（3）昆布氨酸马来酸盐，分子式：C9H21N2O2·C4H4O4，分子量：305.22；（4）昆布氨酸甲磺酸盐分子式：C9H21N2O2·CH4O3S，分子量：285.32。
用多种动物（犬、猫、大鼠、豚鼠等）进行降压试验表明，昆布氨酸降压效果确实可靠,存在明显量效关系，对其降压机制研究表明，褐藻氮酸的降压作用与α和β受体无关, 而与其对胆碱受体的激动有关。初步临床验证表明，昆布氨酸服用方便，病人易接受，降压效果好，同时兼降胆固醇作用，一药多用。对重要脏器无毒副作用，值得临床推广使用。
中国专利CN97123269.5公开了一种昆布氨酸的制备方法，具体方法是采用碳酸铜与赖氨酸发生螯合反应，形成铜离子与赖氨酸的螯合物，从而掩蔽α-氨基和羧基，甲基化试剂采用了硫酸二甲酯，解屏蔽试剂采用了硫化氢，都是有毒有害的原料，对于工业化生产和环境都不利，且得到的产品为黄色油状固体，纯度为60.7%，不能达到药用标准。
中国专利CN200410024504.3也公开了一种N-三甲基赖氨酸清洁化的生产和应用方法，该专利将专利CN97123269.5中的碳酸铜换成了硫酸锌，将甲基化试剂换成了环保的碳酸二甲酯，解屏蔽试剂换成了EDTA-2Na，采用一次离子交换柱对产品进行了提纯，但是未给出纯度数据，所以不能得出其收率。
中国专利CN200610069978.9进一步对专利CN200410024504.3的技术进行了改进，将氢氧化钠换成了氨水，采用两次离子交换柱对产品进行了纯化，纯度达到98.3%，没有给出收率。但是，一般药用级的产品纯度应该高于98.5％。
简单的说，昆布氨酸制备反应可分为3个环节，1、螯合反应，2、甲基化反应，3、解屏蔽反应。针对上述的反应，现有技术存在2个重大缺陷，它们降低了昆布氨酸的收率，增加产品分离纯化难度：
1、在上述反应中，螯合反应是至关重要的，它直接关系到随后的甲基化反应。如果未螯合的L-赖氨酸参与反应，必然得不到所要的产品，增加副反应，降低产品纯度，增加分离纯化的成本。现有的螯合技术不可能将L-赖氨酸全部与锌或铜离子螯合，最高的螯合率约85-89％，因此，按上述3个发明的技术，必然有部分未螯合的L-赖氨酸进人下一步的甲基化反应。这显然是现有技术难于克服的缺陷，直接影响了产品收率和产品质量。所以，必须加以改进。本发明将采用先分离纯化L-赖氨酸锌产品，然后再进行甲基化反应的技术方案来消除此技术缺陷。
2、上述两个专利（CN200610069978.9，CN200410024504.3）采用的甲基化试剂为碳酸二甲酯，但在甲基化的过程中碳酸二甲酯不溶于水相，实际上反应是在两相体系中完成，增加了反应的难度，反应不完全，导致一甲基化和二甲基化的产物增多。而且，为了提高反应速度，不得不提高反应温度，从而进一步增加了副反应，降低了产品收率，增加了产品纯化成本。因此，这一技术缺陷必须加以改进。
相转移催化是20 世纪70 年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。与传统方法相比,相转移催化反应具有反应条件温和、时间短、收率高等优点,已广泛应用于各种反应中，适于工业化大规模生产。本发明将采用相转移催化剂来克服第二个技术缺陷。
此外，在进行了昆布氨酸及其可药用盐初步临床疗效试验基础上，本发明公开了一种使用方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法和使用方法，其特征在于：在相转移催化剂存在下，用纯化的L-赖氨酸锌与碳酸二甲酯进行甲基化反应。该制备方法收率高，易于操作，成本低，纯度高，具有良好的商业化前景。
为了达到上述目的，将针对上述的2个技术缺陷加以改进，本发明所述的制备昆布氨酸及其可药用盐的合成路线如下图所示：
1、将L一赖氨酸盐酸盐溶解在水中，用氨水调节pH值为7.2-8.3，加热至60-80℃，边搅拌边滴加氯化锌溶液，最后使L-赖氨酸与氯化锌的摩尔比＝2：1。保温反应70-120分钟。于76-85℃趁热抽滤，滤液加热浓缩至有晶膜出现，冷却，养晶2-24小时，析出大量晶体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤2次，重结晶1一2次，用无水乙醇洗涤2次，得到L一赖氨酸锌螯合物产品，无需干燥，直接用于下一反应环节：甲基化反应。
为了分析产物，将2次重结晶的产物真空干燥，所得产物为淡黄色固体，溶于水，不溶于乙醇，锌的含量为11.79％ ，为L-赖氨酸锌盐酸盐水合物，分子式为Zn (C9H21N2O2)2·2HC1·7H2O，分子量为556，锌的理论百分含量为11.73％ ，与实际测量值比较接近。此步反应收率为85-89％，L-赖氨酸锌产品的纯度为99-100％。
由于本技术方案对L-赖氨酸锌进行了纯化，除去了未反应的L-赖氨酸，在甲基化反应中，只有L-赖氨酸锌参与反应，大幅度降低了副反应，显著降低了产品分离纯化成本，提高了产品收率。
2、将前一环节得到的L-赖氨酸锌用去离子水溶解，加入相转移催化剂，用碱调pH7.8-9.8，反应温度6-50℃，然后在相转移催化剂的作用下与碳酸二甲酯反应，反应时间0.5-10小时，加入鳌合剂或沉淀剂解除锌离子。加入沉淀剂，然后升温至76-85℃回流，趁热过滤，滤液真空浓缩，加入有机溶剂结晶，分离得到昆布氨酸及其可药用盐的粗品。有机相回收碳酸二甲酯。
或者，加入鳌合剂，升温至76-85℃回流，真空浓缩，分离得到昆布氨酸及其可药用盐的粗品。
昆布氨酸粗品的精制。用乙醇洗涤昆布氨酸粗品2次，在装有搅拌器、温度计的反应容器内，用60℃去离子水溶解昆布氨酸粗品，加入活性炭，趁热过滤，加入乙醇，至出现晶膜，滤液冰浴，养晶2-24小时。过滤，乙醇洗涤，同法再重结晶1-2次，真空干燥，得到白色的昆布氨酸精制品，纯度为98.5-100%（HPLC）。
也可采用阳离子交换树酯交换柱纯化，但是，采用离子交换柱纯化的成本远远高于重结晶法。
可以使用的强酸性阳离子交换树酯包括：食品级强酸性阳离子交换树脂： YZ003FD；大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂:D001, C150, C160；強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂：001×7，001×7FC，001×4, 002-sc, C100×10。按上述牌号，直接可以从市场上购得相应树酯。
本发明具有收率高、质量好、成本低等特点，特别适合于工业化生产。
所述的碱为氨水，三乙胺,三丁胺和三辛胺。
所述的相转移催化剂为季铵盐、季膦盐、叔胺，包括三丁基苄基氯化铵，四丁基溴化铵，四乙基碘化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵,四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，四丁基溴化铵,十六烷基三甲基溴化铵,四乙基碘化铵,十二烷基二甲基苄基氯化铵，苄基三苯基氯化鏻，三乙胺,三丁胺,三辛胺；这些相转移催化剂的加入量为L-赖氨酸锌的0.2-1％（质量）。
所述的相转移催化剂还可为聚乙二醇、聚醚、 乙醇、聚乙烯醇(PVA)、环糊精，聚乙二醇包括PEG400，PEG600，PEG2400、PEG2600、PEG4000，PEG6000，PEG20021000；聚醚包括聚乙二醇二烷基醚；这些相转移催化剂的加入量为L-赖氨酸锌的2-10％（质量）。
所述的甲基化试剂是碳酸二甲酯。
所述的有机溶剂为乙醇，丙酮。
本发明具有收率高、质量好、成本低等特点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例1 制备L-赖氨酸锌
将36.4kg L一赖氨酸盐酸盐加入到50升去离子水中，加热至65℃，使其溶解，用氨水调节pH值为7.2。将13.64kg氯化锌加入到40升去离子水中溶解。边搅拌边滴加氯化锌溶液至L-赖氨酸盐酸盐水溶液中，保温反应110 min。于83℃趁热抽滤，滤液加热浓缩至有晶膜出现，冷却，养晶24小时，析出大量晶体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤2次，用乙醇水溶液重结晶2次，用无水乙醇洗涤1次，得到L一赖氨酸锌螯合物成品，无需干燥，备用。所得产品相对于L-赖氨酸的摩尔收率为87％，L-赖氨酸锌产品的纯度为99.5％。
实施例2 昆布氨酸粗品的制备
在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入去离子水15升，加入实施例1中制得的L-赖氨酸锌10kg，溶解，搅拌下加入三丁基苄基氯化铵0.2kg。然后加入氨水调节pH为8.3,交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的总量为L-赖氨酸锌的2.5倍（摩尔比），室温反应4.5小时。静置分层，分出有机相，有机相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入硫氢化钠，搅拌2小时，过滤除掉不溶物。滤液减压浓缩，加入乙醇，直至出现晶膜，冰浴结晶，养晶2小时，分离干燥得到昆布氨酸粗品。以L-赖氨酸锌计（一个赖氨酸锌按2个赖氨酸分子计，以下同），昆布氨酸的摩尔收率为95.5％。
实施例3 昆布氨酸盐酸盐粗品的制备
在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入去离子水13升，加入实施例1中制得的L-赖氨酸锌10kg，溶解，搅拌下加入三丁基苄基氯化铵0.25kg。然后加入氨水调节pH为7.9,交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的总量为L-赖氨酸锌的2.5倍（摩尔比），室温反应4.2小时。静置分层，分出有机相，有机相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入硫氢化钠，搅拌2小时，过滤除掉不溶物。滤液减压浓缩，用盐酸调pH至6.9，加入乙醇，直至出现晶膜，冰浴结晶，分离干燥得到昆布氨酸盐酸盐粗品。以L-赖氨酸锌计，昆布氨酸盐酸盐的摩尔收率为95.8％。
实施例4 昆布氨酸苯磺酸盐粗品的制备
在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入去离子水18升，加入实施例1中制得的L-赖氨酸锌10kg，溶解，搅拌下加入聚乙二醇（PEG400）1.5kg。然后加入氨水调节pH为9.1,交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的总量为L-赖氨酸锌的3倍（摩尔比），40℃反应1.0小时。静置分层，分出有机相，有机相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入EDTA，加热至45℃，搅拌2.5小时。滤液减压浓缩，用苯磺酸调pH至6.5，加入乙醇，直至出现晶膜，冰浴结晶，养晶12小时，分离干燥得到昆布氨酸苯磺酸盐粗品。以L-赖氨酸锌计，昆布氨酸苯磺酸盐的摩尔收率为94.5％。
实施例5 昆布氨酸粗品的制备
在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入去离子水16升，加入实施例1中制得的L-赖氨酸锌10kg，溶解，搅拌下加入聚乙二醇二烷基醚1.0kg。然后加入氨水调节pH为9.5,交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的总量为L-赖氨酸锌的3倍（摩尔比），10℃反应7小时。静置分层，分出有机相，有机相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入EDTA，加热至45℃，搅拌2.5小时。冷却至室温，用强酸性阳离子交换树酯交换柱纯化，纯化后纯度达到99.2％，所用的树酯为YZHOU。以L-赖氨酸锌计，昆布氨酸的摩尔收率为97.5％，纯度为99.1％。采用离子交换柱纯化的成本高于重结晶法。
实施例6 昆布氨酸盐酸盐粗品的精制
在装有搅拌器、温度计的反应容器内，加入去离子水，搅拌下投入昆布氨酸盐酸盐粗品，升温至60℃，加入活性炭，然后升温至82℃回流，趁热过滤，滤液加入乙醇，直至出现晶膜，滤液冰浴，养晶4小时。过滤，乙醇洗涤2次，同法再重结晶一次后，真空干燥，得到白色的昆布氨酸盐酸盐晶体，纯度为99.1%（HPLC）。
实施例7 昆布氨酸盐酸盐片剂制备
取昆布氨酸盐酸盐10.734kg（以昆布氨酸计为9kg）,加入制剂辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖共计26.266kg，制粒，用硬脂酸镁作为润滑剂，压片，每片含昆布氨酸盐酸盐0.1g（以昆布氨酸计）。以药本身计量，而不是以其可药用盐计量，是制药行业内通行的做法。所制得片剂硬度、崩解时间等均符合中国药典2005年版要求。
实施例8 昆布氨酸盐酸盐的初步临床疗效试验
用昆布氨酸盐酸盐片剂进行了初步临床试验。
一般情况 选择接受慢病管理的高血压病132 例,男69 例,女63 例;年龄41～74 岁,平均52 岁。病程6 个月～20 年。根据2005年《中国高血压指南》诊断血压水平标准,其中1 级51例,2 级60 例,3 级21 例（分别对应于轻、中、重度高血压）,排除继发性高血压者。用药前均进行血糖、血脂、肝(肾)功能、胸片、心电图、超声心动图、眼底及24 h 动态血压等检查。
治疗方法 用药前停用其他降压药物,首先轻中度高血压患者给予昆布氨酸盐酸盐片(0.1g/片，以昆布氨酸计) ：1片/次，2次/ d , 重度高血压患者给予昆布氨酸片：2片/次，2次/ d。监测血压变化,2 周达目标血压( ≤140/ 90 mmHg) 者继续服用,未达标者，轻中度高血压患者增量至：1.5-2片/次，2次/ d ，重度高血压患者增量至： 3-4片/次，2次/ d 。
疗效评定标准 按全国统一标准评定疗效。显效:舒张压下降≥ 10 mmHg, 且降至正常范围; 或舒张压下降≥20 mmHg。有效:舒张压下降< 10 mmHg,但已降至正常范围;或舒张压下降10～19 mmHg;或收缩压下降> 30 mmHg。无效:血压下降未达到有效标准。总有效率(% ) = (显效+有效) /总例数×100%。
统计学方法 数据采用SPSS软件处理,以x ±s表示。均值差异用t检验,计数资料用χ2 检验。
试验结果
治疗30 天，显效96 例(72.7%)，有效33例(25%)，无效3例，总有效率97.7%。表1给出治疗前、后的血压及胆固醇变化情况。
疗程结束后复查对肝功、心电图、胸片、脑血流图、肾脏、血小板聚集率的影响：肝功、胸片、脑血流图、肾脏B超服药前后均无变化。心电图：29例患者服药后缺血病变改善，其余无变化。血小板聚集率：59例服药前偏高者服药后降低，其余无变化。
不良反应：有5例出现轻微恶心，有1例同时出汗, 但均为一过性, 未影响继续治疗。
初步临床疗效试验表明，昆布氨酸治疗高血压，疗效确切，副作用小，且可以降低胆固醇，是一种很好的治疗高血压药物。
以上对本发明所提供的昆布氨酸的制备方法或及其可药用盐的制备方法及其使用方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，用碱调pH为7.2-9，用L-赖氨酸盐酸盐与氯化锌反应制备L-赖氨酸锌，分离纯化L-赖氨酸锌，得到纯度为99-100％的L-赖氨酸锌产品，用纯化的L-赖氨酸锌在相转移催化剂存在下，与碳酸二甲酯进行甲基化反应，反应温度6-50℃，反应时间0.5-10小时，反应pH为7.8-9.8，生成季铵化赖氨酸衍生物，然后加入沉淀剂或鳌合剂除去锌离子，过滤浓缩，任选加入成盐剂成盐，加入有机溶剂结晶，分离得到昆布氨酸及其可药用盐的粗品，粗品经重结晶或强酸性阳离子交换柱精制得到纯度为98.5-100％的昆布氨酸及其可药用盐产品，所述纯度以HPLC测定，其特征在于：所述相转移催化剂选自季铵盐、季鏻盐、叔胺、聚乙二醇、聚醚、聚乙烯醇(PVA)和环糊精。
2.权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于，昆布氨酸可药用盐为：昆布氨酸盐酸盐、昆布氨酸苯磺酸盐、昆布氨酸马来酸盐、昆布氨酸甲磺酸盐。
3.权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述的碱为氨水，NaOH，三乙胺，三丁胺和三辛胺；所述的有机溶剂为乙醇，丙酮。
4. 权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为季铵盐、季鏻盐、叔胺，选自三丁基苄基氯化铵，四丁基溴化铵，四乙基碘化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基二甲基苄基氯化铵，苄基三苯基氯化鏻，三乙胺，三丁胺，三辛胺；这些相转移催化剂的加入量以质量计为所用L-赖氨酸锌的0.2-1％。
5. 权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为聚乙二醇、聚醚、聚乙烯醇、环糊精，所述聚乙二醇选自PEG400、PEG600、PEG2400、PEG2600、PEG4000、PEG6000；聚醚选自聚乙二醇二烷基醚；这些相转移催化剂的加入量以质量计为所用L-赖氨酸锌的2-10％。
6. 权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于， L-赖氨酸锌制备及纯化方法为：在反应釜中用去离子水溶解L-赖氨酸盐酸盐，加热至60-80℃，用碱调节pH值为7.2-8.3；搅拌下滴加氯化锌溶液，使L-赖氨酸与氯化锌的摩尔比＝2：1；反应70-120分钟，于76-85℃趁热抽滤，滤液加热浓缩至有晶膜出现，冷却，养晶2-24小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤2次，重结晶1-2次，得到纯化的L-赖氨酸锌螯合物，直接用于甲基化反应；所得L-赖氨酸锌产品相对于L-赖氨酸的摩尔收率为85-89％，L-赖氨酸锌产品的纯度为99-100％。
7. 权利要求1所述的一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法，其特征在于，昆布氨酸及其可药用盐粗品的精制步骤如下：1）重结晶：用60-80℃的去离子水溶解昆布氨酸及其可药用盐粗品，加入活性炭，升温至75-85℃，趁热过滤，滤液加入乙醇，直至出现晶膜，冷却，养晶2-24小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤1-2次，同法再重结晶1-2次，真空干燥，得到白色的昆布氨酸及其可药用盐产品，纯度为98.5-100%，所述纯度以HPLC测定；或，2）采用强酸性阳离子交换柱精制昆布氨酸及其可药用盐，所用树酯为： D001， C150，001×7，001×4, C100×10。
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| 彭衍磊 等.两种昆布氨酸合成方法对比研究.《青岛大学学报(工程技术版)》.2007,第22卷(第1期),50-53. |
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