CN111253218A

CN111253218A - 一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法和装置

Info

Publication number: CN111253218A
Application number: CN201911396053.9A
Authority: CN
Inventors: 吕国锋; 刘祥洪; 王勇; 田金金; 毛晨东; 李伟明; 刘丽丽; 彭飞
Original assignee: Zhejiang Nhu Pharmaceutical Co ltd; Shangyu Nhu Biochemical Industry Co ltd; Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang Nhu Pharmaceutical Co ltd; Shangyu Nhu Biochemical Industry Co ltd; Zhejiang University ZJU
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2020-06-09
Also published as: WO2021135443A1

Abstract

本发明公开了一种2,3,5‑三甲基氢醌的合成方法和装置，本发明将2,3,5‑三甲基苯醌(TMBQ)与醇‑芳烃或醇‑烷烃混合溶剂体系混合，然后反应液经吸氢器先与氢气充分混合，再进入装有贵金属催化剂的固定床完成加氢反应，得到2,3,5‑三甲基氢醌(TMHQ)。本发明的技术方案提高了反应选择性，有效抑制了副反应，降低了产物杂质含量，提高了2,3,5‑三甲基氢醌(TMHQ)的纯度，简化了生产工艺，减少了三废排放，有良好的环保效益。

Description

一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法和装置

技术领域

本发明涉及精细有机化学合成领域，具体地涉及一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法和装置。

背景技术

2,3,5-三甲基氢醌(以下简称TMHQ)是合成维生素E的重要中间体，通常的合成方法有两种：1)2,3,5-三甲基苯醌(以下简称TMBQ)与锌粉、硫酸发生还原反应进行合成；2)TMBQ在贵金属催化剂存在下与氢气进行还原反应进行合成。锌粉/硫酸工艺还原工艺，会产生大量的废盐副产物，考虑到绿色环保，目前应用较多的是贵金属催化加氢，首选钯碳、铂碳和雷尼镍催化直接加氢。

采用贵金属催化剂，如铂、钯等作为氢化反应的催化剂时反应的转化率可以达到99.0％以上。当采用铂做催化剂时选择性可以达到99.0％，采用钯作为催化剂时选择性可以达到97.5％以上。考虑到价格因素，工业上钯催化剂的应用比铂催化剂更广泛。该反应的反应方程式如下：

该催化加氢反应机理为TMBQ环上双键加氢后，再发生烯醇式重排得到产物TMHQ，专利CN201511021779.6也持相同观点，具体如下：

加氢溶剂中含有比较多的自由基时，易发生脱甲基的副反应，形成杂质1。杂质1的含量虽然不高，但与TMHQ物化性质非常接近，不易分离，在后续的制备VE中形成难分离的VE杂质。主要副反应如下：

加氢溶剂采用低碳醇(C₁-C₃)，产物TMHQ易与醇脱水生成醚化物，生成杂质2，杂质2会带到后续的制备VE中，最终产物是一个开环VE杂质，与VE难分离，影响VE品质。具体反应式如下：

当加氢溶剂为极性较强的溶剂时，产物与原料易形成氢键，而得到醌氢醌杂质3，尤其是有水的情况下，更易生成杂质3。杂质3是红棕色，在后处理中有残留的话，产品是类白色或黄色，杂质3带到后续的制备VE中，直接影响VE的纯度和透光率，杂质产品颜色为红棕色，且难以通过精馏、脱色除去。反应式如下：

专利CN201511021779.6采用钝化(毒化)催化剂的方法来控制催化剂活性，提高反应选择性，从而提高最终产品TMHQ的纯度，控制的好的话最大副产物含量(杂质)可控制在0.5％左右。该技术方案虽有很大的进步，但缺点依然很明显：1、最高杂质含量0.5％，在随后的VE制备中有可能会放大，小试验证的结果也有这方面的趋势，即TMHQ的杂质含量在VE制备中可放大3-5倍。2、新引入的催化剂钝化剂是一种新的杂质，对后续VE制备是有一定的影响，引入的钝化剂在TMHQ纯化时并不能有效除去。

专利US3839468研究了乙醇、异丙醚、甲苯、乙酸乙酯、叔丁醇、二丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚等加氢溶剂体系，优选丙酮、甲基叔丁基醚溶剂体系。丙酮与甲基叔丁基醚都存在气味大，沸点低回收损耗大，闪点低易燃易爆的缺点。

国内贵金属催化加氢制备TMHQ的溶剂体系已有很多研究成果，并在生产中应用，也取得很好的转化率(一般都在95％以上)和选择性(95％以上)，但对不同溶剂体系的加氢反应效果各有优缺点。常用的贵金属催化加氢制备TMHQ的溶剂体系有水、低碳醇类及其水溶液，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇等，优点：原料易得便宜，缺点是产品纯度不高，转化率在98-99％，有原料残留1-2％；低碳酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯等，优点是转化率较高，选择性也高，基本上都能达到99％，缺点是溶剂回收率低，酯类都易水解，溶剂处理麻烦；烷烃类，如戊烷、庚烷、已烷，环已烷等，优点是原料易得便宜，稳定，缺点是易挥发，回收损耗大，闪点低不安全；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等，优点是反应选择性、产品纯度高，缺点是反应转化率不高；其他，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优点是极性小，沸点低，不易产生醌氢醌(即杂质3)，缺点是溶剂回收安全风险大，醚化物易产生过氧化物，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺气味很大。

总之，目前TMBQ加氢制备TMHQ存在的技术缺陷有：加氢反应选择性有待进一步提升、产物杂质多、杂质含量高。目前采用的技术手段均不能有效的解决。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种2,3,5-三甲基氢醌(TMHQ)的合成方法和装置，该合成方法和装置能够提高TMBQ加氢反应的选择性，减少副反应，降低氢化反应回收溶剂成本，简化生产工艺，实现连续化生产。

本发明的技术方案如下：

一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，包括：

(1)2,3,5-三甲基苯醌溶解于混合溶剂形成2,3,5-三甲基苯醌溶液；

所述混合溶剂由醇和烃类溶剂组成；

(2)所述2,3,5-三甲基苯醌溶液吸收氢气形成含氢反应液；

(3)所述含氢反应液在催化剂的作用下进行加氢反应，反应结束后经过后处理得到所述的2,3,5-三甲基氢醌。

本发明利用溶剂进行吸氢，先行将氢气与反应液混合，再在催化剂作用下进行加氢反应，可以有效控制加氢反应速度，适当降低加氢反应活性，提高反应选择性。研究表明常规TMBQ贵金属催化加氢的机理，是贵金属吸氢后，再与TMBQ加氢，完成加氢反应。催化剂上附载的氢数量多、活性强、易发生副反应，降低加氢反应选择性。氢气、催化剂、溶剂同时混合，会产生氢气的局部浓度偏高的情况。本发明中氢气与溶剂先混合后再进入催化体系，溶剂的吸氢能力决定了加氢反应会比较温和进行，不易发生副反应，能有效控制TMBQ贵金属催化加氢的杂质1、杂质2、杂质3的含量，实验验证，总杂质平均含量为0.11％。

作为优选，步骤(1)中，所述的醇为C₁-C₆醇；

所述的烃类溶剂为芳烃和烷烃中的一种或者多种。

本发明采用醇-芳烃或醇-烷烃混合溶剂体系加氢，有效改变溶剂吸氢能力和溶剂体系极性，从而达到提升加氢反应质量，即提高加氢反应选择性，降低反应杂质。利用芳烃和烷烃替代水来调节体系溶剂极性和产物的溶解度，更好的将产品从溶剂体系中分离出来，生产中实现了无废水排放。

作为优选，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或者多种；

所述的芳烃为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或者多种，优选为甲苯或二甲苯；

所述的烷烃为C₅-C₈烷烃，优选为正己烷或环已烷。

作为优选，所述的醇在所述混合溶剂中的质量百分比为10-90％，优选为50-60％。

作为优选，步骤(1)中，所述的2,3,5-三甲基苯醌溶液的质量百分比浓度为5-50％，优选为10-20％。

本发明所述的TMBQ加氢反应体系为微正压，氢压0.1MPa以下。

作为优选，步骤(3)中，所述的催化剂为负载型催化剂，载体为活性炭、二氧化硅或树脂，活性成分为贵金属，包括钯、铂、镍或金；所述催化剂优选为钯碳或铂碳催化剂，此时，催化加氢转化率可以达到99％以上，选择性99％以上。

作为优选，步骤(3)中，加氢反应的温度为30-120℃，优选为50-80℃。

本发明中，所述的后处理过程如下：

反应液经气液分离将过量的氢气进行回收，液体物料进行冷却结晶，然后离心分离出产品TMHQ去重结晶，母液返回步骤(1)用于溶解2,3,5-三甲基苯醌。

本发明还提供了一种用于合成2,3,5-三甲基氢醌的装置，包括：

用于混合2,3,5-三甲基苯醌和反应溶剂的混合釜、用于使2,3,5-三甲基苯醌溶液与氢气进行接触的吸氢器和用于进行加氢反应的反应装置。

作为优选，所述的反应装置为固定床反应器，所述的催化剂填充在固定床反应器内。

本发明中，所述的吸氢器为自制的吸氢器，具体可以为一个文丘里管，侧口设有氢气入口，将反应液泵入文丘里管中，侧口吸入氢气，反应液雾化喷出与氢气混和均匀，再进入固定床反应器，进行加氢反应，创新的改变了贵金属催化加氢反应机理中先氢与催化剂吸附，再与目标原料加氢的反应历程。先将氢气均匀的分布的溶剂于目标原料中，再与催化剂接触，有效的平衡了反应的各步速率，抑制副反应，减少杂质的生成。

本发明的装置，还包括附属设备，所述的附属设备包括气液分离器、结晶釜、氢气增压泵和氢气缓冲罐。

所述的气液分离器用于对所述固定床反应器产生的反应液进行气液分离；所述的结晶釜用于对气液分离器产生的液体物料进行结晶分离；所述的氢气增压泵将气液分离器产生的氢气进行加压，并输送至氢气缓冲罐；所述氢气缓冲罐用于向吸氢器中输入氢气。

同现有技术相比，本发明的有益效果如下：

(1)采用先将氢气与目标原料TMBQ及溶剂混合，再进入固定床反应器反应，可以有效的控制反应体系中活化氢浓度，提升反应速度的同时抑制副产物生成。

(2)采用常规的贵金属加氢催化剂，现有生产工艺不做大的改动，达到提升加氢的反应选择性、减少杂质含量的效果。

(3)采用醇-芳烃、醇-烷烃做反应溶剂体系，适当调节溶剂吸氢能力、极性及对产品TMHQ的溶解性、可以实现无水反应体系，减少废水排放。控制反应历程-烯醇式重排反应的速度，避免中间体浓度的过高而发生副反应。

附图说明

图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

图1为本发明的工艺流程图，由图1可知，该装置包括依次连接的混合釜、吸氢器、固定床反应器、气液分离器和结晶釜。混合釜上部设有物料进口，下部设有溶液出口，溶液出口流出的溶液经过管路上设置的泵输入吸氢器。在吸氢器的侧壁设有氢气入口，该氢气入口与氢气缓冲罐相连，氢气缓冲罐中存有氢气。气液分离器带有气体出口和液体出口，液体出口与结晶釜相连通，气体出口可以得到回收的氢气，通过增压泵将回收的氢气通入吸氢器。结晶釜的溶液经过结晶，得到固体即为产品TMHQ，母液可以返回混合釜继续进行套用。

具体工作流程如下：

TMBQ在混合釜中与溶剂按一定比例混合，升温到指定温度，该溶液经吸氢器与氢气混合后，进入填充好催化剂的固定床反应器，固定床反应器控制温度在所需温度，在固定床反应器内完成加氢反应，物料经气液分离器将过量的氢气经增压泵回流至氢气缓冲罐内，液体物料去冷却结晶釜，经冷处理后，离心分离出产品TMHQ去重结晶。母液去TMBQ混合釜配制TMBQ反应液。

下面结合具体实施方式来详细说明本发明的技术方案。

实施例1

在2000mL反应釜内投入甲醇：苯＝1:1(W：W)的混合溶剂1000g，TMBQ200 g，搅拌，预热到50℃，泵入吸氢器，吸入氢气进行混合，再进入装有20g含量为2％的钯碳催化剂固定床反应器(管式反应器)，温度保持在50℃。物料在固定床中停留时间为10min，反应完后，进入结晶釜冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：202.70g，跟踪检测，转化率：99.95％，选择性：99.92％,收率：99.87％，纯度：99.87％，总杂质：0.13％。

实施例2-20

实施例2-20与实施例1的不同之处在于选用不同的溶剂、不同的配比及反应温度，其他条件与实施例1相同，所有实验结果汇总如表1。

实施例21

在2000mL反应釜内投入甲醇1000g，TMBQ200 g，搅拌，预热到50℃，泵入吸氢器，吸入氢气进行混合，再进入装有20g含量为2％的钯碳催化剂固定床反应器(管式反应器)，温度保持在65℃。物料在固定床中停留时间为10min，反应完后，进入结晶釜冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：201.70g，跟踪检测，转化率：99.50％，选择性：99.00％,收率：98.51％，纯度：99.00％，总杂质：1.00％。

实施例22

在2000mL反应釜内投入乙醇1000g，TMBQ200 g，搅拌，预热到50℃，泵入吸氢器，吸入氢气进行混合，再进入装有20g含量为2％的钯碳催化剂固定床反应器(管式反应器)，温度保持在75℃。物料在固定床中停留时间为10min，反应完后，进入结晶釜冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：202.30g，跟踪检测，转化率：99.50％，选择性：99.40％,收率：98.90％，纯度：99.10％，总杂质：0.90％。

实施例23

在2000mL反应釜内投入丙醇1000g，TMBQ200 g，搅拌，预热到50℃，泵入吸氢器，吸入氢气进行混合，再进入装有20g含量为2％的钯碳催化剂固定床反应器(管式反应器)，温度保持在82℃。物料在固定床中停留时间为10min，反应完后，进入结晶釜冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：201.42g，跟踪检测，转化率：99.20％，选择性：99.30％,收率：98.51％，纯度：99.14％，总杂质：0.86％。

实施例21～实施例23的结果表明，同混合溶剂吸氢相比，采用单独醇溶剂吸氢手段，收率下降，同时不能有效减少杂志的产生。

实施例24

在2000mL高压反应釜内投入甲醇：苯＝1:1(W：W)的混合溶剂1000g，TMBQ200 g，20g含量为2％的钯碳催化剂，搅拌，预热到50℃，通入氢气(压力≤0.4MPa)进行反应，温度保持在50-60℃。反应时间为2h，反应完成判定指标为氢气压力上升，停通氢气后，压力保持10min以上，出料冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：202.67g，跟踪检测，转化率：99.24％，选择性：99.75％,收率：98.99％，纯度：99.01％，总杂质：0.99％。

实施例25

在2000mL高压反应釜内投入甲醇：甲苯＝1:1(W：W)的混合溶剂1000g，TMBQ200 g，20g含量为2％的钯碳催化剂，搅拌，预热到50℃，通入氢气(压力≤0.4MPa)进行反应，温度保持在70-80℃。反应时间为2h，反应完成判定指标为氢气压力上升，停通氢气后，压力保持10min以上，出料冷却结晶，离心过滤出产品TMHQ：201.69g，跟踪检测，转化率：99.17％，选择性：99.54％,收率：98.71％，纯度：99.20％，总杂质：0.80％。

实施例24和25的结果表明，采用醇-芳烃溶剂，但是不采用溶剂吸氢手段，收率下降，也不能有效抑制杂质的产生。

实施例21-25的实验结果汇总见表2。

Claims

1.一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，包括：

（1）2,3,5-三甲基苯醌溶解于混合溶剂形成2,3,5-三甲基苯醌溶液；

所述混合溶剂由醇和烃类溶剂组成；

（2）所述2,3,5-三甲基苯醌溶液吸收氢气形成含氢反应液；

（3）所述含氢反应液在催化剂的作用下进行加氢反应，反应结束后经过后处理得到所述的2,3,5-三甲基氢醌。

2.根据权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的醇为C₁-C₆醇；

所述的烃类溶剂为芳烃和烷烃中的一种或者多种。

3.根据权利要求2所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或者多种，优选为丙醇或丁醇；

所述的烷烃为C₅-C₈烷烃，优选为正己烷或环已烷。

4.根据权利要求2所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，所述的醇在所述混合溶剂中的质量百分比为10-90%，优选为50-60%。

5.根据权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的2,3,5-三甲基苯醌溶液的质量百分比浓度为5-50%，优选为10-20%。

6.根据权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的催化剂为负载型催化剂，载体为活性炭、二氧化硅或树脂，活性成分为钯、铂、镍或金；所述催化剂优选为钯碳或铂碳催化剂。

7.根据权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，加氢反应的温度为30-120℃，优选为50-80℃。

8.一种用于合成2,3,5-三甲基氢醌的装置，其特征在于，包括：

用于混合2,3,5-三甲基苯醌和所述混合溶剂的混合釜、用于使2,3,5-三甲基苯醌溶液与氢气进行接触的吸氢器和用于进行加氢反应的反应装置。

9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述的反应装置为固定床反应器。