CN104926710A - 卡络磺钠及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及卡络磺钠及其制法。具体地说，本发明一方面涉及一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备得到的：原料溶解反应、脱色分离、结晶、精制。本发明方法提供了一种具有优异性质的卡络磺钠。该卡络磺钠可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化性质。

Description

卡络磺钠及其制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止血药物，特别是涉及一种具有优异性质的卡络磺钠。本发明还涉及该卡络磺钠的制备方法。该卡络磺钠可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化性质。

背景技术

卡络磺钠，又名新安络血，其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，英文名为Carbazochrome Sodium Sulfonate，分子式：C10H11N4O5SNa·3H2O，分子量：376.32，结构式如下：

卡络磺钠能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。

卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，已被日本厚生省收载如日本药局方第十二版(1992年)，日本药局方第十六版亦有收载。卡络磺钠是新一代血管止血药，是一种极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络的衍生物，在分子机构上引人磺酸钠基团，克服了卡巴克络的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血，是毛细血管通透性增加而产生的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团,不存在产生“溶血”问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性极低，不影响凝血机构，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。

卡络磺钠临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。

在文献中不乏关于合成卡络磺钠的方法。Mitsutaka Kawazu等发表的“Revised Structure of theAdrenochrome Sulfonate，Ac-17and Ac-44”一文提供了一种合成卡络磺钠的方法，该方法以肾上腺素为原料，在氧化银的作用下环合生成肾上腺素红，肾上腺素红与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，该合成方法步骤较多，并且反应中用到比较贵重的试剂，操作也较复杂，因此不适合工业化生产。

朱宝泉等(《新编药物合成手册》，181～184页)提供的一种合成方法，该合成方法以肾上腺素为起始原料，经电解氧化生成肾上腺素红，接着与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，合成方法同样步骤较多，反应中用到电解氧化法，操作也较复杂，因此同样不适合工业化生产。

此外，制备具有优良理化性质的卡络磺钠亦是有益的，亦是本领域技术人员热切期待的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有利于获得的原料而无需使用贵重的试剂、有利于缩短反应步骤并且保障反应的平稳性和有益于提高反应收率并且保障纯度而藉以满足工业化放大生产要求的卡络磺钠的制备方法，并且期待所制备的卡络磺钠具有优良理化性质。

为此地，本发明第一方面提供了一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备得到的：

A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；

B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；

D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5份。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的加热的温度为60-90℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0.15-0.16％。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的脱色剂为药用活性炭。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20％的氢氧化钠溶液。根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20％氢氧化钠和1-3％三乙氨。已经出人意料地发现，使用本发明方法处理得到的卡络磺钠具有出人意料的优异性质例如理化性质。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的pH值为5-8。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的冷冻的温度为0-10℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述静置的时间为8-16h。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0.08～-0.095MPa。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥温度为50-80℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为6-10h。

根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

进一步地，本旭明第二方面提供了一种制备卡络磺钠的方法，其包括以下步骤：

A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；

B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；

D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5份。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤A)中所述的加热的温度为60-90℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0.15-0.16％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的脱色剂为药用活性炭。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20％的氢氧化钠溶液。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20％氢氧化钠和1-3％三乙氨。已经出人意料地发现，使用本发明方法处理得到的卡络磺钠具有出人意料的优异性质例如理化性质。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤C)中所述的pH值为5-8。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤C)中所述的冷冻的温度为0-10℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤C)中所述静置的时间为8-16h。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0.08～-0.095MPa。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥温度为50-80℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为6-10h。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

已经发现，本发明产品具有良好的药学性质例如具有优良的理化性质。此外，本发明方法反应原料易得；反应步骤简短；反应条件温和并且操作方便简单；反应收率较高可达到90％以上；反应产物质量好，纯度高可达到99％以上。

卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)，英文化学名：sodium 5-(carbamoylhydrazono)2,3,5,6-tetrahydro-1-methyl-6-oxo-1h-indole-2-sulphonate；(5E)-3-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-5,6-dione5-semicarbazone；sodium(5E)-5-(carbamoylhydrazono)-1-methyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-indole-2-sulfonate；sodium(5Z)-5-(carbamoylhydrazono)-1-methyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-indole-2-sulfonate等。中文化学名：1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠。

卡络磺钠适应于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。急性毒性试验：小鼠肌注LD50>1000mg/kg；最大非致死量试验：MNLD>2000mg/kg；刺激性试验：未见明显组织变性坏死；溶血试验：未见红细胞破裂或凝聚，表明无溶血作用。

药代动力学方面，健康成人男子口服卡络磺钠150mg后，在0.5～1小时血液中最大浓度达25ng/ml，半衰期(t1/2)为1.5小时，口服后0.5～1小时达尿中药物浓度最高，约24小时排泄完毕。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。

实施例1：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水50份、肾上腺素色腙10份、亚硫酸氢钠8份和抗坏血酸1份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为60℃时，固体物完全溶解，继续在60℃下保温反应30min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.15％，在温度维持于60℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为5％的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至5.5，有晶体析出，于0-2℃下降温并静置8h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.08MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为60℃，时间为8h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例2：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水80份、肾上腺素色腙12份、亚硫酸氢钠10份和抗坏血酸5份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为70℃时，固体物完全溶解，继续在70℃下保温反应60min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.16％，在温度维持于70℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为10％的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.5，有晶体析出，于2-4℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.09MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为80℃，时间为6h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例3：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水100份、肾上腺素色腙15份、亚硫酸氢钠12份和抗坏血酸3份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为90℃时，固体物完全溶解，继续在90℃下保温反应20min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.155％，在温度维持于90℃搅拌脱色40min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为20％的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.0，有晶体析出，于4-6℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.095MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为50℃，时间为10h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

上述实施例1至3的反应收率均达90％以上，得到的卡络磺钠的纯度均在99％以上。

实施例4：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水50份、肾上腺素色腙10份、亚硫酸氢钠8份和抗坏血酸1份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为60℃时，固体物完全溶解，继续在60℃下保温反应30min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.15％，在温度维持于60℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为5％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有2％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至5.5，有晶体析出，于0-2℃下降温并静置8h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.08MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为60℃，时间为8h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例5：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水80份、肾上腺素色腙12份、亚硫酸氢钠10份和抗坏血酸5份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为70℃时，固体物完全溶解，继续在70℃下保温反应60min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.16％，在温度维持于70℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为10％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有3％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.5，有晶体析出，于2-4℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.09MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为80℃，时间为6h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例6：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水100份、肾上腺素色腙15份、亚硫酸氢钠12份和抗坏血酸3份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为90℃时，固体物完全溶解，继续在90℃下保温反应20min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.155％，在温度维持于90℃搅拌脱色40min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为20％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有1％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.0，有晶体析出，于4-6℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.095MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为50℃，时间为10h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例7：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水50份、肾上腺素色腙10份、亚硫酸氢钠8份和抗坏血酸1份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为60℃时，固体物完全溶解，继续在60℃下保温反应30min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.15％，在温度维持于60℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为5％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有3％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至5.5，有晶体析出，于0-2℃下降温并静置8h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.08MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为60℃，时间为8h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例8：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水80份、肾上腺素色腙12份、亚硫酸氢钠10份和抗坏血酸5份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为70℃时，固体物完全溶解，继续在70℃下保温反应60min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.16％，在温度维持于70℃搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为10％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有1％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.5，有晶体析出，于2-4℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.09MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为80℃，时间为6h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

实施例9：

A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水100份、肾上腺素色腙15份、亚硫酸氢钠12份和抗坏血酸3份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为90℃时，固体物完全溶解，继续在90℃下保温反应20min，得到反应液；

B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0.155％，在温度维持于90℃搅拌脱色40min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用质量百分比为20％的氢氧化钠溶液(该溶液中还添加有2％w/w的三乙氨)将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.0，有晶体析出，于4-6℃下降温并静置12h，析出大量结晶体；

D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0.095MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为50℃，时间为10h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。

上述实施例4至9的反应收率均达90％以上，得到的卡络磺钠的纯度均在99％以上(使用本发明提供的【HPLC法】)。

溶解度的测定：取上述各实施例制备得到的卡络磺钠适量(过量)，置于常温的双蒸水中，搅拌2小时使尽量溶解得到一混悬液，然后使该混悬液在室温处静置48小时；吸取上清液，用0.22um微孔滤膜过滤；然后使用【HPLC法】测定该上清液中卡络磺钠的浓度(其为卡络磺钠的饱和溶解度)。结果：相对而言，实施例4、7所得卡络磺钠溶解度是实施例1所得卡络磺钠溶解度的2.12倍和1.97倍，实施例5、8所得卡络磺钠溶解度是实施例2所得卡络磺钠溶解度的1.86倍和2.24倍，实施例6、9所得卡络磺钠溶解度是实施例3所得卡络磺钠溶解度的2.31倍和2.03倍。在补充的试验中，参考实施例4至9，不同的仅是步骤C)中所用的碱液中未添加氢氧化钠而仅添加三乙氨，所得产物的溶解度均仅相当于相应的实施例1-3的0.8～1.1倍，并且这些仅使用三乙氨的实例的反应收率均低于62％。

【HPLC法】：参考徐兰兰文献(徐兰兰，等，高效液相色谱法测定卡络磺钠注射剂的有关物质，中国药学杂志，2014，49(12)：1073)方法进行，特别是参考其中的2.1节液相色谱条件进行并且使用220nm检测波长；具体的液相色谱条件是：

色谱柱：HP-ODS Hypersil柱(4.6mm×250mm，5um)；流动相A：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH至3.0)-乙腈(94：6)，流动相B：乙腈；线性梯度洗脱，程序为0～10min，B体积分数为0％，10～30min，B体积分数为0％～50％，30～35min，B体积分数为50％；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；进样量：10uL；理论塔板数按卡络磺钠峰计算不低于2500；

取样品适量，加流动相A溶解并制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取对照溶液及供试品溶液进样，于220波长处检测，记录色谱图；分析杂质归属并计算杂质量。

上述实施例1至9所得卡络磺钠照上述【HPLC法】测定，结果发现，实施例1至3所得全部批次的卡络磺钠中的杂质4均在0.37～0.54％范围内，实施例4至9所得全部批次的卡络磺钠中的杂质4(这是一种据称为工艺源杂质)均在0.08～0.16％范围内。

产业适用性

本发明提供了一种具有优异性质的卡络磺钠，以及该卡络磺钠的制备方法。本发明卡络磺钠可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化性质。

Claims (10)

1.一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备得到的：

A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；

B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；

D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。

2.根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于：

步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5份；

步骤A)中所述的加热的温度为60-90℃；

步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90℃；和/或

步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。

3.根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于：

步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90℃；

步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min；

步骤B)中所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0.15-0.16％；和/或

步骤B)中所述的脱色剂为药用活性炭。

4.根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于：

步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20％的氢氧化钠溶液；

步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20％氢氧化钠和1-3％三乙氨；

步骤C)中所述的pH值为5-8；

步骤C)中所述的冷冻的温度为0-10℃；和/或

步骤C)中所述静置的时间为8-16h。

5.根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于：

步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤；

步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0.08～-0.095MPa；

步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥温度为50-80℃；和/或

步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为6-10h。

6.制备卡络磺钠的方法，其包括以下步骤：

A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；

B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；

D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于：

步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5份；

步骤A)中所述的加热的温度为60-90℃；

步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90℃；和/或

步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。

8.根据权利要求6的方法，其特征在于：

步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90℃；

步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min；

所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0.15-0.16％；和/或

所述的脱色剂为药用活性炭。

9.根据权利要求6的方法，其特征在于：步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20％的氢氧化钠溶液；步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20％氢氧化钠和1-3％三乙氨；步骤C)中所述的pH值为5-8；步骤C)中所述的冷冻的温度为0-10℃；和/或步骤C)中所述静置的时间为8-16h。

10.根据权利要求6的方法，其特征在于：步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤；步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0.08～-0.095MPa；步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥温度为50-80℃；和/或步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为6-10h。