CN102260276A - 普拉格雷枸橼酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种普拉格雷枸橼酸盐及其制备方法涉及血小板抑制剂普拉格雷（Prasugrel）枸橼酸盐及其制备方法。本发明的普拉格雷盐化合物具有式所示的结构：
Description
技术领域
本发明涉及血小板抑制剂普拉格雷（Prasugrel）枸橼酸盐及其制备方法。
背景技术
式I所示结构的化合物为口服抗血小板药普拉格雷（Prasugrel）的母体结构，即普拉格雷碱基，由美国制药企业礼来（Eli Lilly）和第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）合作研制。美国专利US5288726公开了包括式I化合物的几种新的四氢噻吩并吡啶类化合物，它们具有较好的抗凝血、抗血栓效果，可用于心脏病等相关疾病的治疗。
通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐。对此，美国专利、US6693115B2公开了式I化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备，这两种盐的形式在它们的稳定性和药效方面均有不同程度的提高。其中，其盐酸盐于2009年2月23日获欧盟批准，2009年7月10日获美国FDA批准，目前已在日本、美国、印度、阿根廷、澳大利亚、法国、德国、印度、爱尔兰、意大利、西班牙、英国等国家上市，商品名为Efient。
国内专利ZL92111584.9、ZL98109220.9保护的是普拉格雷碱基；国内专利ZL01815108.9保护的是盐酸普拉格雷及马来酸普拉格雷；国内专利ZL200810014873保护的是甲磺酸普拉格雷、乙酰水杨酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷或氢碘酸普拉格雷；国内专利ZL200810146101保护的是普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法。
由于物理性能、化学性能、衍生物的性能，枸橼酸是广泛应用于食品、医药、日化等行业最重要的有机酸。柠檬酸是生理学中将脂肪、蛋白质和糖转化为二氧化碳的过程中的重要化合物。枸橼酸根离子与钙离子能形成一种难于解离的可溶性络合物，因而降低了血中钙离子浓度，使血液凝固受阻，因此，枸橼酸在输血或化验室血样抗凝时，常用作体外抗凝药。上述专利都没有对普拉格雷枸橼酸盐及其制备方法进行保护，而枸橼酸盐亦是一种有效的碱类药物成盐形式，例如，用于治疗男性性功能勃起障碍的西地那非便是通过与枸橼酸成盐后提高了其生物利用度。因此，将普拉格雷制成枸橼酸又可能提高其抗凝血、抗血栓作用，改善用于心脏病等相关疾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的旨在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的普拉格雷盐及其制备方法。
本发明的普拉格雷盐化合物具有式II所示的结构：
其中，HA是枸橼酸（枸橼酸），n为1-3。
本发明的普拉格雷盐化合物的制备方法，包括如下步骤：
将普拉格雷碱基和枸橼酸按摩尔比1-5：1在有机溶剂中反应，反应温度0~100℃，反应2~20小时，生成按摩尔比1：1或2：1或3：1组成的普拉格雷枸橼酸盐，通过硅胶柱层析或重结晶等常规分离方法从反应产物中收集三种摩尔比的普拉格雷枸橼酸盐。
所说的有机溶剂包括醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃有机溶剂之一或组合。有机溶剂的用量以能溶解普拉格雷和枸橼酸为宜。优选的有机溶剂是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）或体积比1：0.5-2的丙酮：乙醇或甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺。
上述制备方法中，优选的制备方法是先将普拉格雷碱基溶于常规的有机溶剂中，再将枸橼酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到含普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应。
优良效果：
本发明通过对普拉格雷碱与枸橼酸的成盐研究，发现了三个具有良好水溶性及热稳定性的普拉格雷枸橼酸盐，用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病的药物。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。
实施例1：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的甲醇中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，5.4g），收率88.7%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例2：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的乙腈中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，5.2g），收率85.4%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例3：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的乙腈/甲醇（体积比1/1）中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，5.5g），收率90.4%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例4：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的乙腈/甲醇（体积比2/1）中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，4.6g），收率75.6%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例5：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的丙酮/甲醇（体积比2/1）中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，4.8g），收率78.8%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例6：普拉格雷枸橼酸盐（1：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的丙酮/甲醇（体积比1/1）中，室温下滴加枸橼酸(2.16g, 11.2mmol)的前述有机溶液，加热反应4-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到普拉格雷枸橼酸精品（1：1，5.6g），收率92%，纯度99.8%（HPLC）。熔点：250℃（炭化）。
实施例7：普拉格雷枸橼酸盐（2：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的丙酮/甲醇（体积比1/1）中，室温下滴加枸橼酸(0.98g, 5.1mmol)的前述有机溶液，加热反应6-8小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/甲醇硅胶柱层析，得到普拉格雷枸橼酸精品（2：1，4.2g），收率88%，纯度99.7%（HPLC）。熔点：280℃（炭化）。
实施例8：普拉格雷枸橼酸盐（3：1）
将普拉格雷碱基（4.0g, 10.7mmol）溶于适量的丙酮/甲醇（体积比1/1）中，室温下滴加枸橼酸(0.68g, 3.50mmol)的前述有机溶液，加热反应10-14小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩，冷置后过滤沉淀，得普拉格雷枸橼酸粗品。用乙酸乙酯/甲醇硅胶柱层析，得到普拉格雷枸橼酸精品（3：1，3.78g），收率82%，纯度99.7%（HPLC）。熔点：290℃（炭化）。
Claims (6)
1.一种普拉格雷枸橼酸盐，其特征在于，普拉格雷枸橼酸盐化合物具有式II所示的结构：
其中，HA是枸橼酸（柠檬酸），n为1-3。
2.一种如权利要求1所述的普拉格雷枸橼酸盐化合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤制备：将普拉格雷碱基和枸橼酸按摩尔比1-5：1在有机溶剂中反应，反应温度0~100℃，反应2~24小时，生成按摩尔比1：1或2：1或3：1组成的普拉格雷枸橼酸盐，通过硅胶柱层析或重结晶等常规分离方法从反应产物中分别收集三种摩尔比的普拉格雷枸橼酸盐。
3.根据权利要求2所述的普拉格雷枸橼酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述反应是先将普拉格雷碱基溶于有机溶剂中，再将枸橼酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到含普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应。
4.根据权利要求2所述的普拉格雷枸橼酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、醇类、腈类有机溶剂的一种或一种以上。
5. 根据权利要求2所述的普拉格雷枸橼酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）的一种或一种以上。
6.根据权利要求2所述的普拉格雷枸橼酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺，或体积比1：0.5-2的丙酮：乙醇或甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺。
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