CN111848489B - 一种流动化卡络磺钠制备工艺 - Google Patents

一种流动化卡络磺钠制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN111848489B
CN111848489B CN202010595217.7A CN202010595217A CN111848489B CN 111848489 B CN111848489 B CN 111848489B CN 202010595217 A CN202010595217 A CN 202010595217A CN 111848489 B CN111848489 B CN 111848489B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
sodium sulfonate
sulfur dioxide
carbachol
carbazochrome sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010595217.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848489A (zh
Inventor
刘宝硕
毛卢吉
武卫
袁双
陈东华
查丹丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Pharmaceutical Factory Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp
Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Suzhou Pharmaceutical Factory Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp
Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Pharmaceutical Factory Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp, Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp filed Critical Suzhou Pharmaceutical Factory Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN202010595217.7A priority Critical patent/CN111848489B/zh
Publication of CN111848489A publication Critical patent/CN111848489A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848489B publication Critical patent/CN111848489B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种流动化卡络磺钠制备工艺，具体地，本发明提供了一种卡络磺钠的制备方法，所述方法包括：在110‑130℃下，在二氧化硫水溶液中，用卡巴克洛、亚硫酸氢钠和维生素C进行反应，得到卡络磺钠。所述的方法反应时间短，可以采用流动化反应器进行反应，适合用作工业化生产方法。

Description

一种流动化卡络磺钠制备工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种流动化卡络磺钠制备工艺。
背景技术
卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，能够增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血，是毛细血管通透性增加而产生的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团, 不存在产生“溶血”问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性极低，不影响凝血机制，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。
在文献中，不乏关于合成卡络磺钠的方法。朱宝泉等(《新编药物合成手册》，181～184页)提供的合成方法通过三步反应制备卡巴克络，然后用卡巴克洛与NaHSO3进行反应，从而生成卡络磺钠：
Figure RE-GDA0002679739030000011
该合成方法步骤较多，且还原反应的收率不理想，因此不适合工业化生产。
CN102757378A公开了一种卡络磺钠的制备方法，该方法中，采用亚硫酸氢钠和抗坏血酸的混合液对肾上腺素色腙进行还原反应，以约90％的收率得到产物。该方法中，需要在釜式反应器内反应30min以上，因此难以被转用于流动化反应设备，且反应收率和杂质含量仍有继续优化的空间。另外磺化反应为放热反应，属于国家应急管理部〔2009〕116号令有关15种危险工艺之一，传统釜式反应的危险性较高。
综上所述，本领域尚缺乏一种适用于工业化安全生产的卡络磺钠制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于工业化生产的卡络磺钠制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种卡络磺钠的制备方法，所述方法包括步骤：
Figure RE-GDA0002679739030000021
在110-130℃下，在二氧化硫水溶液中，用卡巴克洛、亚硫酸氢钠和维生素C进行反应，得到卡络磺钠。
在另一优选例中，所述的二氧化硫水溶液的pH值为0-2.0。
在另一优选例中，所述的反应中，卡巴克洛和亚硫酸氢钠的摩尔比为4-8： 7-15，卡巴克洛和维生素C的摩尔比为5-10:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的反应中，卡巴克洛和亚硫酸氢钠的摩尔比为5-7： 8-12。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：对所得到的卡络磺钠进行重结晶，得到卡络磺钠成品。
在另一优选例中，所述的方法包括：
(1)在流动化装置中，在110-130℃下，将二氧化硫气体连续通入反应器；
(2)向反应腔内通入卡巴克洛溶液、亚硫酸氢钠溶液和维生素C溶液，保持通入速度，使其反应时间为1-5min；
(3)收集出口端溶液，得到含有卡络磺钠三水合物的料液。
在另一优选例中，所述的方法还包括：
(4)将所述的料液迅速降温至0-5℃，然后进行析晶，得到产物卡络磺钠。
在另一优选例中，所述的方法还包括：在所述的步骤(1)中，调节二氧化硫气体的通入量，使出口端溶液pH维持在0-2.0。
在另一优选例中，所述的流动化装置为微通道反应器。
在另一优选例中，所述的方法还包括：
(5)对所得到的产物卡络磺钠进行重结晶，得到纯化的卡络磺钠成品。
在另一优选例中，所述的重结晶中，所使用的溶剂为纯化水。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
Figure RE-GDA0002679739030000031
在气体发生器中加入亚硫酸氢钠35g，慢慢滴入98％浓硫酸40mL，将生成的二氧化硫气体通入640mL纯化水中，使溶液pH≤1.0。
在所述预先制备的二氧化硫水溶液中依次加入卡巴克洛80.0g(0.34mol)，维生素C8.0g(0.045mol)，亚硫酸氢钠56.0g(0.54mol)。搅拌混匀搅拌混匀后泵入流动反应器中加热至120℃，反应2min，然后迅速降温至0-5℃析晶12 小时。用纯化水对所得晶体进行重结晶，得到橙色针状晶体121.6g(0.32mol)。反应收率95％，产物纯度(HPLC测定)99.0％。
实施例2
Figure RE-GDA0002679739030000041
在气体发生器中加入亚硫酸氢钠35g，慢慢滴入98％浓硫酸40mL，将生成的二氧化硫气体通入640mL纯化水中，使溶液pH≤1.0。
在所述预先制备的二氧化硫水溶液中依次加入卡巴克洛80.0g(0.34mol)，维生素C8.0g(0.045mol)，亚硫酸氢钠56.0g(0.54mol)。搅拌混匀后泵入流动反应器中加热至110℃，反应2min，然后迅速降温至0-5℃析晶12小时。用纯化水对所得晶体进行重结晶，得到橙色针状晶体112.5g(0.30mol)。反应收率88％，产物纯度(HPLC测定)99.0％。
实施例3
Figure RE-GDA0002679739030000042
在气体发生器中加入亚硫酸氢钠35g，慢慢滴入98％浓硫酸40mL，将生成的二氧化硫气体通入640mL纯化水中，使溶液pH≤1.0。
在所述预先制备的二氧化硫水溶液中依次加入卡巴克洛80.0g(0.34mol)，维生素C8.0g(0.045mol)，亚硫酸氢钠35.4g(0.34mol)。搅拌混匀后泵入流动反应器中加热至120℃，反应2min，然后迅速降温至0-5℃析晶12小时。用纯化水对所得晶体进行重结晶，得到橙色针状晶体101.8g(0.27mol)。反应收率79％，产物纯度(HPLC测定)98％。
实施例4
Figure RE-GDA0002679739030000043
在气体发生器中加入亚硫酸氢钠35g，慢慢滴入98％浓硫酸40mL，将生成的二氧化硫气体通入640mL纯化水中，使溶液pH≤1.0。
在所述预先制备的二氧化硫水溶液中依次加入卡巴克洛80.0g(0.34mol)，维生素C8.0g(0.045mol)，亚硫酸氢钠56.0g(0.54mol)。搅拌混匀后泵入流动反应器中加热至120℃，反应2min，然后迅速降温至0-5℃析晶12小时。用甲醇对所得晶体进行重结晶，得到橙色针状晶体123.1g(0.33mol)。反应收率96％，产物纯度(HPLC测定)98％。
由于甲醇溶剂为二类溶剂，在生产中的允许残留量较低，因此在后续工艺中采用纯化水作为重结晶溶剂。
实施例5流动化装置制备
在流动化装置中，将二氧化硫气体连续通入含有纯化水的反应釜，并向反应釜内加入摩尔比为6.3:10:0.79的卡巴克洛、亚硫酸氢钠和维生素C，搅拌下将料液泵入流动化装置(流速100-200ml/min)，维持流动化装置内温度在120 ℃，保持通入速度使其反应时间为2min且维持出口端溶液pH≤1.0。用另一反应釜收集出口端溶液，迅速降温至0-5℃，析晶12小时，用纯化水对所得晶体进行重结晶，得到产物卡络磺钠三水合物。反应收率通过产物重量及卡巴克洛投料量计算，收率98％，产物纯度(HPLC测定)99.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种卡络磺钠的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0003549267360000011
在110-130℃下，在二氧化硫水溶液中，用卡巴克洛、亚硫酸氢钠和维生素C进行反应，得到卡络磺钠；其中，卡巴克洛和亚硫酸氢钠的摩尔比为5-7：8-12；卡巴克洛和维生素C的摩尔比为5-10:0.8-1.2；
所述的二氧化硫水溶液的pH值为0-2.0；
且所述的方法包括：
(1)在流动化装置中，在110-130℃下，将二氧化硫气体连续通入反应器；
(2)向反应腔内通入卡巴克洛溶液、亚硫酸氢钠溶液和维生素C溶液，保持通入速度，使其反应时间为1-5min；
(3)收集出口端溶液，得到含有卡络磺钠三水合物的料液；
在所述的步骤(1)中，调节二氧化硫气体的通入量，使出口端溶液pH维持在0-2.0。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的二氧化硫水溶液的pH值为≤1.0。
3.如权利要求1-2中任一所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：
(4)将所述的料液迅速降温至0-5℃，然后进行析晶，得到产物卡络磺钠。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：
(5)对所得到的产物卡络磺钠进行重结晶，得到纯化的卡络磺钠成品。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的重结晶中，所使用的溶剂为纯化水。
CN202010595217.7A 2020-06-28 2020-06-28 一种流动化卡络磺钠制备工艺 Active CN111848489B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010595217.7A CN111848489B (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种流动化卡络磺钠制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010595217.7A CN111848489B (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种流动化卡络磺钠制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848489A CN111848489A (zh) 2020-10-30
CN111848489B true CN111848489B (zh) 2022-05-20

Family

ID=72989439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010595217.7A Active CN111848489B (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种流动化卡络磺钠制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848489B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757378A (zh) * 2012-07-06 2012-10-31 江苏汉斯通药业有限公司 卡络磺钠的制备方法
CN104926710A (zh) * 2015-05-26 2015-09-23 成都天台山制药有限公司 卡络磺钠及其制法
CN105585537A (zh) * 2015-12-24 2016-05-18 上海微谱化工技术服务有限公司 Sebs中三嗪类紫外吸收剂的分离及检测方法
CN110551045A (zh) * 2019-08-28 2019-12-10 王建峰 一种牛磺酸的分离纯化设备

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757378A (zh) * 2012-07-06 2012-10-31 江苏汉斯通药业有限公司 卡络磺钠的制备方法
CN104926710A (zh) * 2015-05-26 2015-09-23 成都天台山制药有限公司 卡络磺钠及其制法
CN105585537A (zh) * 2015-12-24 2016-05-18 上海微谱化工技术服务有限公司 Sebs中三嗪类紫外吸收剂的分离及检测方法
CN110551045A (zh) * 2019-08-28 2019-12-10 王建峰 一种牛磺酸的分离纯化设备

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848489A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086379B (zh) 达格列净中间体的合成方法
JP2003511430A (ja) アリールアルキルエーテルの製造方法
CN109988132B (zh) 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN112552196B (zh) 一种制备赖氨匹林的方法
CN111848489B (zh) 一种流动化卡络磺钠制备工艺
CN108569975B (zh) 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
CN112898307A (zh) 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用
CN101270074A (zh) 一种高纯度米格列奈钙的制备方法
CN109134331B (zh) 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法
CN1754876A (zh) 一种高纯度来曲唑的制备方法
CN109467522A (zh) 一种生产高纯度酚磺乙胺的方法
CN114380723A (zh) 一种对羟基苯磺酸盐化合物及其制备方法和用途
CN102942553B (zh) 一种6-羧基荧光素的制备方法
CZ163296A3 (en) Iopamidol purification and crystallization process
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN109988783B (zh) 一种根皮素的制备方法
CN111689881B (zh) 一种阿佐塞米中间体的合成方法
CN109761801B (zh) 一种酮缬氨酸钙的制备新方法
CN106316802A (zh) 单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的制备方法和应用
AU2021317306B2 (en) Thiobenzopyrans and their use in preparation of drugs for treatment of rheumatoid arthritis
CN108586365A (zh) 一种高纯度4-甲基苯并三氮唑的制备方法
CN114957130B (zh) 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用
CN113999145B (zh) 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
CN111606773B (zh) 一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体hmt的方法
JP2870151B2 (ja) １，３―フェニレンジオキシジ酢酸の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant