CN114957130B - 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及药物中间体的制备，具体涉及一种高纯度5‑亚苄基海因的纯化方法及其应用。其纯化方法为：采用重结晶的方法对5‑亚苄基海因粗品进行纯化；其中，重结晶的溶剂体系为醇‑酮‑水的混合溶剂体系。本发明纯化方法制备的5‑亚苄基海因的纯度更高，且该纯化方法制备的5‑亚苄基海因进一步制备的酮苯丙氨酸钙纯度更高，符合药用酮苯丙氨酸钙的要求，无需对酮苯丙氨酸钙进一步精制。

Description

一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及药物中间体的制备，具体涉及一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
5-亚苄基海因为制备药用酮苯丙氨酸钙的重要中间体，其制备方法较为常见。但据发明人了解，目前对于5-亚苄基海因的纯化方法报道较少。现有5-亚苄基海因的纯化方法一般采用无水乙醇或95％乙醇对5-亚苄基海因进行精制。据发明人研究发现，5-亚苄基海因的纯度影响其制备的酮苯丙氨酸钙的纯度，采用一般方法纯化5-亚苄基海因(例如采用95％乙醇进行精制)，纯度为95％左右，由该中间体制备的酮苯丙氨酸钙的纯度约为99.6％，其中单杂较大，超过了0.3％，无法作为药用酮苯丙氨酸钙，还需要增加酮苯丙氨酸钙的精制工序。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用，该方法制备的5-亚苄基海因的纯度更高，且该纯化方法制备的5-亚苄基海因进一步制备的酮苯丙氨酸钙纯度更高，符合药用酮苯丙氨酸钙的要求，无需对酮苯丙氨酸钙进一步精制。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，采用重结晶的方法对5-亚苄基海因粗品进行纯化；其中，重结晶的溶剂体系为醇-酮-水的混合溶剂体系。
本发明采用醇-酮-水的混合溶剂作为重结晶的溶剂体系，能够大大提高5-亚苄基海因粗品中杂质的溶解度，从而提高纯化后5-亚苄基海因的纯度，经过实验表明，采用醇-酮-水的混合溶剂进行重结晶后，其5-亚苄基海因的纯度可达99％以上。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。研究表明，采用该甲醇、乙醇或异丙醇形成的醇-酮-水的混合溶剂能够进一步增加5-亚苄基海因的纯度。
优选地，所述醇为丙酮或丁酮。研究表明，采用该丙酮或丁酮形成的醇-酮-水的混合溶剂能够进一步增加5-亚苄基海因的纯度。
研究表明，当醇为甲醇、乙醇或异丙醇，醇为丙酮或丁酮时，形成的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品纯化后的更高。
优选地，醇-酮-水的混合溶剂中，醇、酮、水的体积比为1.0:0.50～1.00:0.90～1.10。研究表明，该比例下的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品的纯化效果更好。当醇、酮、水的体积比为1.0:0.70～0.80:0.95～1.05时，形成的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品纯化后的更高。
另一方面，一种上述高纯度5-亚苄基海因的纯化方法纯化后的5-亚苄基海因作为原料在制备药用酮苯丙氨酸钙中的应用。
经过实验表明，采用本发明纯化方法获得的5-亚苄基海因制备酮苯丙氨酸钙纯度可达99.9％以上，满足药用需求，无需进一步精制。
本发明的有益效果为：
本发明通过选择醇-酮-水的混合溶剂作为5-亚苄基海因粗品重结晶过程中的溶剂体系，能够大大提高5-亚苄基海因的纯度。实验表明，纯化后的5-亚苄基海因的纯度可达99％以上。
本发明的方法简便，易操作，精制产物纯度及收率均较高。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的产品的液相色谱图；
图2为本发明实施例1制备的产品的液相色谱的部分放大图；
图3为本发明实施例2制备的产品的液相色谱图；
图4为本发明实施例2制备的产品的液相色谱的部分放大图；
图5为本发明实施例3制备的产品的液相色谱图；
图6为本发明实施例3制备的产品的液相色谱的部分放大图；
图7为本发明实施例4制备的产品的液相色谱图；
图8为本发明实施例4制备的产品的液相色谱的部分放大图；
图9为本发明实施例5制备的产品的液相色谱图；
图10为本发明实施例5制备的产品的液相色谱的部分放大图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有常规5-亚苄基海因的纯化方法存在纯化后的5-亚苄基海因的纯度有待提高导致其进一步制备的酮苯丙氨酸钙需要进一步精制才能达到药用需求的缺陷，本发明提出了一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，采用重结晶的方法对5-亚苄基海因粗品进行纯化；其中，重结晶的溶剂体系为醇-酮-水的混合溶剂体系。
研究表明，本发明采用醇-酮-水的混合溶剂进行重结晶后，其5-亚苄基海因的纯度可达99％以上。
在一些实施例中，具体过程为：将5-亚苄基海因粗品加热溶解，热过滤后降温析晶，再进行过滤、干燥即得；其中，加热溶解的溶剂体系为醇-酮-水的混合溶剂体系。
在一种或多种实施例中，加热溶解的温度为40～80℃。优选60～80℃。
在一种或多种实施例中，降温析晶温度为0～30℃，优选10～20℃。
在一种或多种实施例中，析晶的时间为0.5～8h，优选2～4h。
在一些实施例中，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。研究表明，采用该甲醇、乙醇或异丙醇形成的醇-酮-水的混合溶剂能够进一步增加5-亚苄基海因的纯度。
在一些实施例中，所述醇为丙酮或丁酮。研究表明，采用该丙酮或丁酮形成的醇-酮-水的混合溶剂能够进一步增加5-亚苄基海因的纯度。
研究表明，当醇为甲醇、乙醇或异丙醇，醇为丙酮或丁酮时，形成的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品纯化后的更高。
在一些实施例中，醇-酮-水的混合溶剂中，醇、酮、水的体积比为1.0:0.50～1.00:0.70～1.10。研究表明，该比例下的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品的纯化效果更好。当醇、酮、水的体积比为1.0:0.70～0.80:0.95～1.00时，形成的醇-酮-水的混合溶剂对5-亚苄基海因粗品纯化后的更高。
在一些实施例中，5-亚苄基海因粗品质量与重结晶的溶剂体系的总体积比为1:5～20，g：ml。优选为1:8～15，g：ml。
在一些实施例中，5-亚苄基海因粗品的制备过程为：海因与苯甲醛在乙醇胺的水溶液中加热回流反应，反应后降温析晶，过滤后干燥即得。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述高纯度5-亚苄基海因的纯化方法纯化后的5-亚苄基海因作为原料在制备药用酮苯丙氨酸钙中的应用。
具体地，将5-亚苄基海因与碱在水中加热回流反应，然后降温，并调节pH至7.5～8.5，再进行重结晶获得固体物料，将固体物料溶解，调节pH至近中性，过滤，向滤液中滴加氯化钙溶液，混合均匀，过滤，干燥后即得药用酮苯丙氨酸钙。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1常规方法制备5-亚苄基海因及精制：
在2L四口反应瓶中，依次加入水1L，海因200g，苯甲醛200g，乙醇胺20g。加热回流反应6h，降至室温搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥10h得到5-亚苄基海因粗品339.6g。收率90.4％。
在1L四口反应瓶中，加入粗品50g，加入95％乙醇250ml，加热回流搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶3h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品42.3g。收率：84.6％。纯度(HPLC％)：95.544％。液相图谱如图1～2所示。
实施例2制备酮苯丙氨酸钙：
在3L四口反应瓶中，加入水1.5L、氢氧化钠200g、实施例1制备的5-亚苄基海因精制品310g，回流反应2h，体系温度降至10℃以下，盐酸调节pH约为8。缓慢升温至80℃，过滤，滤液降温至5℃析晶3h，过滤，得到的固体加入纯化水1L，搅拌加热至80℃，缓慢滴加盐酸调节体系pH近中性，过滤，滤液中缓慢滴加氯化钙水溶液，室温搅拌2h，过滤，45℃真空干燥12h，得到酮苯丙氨酸钙470.3g。收率：77.92％，纯度(HPLC％)：99.608％，最大单杂：0.324％。液相图谱如图3～4所示。
实施例3 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入乙醇180ml、丙酮140ml、水180ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶3h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品46.3g。收率92.6％，纯度(HPLC％)：99.682％。液相图谱如图5～6所示。
实施例4 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入甲醇145ml、丙酮110ml、水145ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品47.1g。收率94.2％。纯度(HPLC％)：99.816％。液相图谱如图7～8所示。
实施例5酮苯丙氨酸钙的制备：
在3L四口反应瓶中，加入水1.5L、氢氧化钠200g、实施例3制备的5-亚苄基海因精制品310g，回流反应2h，体系温度降至10℃以下，盐酸调节pH约为8。缓慢升温至80℃，过滤，滤液降温至5℃析晶3h，过滤，得到的固体加入纯化水1L，搅拌加热至80℃，缓慢滴加盐酸调节体系pH近中性，过滤，滤液中缓慢滴加氯化钙水溶液，室温搅拌2h，过滤，45℃真空干燥12h，得到酮苯丙氨酸钙478.4g。收率：79.26％，纯度(HPLC％)：99.956％，最大单杂：0.044％。液相图谱如图9～10所示。
实施例6 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入乙醇220ml、丙酮160ml、水220ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品45.6g。收率：91.2％。纯度(HPLC％)：99.287％。
实施例7 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入异丙醇180ml、丙酮140ml、水180ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品45.7。收率：91.4％。纯度(HPLC％)：99.430％。
实施例8 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入甲醇145ml、丁酮110ml、水145ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品46.6g。收率：93.2％。纯度(HPLC％)：99.033％。
实施例9 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入乙醇180ml、丁酮140ml、水180ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品46.3g。收率：92.6％。纯度(HPLC％)：99.556％。
实施例10 5-亚苄基海因的精制：
在1L四口反应瓶中，加入实施例1制备的5-亚苄基海因粗品50g，依次加入异丙醇220ml、丁酮160ml、水220ml。65℃加热搅拌溶解，过滤。滤液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥8h得到5-亚苄基海因精制品46.7g。收率：93.4％。纯度(HPLC％)：99.265％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，采用重结晶的方法对5-亚苄基海因粗品进行纯化；其中，重结晶的溶剂体系为醇-酮-水的混合溶剂体系；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮为丙酮或丁酮。
2.如权利要求1所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，具体过程为：将5-亚苄基海因粗品加热溶解，热过滤后降温析晶，再进行过滤、干燥即得；其中，加热溶解的溶剂体系为醇-酮-水的混合溶剂体系。
3.如权利要求2所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，加热溶解的温度为40～80℃；或，降温析晶温度为0～30℃；或，析晶的时间为0.5～8h。
4.如权利要求3所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，加热溶解的温度为60～80℃。
5.如权利要求3所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，降温析晶温度为10～20℃。
6.如权利要求3所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，析晶的时间为2～4h。
7.如权利要求1所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，醇-酮-水的混合溶剂中，醇、酮、水的体积比为1.0:0.50～1.00:0.70～1.10。
8.如权利要求7所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，醇-酮-水的混合溶剂中，醇、酮、水的体积比为1.0:0.70～0.80:0.95～1.00。
9.如权利要求1所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，5-亚苄基海因粗品质量与重结晶的溶剂体系的总体积比为1:5～20，g：ml。
10.如权利要求9所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，5-亚苄基海因粗品质量与重结晶的溶剂体系的总体积比为1:8～15，g：ml。
11.如权利要求1所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法，其特征是，5-亚苄基海因粗品的制备过程为：海因与甲醛在乙醇胺的水溶液中加热回流反应，反应后降温析晶，过滤后干燥即得。
12.一种权利要求1～11任一所述的高纯度5-亚苄基海因的纯化方法纯化后的5-亚苄基海因作为原料在制备药用酮苯丙氨酸钙中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征是，将5-亚苄基海因与碱在水中加热回流反应，然后降温，并调节pH至7.5～8.5，再进行重结晶获得固体物料，将固体物料溶解，调节pH至近中性，过滤，向滤液中滴加氯化钙溶液，混合均匀，过滤，干燥后即得药用酮苯丙氨酸钙。
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