CN111606773B - 一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体hmt的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，首先将催化剂与弱极性溶剂、强极性溶剂混合均匀，作为催化剂相；然后将2,3‑二甲基‑1‑丁烯、叔丁基氯和对伞花烃混合，作为原料相；将两股物料预冷后和氮气通入十型微混合器进行混合，进入反应段反应；再和冰盐酸溶液通入T型微通道进行猝灭；最后经分层、精馏、重结晶、干燥后得到吐纳麝香中间体HMT。该方法借助微反应器中气液两相流和气液液三相流高效的传热能力，快速移走反应和猝灭过程产生的大量热量，避免了反应大幅温升导致的产品收率低和危险性高的问题。此外，采用的连续化工艺可大幅提高产能，有效地解决了现有HMT生产工艺中存在的缺陷，实现了绿色安全化生产。

Description

一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法
技术领域
本发明属于有机合成工艺技术领域，具体涉及一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法。
背景技术
吐纳麝香是一种人工合成的麝香，属于双环类萘满型麝香。它使用安全，对人体肌肤无害，香质优良、留香持久，扩散力强，调和性好，在酸碱介质中稳定，与纤维附着力强，有着广泛的用途。该产品是国际公认的理想香料，销量在合成麝香中位居首位，国内目前供不应求。吐纳麝香的合成主要分两步：一是合成中间体HMT，二是由中间体HMT合成吐纳麝香。其中，吐纳麝香产率的高低主要取决于中间体HMT的产率。目前工业上合成中间体HMT的路径主要是以伞花烃或伞花烯为原料，和六碳的烯烃或者醇反应进行反应。
中国专利CN109369317A公开了一种制备HMT的方法：(1)将对伞花烃、硫酸、磷酸及三氯化铝按一定的比例投放到反应釜内混合；(2)接着将2,3-二甲基-1-丁烯与叔丁基氯混合滴加到反应釜内，常温下反应1小时生成HMT；(3)将反应后的物质直接转移到精馏塔内进行精馏、提纯，得到吐纳麝香中间体HMT。
中国专利CN102050715A公开了一种工业上制备HMT的方法：(1)将对伞花烃、2,3-二甲基-1-丁烯和叔丁基氯进行混合，形成反应液A1；(2)将三氯化铝、氯化锌、浓硫酸、盐酸和环己烷混合，形成反应液A2；(3)将反应液A1缓慢滴加到反应液A2中，滴加时间为50~70分钟；(4)将反应物产物取出放入0~4℃的盐水中，经搅拌、静置、碱洗、干燥和减压精馏得到HMT。
中国专利CN105439789A 公开了一种HMT连续合成装置及方法：(1)将反应原料对伞花烃、2,3-二甲基-1-丁烯和氯代叔丁烷与环己烷混合均匀；(2)将混合物泵入列管式反应器，与反应器内填充的三氯化铝催化剂接触，在催化剂作用下发生傅克烷基化反应，反应液从管式反应器中流出，流入中转釜，中转釜通过搅拌进一步将反应液搅拌均匀，通过溢流法将反应液收集到水洗釜中；(3)向水洗釜中加水猝灭，之后水洗碱洗，对分离出的有机相进行精馏和重结晶得到HMT。
前两个专利均采用间歇生产工艺，存在两个明显的缺点：（1）反应放热剧烈而难以控制，导致釜内温度较高，不利于提高选择性；（2）辅助操作时间长，导致生产规模小。第三个专利虽然采用连续化工艺，但仍存在一些问题：（1）催化剂填充到管式反应器内容易堵塞反应器，导致流动性差；（2）由于反应器为金属材质，反应产生的氯化氢气体会对其严重腐蚀；（3）反应的猝灭过程温升较大，存在一定安全隐患。所以，有必要开发一种生产效率高且安全稳定的HMT连续生产工艺。
发明内容
本发明提供了一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法。该方法采用的是连续化工艺，可提高产能。另外，借助微反应器高效的传热能力，快速移走反应和猝灭过程产生的大量热量，避免了料液大幅升温导致的产品收率低和危险性高的问题。再者，使用了透明的聚四氟乙烯作为反应器材质，既不用担心反应器被氯化氢腐蚀，又可实时观察反应器内部情况，实现对生产过程的有效监控。本发明有效地解决了现有HMT生产工艺中存在的缺陷，实现了绿色安全化生产，具有很强的竞争力。
为实现上述方案，本发明采用如下技术方案:
一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，其特征在于：
（1）催化剂相制备：在机械搅拌400rpm、10~15℃的条件下向弱极性溶剂中加入卤化物催化剂，继续搅拌使其分散均匀；再缓慢滴加强极性溶剂，滴加的过程维持低温和剧烈搅拌，形成稳定的均相溶液，作为反应的催化剂相；
（2）原料相制备：将原料2,3-二甲基-1-丁烯、对伞花烃和叔丁基氯混合均匀，作为原料相；
（3）将原料相和催化剂相经注射泵分别通入微反应器系统中的预冷模块进行预冷，预冷后的原料相和催化剂相再与氮气通入十字型混合器中混合，然后进入反应段进行反应，反应后的混合溶液与冰盐酸溶液共同引入T型微混合器进行混合，混合后的料液进入快速猝灭段进行猝灭；
（4）猝灭后的混合液从猝灭段出口离开微反应器系统，经萃取、分层、精馏、重结晶和干燥得到HMT。
本发明的反应方程式如下：
Figure 226162DEST_PATH_IMAGE002
进一步地，步骤(1)中所述的卤化物催化剂为无水氯化铝、无水氯化铁和无水氯化锌中的一种，所述弱极性溶剂为环己烷、四氯化碳和苯中的一种，所述强极性溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷；对于吐纳麝香产品的生产，使用纯的强极性溶剂就可以让催化剂均相化并保持高活性，对于吐纳麝香中间体的生产，需要使用弱极性溶剂来保证反应的高活性，但是也存在着催化剂无法均相化的问题；如果使用纯强极性溶剂虽然可以溶解催化剂，但是催化活性急剧下降。因此需要既保持催化剂的高活性，又要保障催化剂的均相化（未均相化会导致反应器堵塞）；本发明采用混合溶剂（强极性+弱极性溶剂），来保证催化剂的高活性和均相化。
进一步地，所述催化剂相中通入的强极性溶剂、弱极性溶剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为(1.5~3.5):(1.5~3.0):1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为(0.13~0.2):1。
进一步地，所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:(2~3.5):(1.0~1.4)。
进一步地，催化剂相流速为0.123~3.068ml/min；原料相流速0.254~6.350ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为10~15℃，通道水力学直径为1~5mm。
进一步地，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴；混合溶剂的使用虽然可以一定程度上实现催化剂的均相化题，但是在长期使用中催化剂还是会有所沉降，导致微反应器堵塞。为此，本发明将氮气作为冲刷介质来避免长期使用中少量催化剂的沉降。氮气的引入也强化了传热，使反应放出的热量更好地移走，保证反应能够更好地控制在低温下进行。为了让氮气发挥最大的作用，其体积流量必须严格调节，保证其在微管反应器中被反应液切割成柱状。
进一步地，所述反应段和猝灭段均为透明的聚四氟乙烯管。
进一步地，反应液经精馏后按一定的质量比2~3:1加入重结晶需要的溶剂无水甲醇或者无水乙醇，在50~60℃的温度下充分溶解并且混合均匀稳定一段时间后；在搅拌的条件下迅速降温至5℃左右使其结晶并稳定2~4h；用抽滤机对结晶的产品进行抽滤，滤液作为母液回收使用，滤饼经过冷冻干燥4~6h后转移到40~50℃的常压鼓风干燥箱中干燥8~12h得到品质较好的产品HMT。
与传统生产HMT的工艺相比，本发明具有如下优点:
(1) 相比于传统釜式反应器中的间歇操作，本发明使用微通道反应器可以连续化操作，因而更加简便高效。
(2) 借助微反应器高效的传热能力，快速移走反应和猝灭过程产生的大量热量，避免了料液大幅温升导致的产品收率低和危险性高的问题。
(3) 使用了透明的聚四氟乙烯作为反应器材质，既不用担心反应器被氯化氢腐蚀，又可实时观察反应器内部情况，实现对生产过程的有效监控和绿色安全化生产。
附图说明
图1为本发明的微反应器系统装置图；
图中：1-催化剂相，2-原料相，3-氮气，4-预冷模块，5-十字型混合器，6-反应段，7-冰盐酸溶液，8-T型混合器，9-猝灭段，10-收集罐。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不限于此。
一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，
（1）催化剂相制备：在机械搅拌400rpm、15℃的条件下向环己烷中加入卤化物催化剂AlCl3，继续搅拌使其分散均匀；再缓慢滴加二氯乙烷，滴加的过程维持低温和剧烈搅拌，形成稳定的均相溶液，作为反应的催化剂相1；
（2）原料相制备：将原料2,3-二甲基-1-丁烯、对伞花烃和叔丁基氯混合均匀，作为原料相2；
（3）将原料相1和催化剂相2经注射泵分别通入微反应器系统中的预冷模块4进行预冷，预冷后的原料相1和催化剂相2再与氮气3通入十字型混合器5中混合，然后进入反应段6进行反应，反应后的混合溶液与冰盐酸溶液7共同引入T型微混合器8进行混合，混合后的料液进入快速猝灭段9进行猝灭；
（4）猝灭后的混合液从猝灭段出口离开微反应器系统，经萃取、分层、精馏、重结晶和干燥得到HMT。
实施例1
本实施例中，所述催化剂相中通入的二氯乙烷（强极性溶剂）、环己烷（弱极性溶剂）与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1.5:2:1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为0.15:1。所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:2:1.1。催化剂相流速为0.144~3.597ml/min；原料相流速为0.233~5.823ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为15℃。
本实施例中，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
本实施例中，所述反应段为内径为2mm，长为3m透明的聚四氟乙烯管，猝灭段为内径为2mm，长为1m透明的聚四氟乙烯管。
通过如下步骤进行产品提纯：采用精馏将油相中溶剂与反应液分离；往脱溶剂的油相中加入无水甲醇（甲醇质量是油相质量的2.5倍）；在55℃下回流溶解，然后降温至5℃，在此温度下维持晶体析出5h；将析出的晶体经过抽滤和干燥得到最终产品HMT。
本实施例中2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为80.38%，HMT的收率为44.15%，纯度为97%。
比较例1
比较例1与实施例1的主要区别在于所选的反应器。在15℃下，往500ml带搅拌装置的反应釜中加入0.015mol无水氯化铝、0.15mol二氯乙烷(AR)和0.2mol环己烷(AR)，在恒压滴液漏斗中储存0.1mol的2,3-二甲基-1-丁烯(AR)、0.11mol叔丁基氯(AR)和0.2mol伞花烃(AR)，恒压滴液漏斗的下口设预冷导液管伸入反应釜底部，整个反应釜通过冷阱维持在15℃，控制滴液漏斗的滴加时间为1 h，滴完后立马加入大量的冰水猝灭反应，继续搅拌0.5h后停止反应。确定2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为81.36%，HMT的收率为40.03%。
实施例2
实施例2与实例1的区别在于催化剂用量不同。
本实施例中，所述催化剂相中通入的二氯乙烷（强极性溶剂）、环己烷（弱极性溶剂）与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1.5:2:1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为0.17:1。所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:2:1.1。催化剂相流速为0.144~3.597ml/min；原料相流速为0.233~5.823ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为15℃。
本实施例中，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
本实施例中，所述反应段为内径为2mm，长为3m透明的聚四氟乙烯管，猝灭段为内径为2mm，长为1m透明的聚四氟乙烯管。
本实施例中2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为81.83%，HMT的收率为44.20%，纯度为97%。
比较例2
比较例2与实施例2的主要区别在于所选的反应器。在15℃下，往500ml带搅拌装置的反应釜中加入0.017mol无水氯化铝、0.15mol二氯乙烷(AR)和0.2mol环己烷(AR)，在恒压滴液漏斗中储存0.1mol2,3-二甲基-1-丁烯(AR)、0.11mol叔丁基氯(AR)和0.2mol伞花烃(AR)，恒压滴液漏斗的下口设预冷导液管伸入反应釜底部，整个反应釜通过冷阱维持在15℃，控制滴液漏斗的滴加时间为1 h，滴完后立马加入大量的冰水猝灭反应，继续搅拌0.5h后停止反应。 确定2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为82.62%，HMT的收率为39.72%。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于反应温度不同。反应段停留时间为1~25min，反应温度为10℃。
本实施例中，所述催化剂相中通入的二氯乙烷（强极性溶剂）、环己烷（弱极性溶剂）与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1.5:2:1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为0.15:1。所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:2:1.1。催化剂相流速为0.144~3.597ml/min；原料相流速为0.233~5.823ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为10℃。
本实施例中，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
本实施例中，所述反应段为内径为2mm，长为3m透明的聚四氟乙烯管，猝灭段为内径为2mm，长为1m透明的聚四氟乙烯管。
本实施例中2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为80.03%，HMT的收率为44.22%，纯度为97%。
比较例3
比较例3与实施例3的区别在于所选的反应器与反应时间不同。在10℃下，往500ml带搅拌装置的反应釜中加入0.015mol无水氯化铝、0.15mol二氯乙烷(AR)和0.2mol环己烷(AR)，在恒压滴液漏斗中储存0.1mol2,3-二甲基-1-丁烯(AR)、0.11mol叔丁基氯(AR)和0.2mol伞花烃(AR)，恒压滴液漏斗的下口设预冷导液管伸入反应釜底部，整个反应釜通过冷阱维持在15℃，控制滴液漏斗的滴加时间为1 h，滴完后立马加入大量的冰水猝灭反应，继续搅拌0.5h后停止反应，然后萃取分层，通过色谱分析反应后得到的物料。确定2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为81.02%，HMT的收率为40.04%。
实施例4
实施例4与实施例1的主要区别是，本实施例选择的溶剂仅为强极性溶剂，没有使用弱极性溶剂。只使用弱极性溶剂时，催化剂不能溶解成液相，无法将其应用在连续流反应器中。
本实施例中，所述催化剂相中通入的二氯乙烷（强极性溶剂）与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为3.5:1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为0.15:1。所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:2:1.1。催化剂相流速为0.127~3.182ml/min；原料相流速为0.250~6.238ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为15℃。
本实施例中，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
本实施例中，所述反应段为内径为2mm，长为3m透明的聚四氟乙烯管，猝灭段为内径为2mm，长为1m透明的聚四氟乙烯管。
本实施例中2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为74.62%，HMT的收率为28.94%，纯度为97%。
比较例4
比较例4与实施例4的区别在于所选的反应器。在15℃下，往500ml带搅拌装置的反应釜中加入0.015mol无水氯化铝、0.35mol二氯乙烷(AR)，在恒压滴液漏斗中储存0.1mol2,3-二甲基-1-丁烯(AR)、0.11mol叔丁基氯(AR)和0.2mol伞花烃(AR)，恒压滴液漏斗的下口设预冷导液管伸入反应釜底部，整个反应釜通过冷阱维持在15℃，控制滴液漏斗的滴加时间为1 h，滴完后立马加入大量的冰水猝灭反应，继续搅拌0.5h后停止反应，然后萃取分层，通过色谱分析反应后得到的物料。确定2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为71.05%，HMT的收率为20.54%。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于不使用氮气。反应段停留时间为1~25min，反应温度为15℃。
本实施例中，所述催化剂相中通入的二氯乙烷（强极性溶剂）、环己烷（弱极性溶剂）与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为1.5:2:1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为0.15:1。所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:2:1.1。催化剂相流速为0.144~3.597ml/min；原料相流速为0.233~5.823ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为15℃。
本实施例中，所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
本实施例中，所述反应段为内径为2mm，长为3m透明的聚四氟乙烯管，猝灭段为内径为2mm，长为1m透明的聚四氟乙烯管。
本实施例中2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为79.35%，HMT的收率为41.02%，纯度为97%。
比较例5
比较例5与实施例5的区别在于所选的反应器不同。在15℃下，往500ml带搅拌装置的反应釜中加入0.015mol无水氯化铝、0.15mol二氯乙烷(AR)和0.2mol环己烷(AR)，在恒压滴液漏斗中储存0.1mol2,3-二甲基-1-丁烯(AR)、0.11mol叔丁基氯(AR)和0.2mol伞花烃(AR)，恒压滴液漏斗的下口设预冷导液管伸入反应釜底部，整个反应釜通过冷阱维持在15℃，控制滴液漏斗的滴加时间为1 h，滴完后立马加入大量的冰水猝灭反应，继续搅拌0.5h后停止反应，然后萃取分层，通过色谱分析反应后得到的物料。确定2,3-二甲基-1-丁烯的转化率为80.42%，HMT的收率为37.50%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，但本发明的保护范围不经限于此，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (3)

1.一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，其特征在于：
（1）催化剂相制备：在机械搅拌400rpm、10~15℃的条件下向弱极性溶剂中加入卤化物催化剂，继续搅拌使其分散均匀；再缓慢滴加强极性溶剂，滴加的过程维持低温和剧烈搅拌，形成稳定的均相溶液，作为反应的催化剂相；
（2）原料相制备：将原料2,3-二甲基-1-丁烯、对伞花烃和叔丁基氯混合均匀，作为原料相；
（3）将原料相和催化剂相经注射泵分别通入微反应器系统中的预冷模块进行预冷，预冷后的原料相和催化剂相再与氮气通入十字型混合器中混合，然后进入反应段进行反应，反应后的混合溶液与冰盐酸溶液共同引入T型微混合器进行混合，混合后的料液进入快速猝灭段进行猝灭；
（4）猝灭后的混合液从猝灭段出口离开微反应器系统，经萃取、分层、精馏、重结晶和干燥得到HMT；
步骤(1)中所述的卤化物催化剂为无水氯化铝、无水氯化铁和无水氯化锌中的一种，所述弱极性溶剂为环己烷、四氯化碳和苯中的一种，所述强极性溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷；步骤（3）中催化剂相流速为0.123~3.60ml/min；原料相流速为0.233~6.350ml/min；反应段停留时间为1~25min，反应温度为10~15℃，通道水力学直径为1~5mm；步骤(3)中所述的氮气流量在0.12~7.86ml/min范围内，在微反应器系统的反应段和猝灭段中将液相切割成若干圆柱体；所述的冰盐酸溶液流量在0.38~9.50ml/min范围内，在猝灭段被油相包裹成弹状液滴。
2.根据权利要求1所述的一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，其特征在于：所述催化剂相中通入的强极性溶剂、弱极性溶剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为(1.5~3.5):(1.5~3.0):1；所述催化剂相中催化剂与原料相中2,3-二甲基-1-丁烯的摩尔比为(0.13~0.2):1。
3.根据权利要求1所述的一种微反应器系统连续生产吐纳麝香中间体HMT的方法，其特征在于：所述原料相中2,3-二甲基-1-丁烯、伞花烃、叔丁基氯的摩尔比为1:(2~3.5):(1.0~1.4)。
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