CN116874429A - 一种药用联苯苄唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品纯化技术领域，涉及一种药用联苯苄唑的制备方法。包括联苯苄唑粗品的制备过程和联苯苄唑的精制过程，联苯苄唑的精制过程为：将获得的联苯苄唑粗品加入至醇‑水‑酸混合溶剂体系中进行一次加热溶解，进行热过滤，然后一次降温析晶；将一次降温析晶后的固体加入至丙酮‑水混合溶剂体系中进行二次加热溶解，然后进行二次降温析晶，将二次降温析晶后的固体干燥，即得药用联苯苄唑。本发明的制备方法，制备得到的联苯苄唑有关物质最大单杂不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，纯度大于99.5％，满足药用制剂生产的需求。同时，本发明的制备方法还具有简便易操作、精制产物纯度及收率均较高等优势。
Description
技术领域
本发明属于药品纯化技术领域，涉及一种药用联苯苄唑的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
联苯苄唑为新型咪唑类局部抗真菌药，据发明人研究了解，目前，联苯苄唑的制备多采用原研德国拜耳报道(US4118487)的方法，4-苯基二苯甲酮通过还原制备4-苯基二苯甲醇，4-苯基二苯甲醇通过与氯化亚砜及咪唑作用得到联苯苄唑粗品。联苯苄唑粗品多采用乙腈或丙酮重结晶得到联苯苄唑成品。由于咪唑过量以及咪唑4位碳能够参与反应，因此联苯苄唑中咪唑及C-4异构体杂质易残留。而重结晶溶剂乙腈或丙酮对其去除效果较差。据发明人研究发现，采用检测波长为254nm的检测方法时，采用乙腈或丙酮重结晶制备的联苯苄唑较难检出以上杂质。而采用检测波长为210nm的检测方法时，以上杂质均超标，不符合标准要求。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种药用联苯苄唑的制备方法，本发明的制备方法，制备得到的联苯苄唑有关物质最大单杂不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，纯度大于99.5％，满足药用制剂生产的需求。同时，本发明的制备方法还具有简便易操作、精制产物纯度及收率均较高等优势。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种药用联苯苄唑的制备方法，包括联苯苄唑粗品的制备过程和联苯苄唑的精制过程；
联苯苄唑粗品的制备过程为：4-苯基二苯甲酮经过还原获得4-苯基二苯甲醇，再与氯化亚砜进行取代反应获得4-(联苯基)氯代苯基甲烷，然后与咪唑进行取代反应，即得联苯苄唑粗品；
联苯苄唑的精制过程：将获得的联苯苄唑粗品加入至醇-水-酸混合溶剂体系中进行一次加热溶解，进行热过滤，然后一次降温析晶；将一次降温析晶后的固体加入至丙酮-水混合溶剂体系中进行二次加热溶解，然后进行二次降温析晶，将二次降温析晶后的固体干燥，即得药用联苯苄唑；醇-水-酸混合溶剂体系中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酸为甲酸、冰乙酸或草酸，醇、水、酸的添加比例为1:0.3～0.7:1.2～2.0,ml:ml:mg；丙酮-水混合溶剂体系中，丙酮与水的体积比为1～10:1。
本发明针对现有联苯苄唑制备方法纯化过程仅采用乙腈或丙酮精制获得的产品在210nm的检测波长条件下，杂质超标，不符合标准要求的问题，对精制过程进行进一步研究，实验发现，当先采用醇-水-酸混合溶剂热过滤后重结晶、再采用丙酮-水混合溶剂重结晶时，能够获得纯度超过99.5％的联苯苄唑，且最大单杂不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，从而满足药用制剂的生产要求。
另一方面，一种上述制备方法获得的药用联苯苄唑在制备联苯苄唑药物中的应用。
本发明的有益效果为：
1.本发明提供的药用联苯苄唑的制备方法制备的药用联苯苄唑纯度大于99.5％，有关物质最大单杂不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，同时满足中国药典标准和欧洲药典标准，从而满足药用制剂生产的需求。
2.本发明提供的药用联苯苄唑的制备方法，步骤简单、易操作，不仅能够提高联苯苄唑的纯度，而且纯化过程的收率也较高。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1的制备的联苯苄唑液相图谱；
图2为图1的局部放大图；
图3为本发明实施例2的制备的联苯苄唑液相图谱；
图4为图1的局部放大图；
图5为本发明实施例3的制备的联苯苄唑液相图谱；
图6为图1的局部放大图；
图7为本发明实施例4的制备的联苯苄唑液相图谱；
图8为图1的局部放大图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有联苯苄唑制备过程中采用乙腈或丙酮精制的联苯苄唑纯度较低，仅满足检测波长为254nm的检测方法的标准要求，不满足检测波长为210nm的检测方法的标准要求，从而无法满足药用制剂生产的需求，本发明提出了一种药用联苯苄唑的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种药用联苯苄唑的制备方法，包括联苯苄唑粗品的制备过程和联苯苄唑的精制过程；
联苯苄唑粗品的制备过程为：4-苯基二苯甲酮经过还原获得4-苯基二苯甲醇，再与氯化亚砜进行取代反应获得4-(联苯基)氯代苯基甲烷，然后与咪唑进行取代反应，即得联苯苄唑粗品；
联苯苄唑的精制过程：将获得的联苯苄唑粗品加入至醇-水-酸混合溶剂体系中进行一次加热溶解，进行热过滤，然后一次降温析晶；将一次降温析晶后的固体加入至丙酮-水混合溶剂体系中进行二次加热溶解，然后进行二次降温析晶，将二次降温析晶后的固体干燥，即得药用联苯苄唑；醇-水-酸混合溶剂体系中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酸为甲酸、冰乙酸或草酸，醇、水、酸的添加比例为1:0.3～0.7:1.2～2.0,ml:ml:mg；丙酮-水混合溶剂体系中，丙酮与水的体积比为1～10:1。
其中，联苯苄唑粗品的制备过程参考US4118487，其反应路线如下：
在一些实施例中，联苯苄唑粗品与醇-水-酸混合溶剂的比例为1:8～20，g:ml，优选为1:10～15，g:ml。
在一些实施例中，醇-水-酸混合溶剂体系中，酸的用量为联苯苄唑粗品质量的0.5％～2％，优选为0.8～1.2％。
在一些实施例中，醇-水-酸混合溶剂体系中，醇与水的体积比为1:0.3～0.5。
在一些实施例中，一次加热溶解的温度为40～80℃，优选60～70℃。
在一些实施例中，一次降温析晶的温度为0～30℃，优选10～30℃。
在一些实施例中，一次降温析晶的时间0.5～10h，优选3～5h。
在一些实施例中，联苯苄唑粗品与丙酮-水混合溶剂的比例为1:10～20，g:ml，优选为1:13～17，g:ml。
在一些实施例中，丙酮-水混合溶剂体系中，丙酮与水的体积比为2～5:1。
在一些实施例中，二次加热溶解的温度为40～60℃，优选45～55℃。
在一些实施例中，二次降温析晶的温度为0～20℃，优选10～20℃。
在一些实施例中，二次降温析晶后固体的干燥方式为真空干燥。干燥温度为40～50℃。干燥时间6～10h。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述制备方法获得的药用联苯苄唑在制备联苯苄唑药物中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：常规方法纯化联苯苄唑(乙腈精制，对比例1)
在500ml四口反应瓶中，加入20g联苯苄唑粗品(采用US4118487方法制备得到)、乙腈200ml，加热回流溶解，热过滤，滤液缓慢降温至15℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼45℃真空干燥6h，得到14.7g联苯苄唑。收率：73.5％，纯度：96.488％。液相图谱见图1～2。
实施例2：常规方法纯化联苯苄唑(丙酮精制，对比例2)
在500ml四口反应瓶中，加入15g联苯苄唑粗品(与实施例1联苯苄唑粗品同批次)、丙酮150ml，加热回流溶解，热过滤，滤液缓慢降温至15℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼45℃真空干燥6h，得到10.7g联苯苄唑。收率：71.3％，纯度：97.126％。液相图谱见图3～4。
实施例3：本发明方法纯化联苯苄唑
在500ml四口反应瓶中，加入20g联苯苄唑粗品(与实施例1联苯苄唑粗品同批次)、甲醇140ml、水70ml、冰乙酸0.2g。加热55℃溶解，热过滤，滤液缓慢降温至25℃搅拌析晶5h，过滤，滤饼加入到250ml丙酮，50ml水的混合溶剂中，加热50℃搅拌1h，缓慢降温15℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼45℃真空干燥8h，得到17.1g联苯苄唑。收率：85.5％，纯度：99.725％。液相图谱见图5～6。
实施例4：本发明方法纯化联苯苄唑
在500ml四口反应瓶中，加入15g联苯苄唑粗品(与实施例1联苯苄唑粗品同批次)、乙醇170ml、水55ml、甲酸0.3g，加热65℃溶解，热过滤，滤液缓慢降温至15℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼加入130ml丙酮，65ml水的混合溶剂中，加热50℃搅拌1h，缓慢降温15℃，搅拌析晶3h，过滤，45℃真空干燥8h，得到13.3g联苯苄唑。收率：88.7％，纯度：99.796％。液相图谱见图7～8。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药用联苯苄唑的制备方法，包括联苯苄唑粗品的制备过程和联苯苄唑的精制过程；
联苯苄唑粗品的制备过程为：4-苯基二苯甲酮经过还原获得4-苯基二苯甲醇，再与氯化亚砜进行取代反应获得4-(联苯基)氯代苯基甲烷，然后与咪唑进行取代反应，即得联苯苄唑粗品；
其特征是，联苯苄唑的精制过程：将获得的联苯苄唑粗品加入至醇-水-酸混合溶剂体系中进行一次加热溶解，进行热过滤，然后一次降温析晶；将一次降温析晶后的固体加入至丙酮-水混合溶剂体系中进行二次加热溶解，然后进行二次降温析晶，将二次降温析晶后的固体干燥，即得药用联苯苄唑；醇-水-酸混合溶剂体系中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酸为甲酸、冰乙酸或草酸，醇、水、酸的添加比例为1:0.3～0.7:1.2～2.0,ml:ml:mg；丙酮-水混合溶剂体系中，丙酮与水的体积比为1～10:1。
2.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，联苯苄唑粗品与醇-水-酸混合溶剂的比例为1:8～20，g:ml，优选为1:10～15，g:ml。
3.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，醇-水-酸混合溶剂体系中，酸的用量为联苯苄唑粗品质量的0.5％～2％，优选为0.8～1.2％。
4.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，醇-水-酸混合溶剂体系中，醇与水的体积比为1:0.3～0.5。
5.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，一次加热溶解的温度为40～80℃，优选60～70℃。
6.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，一次降温析晶的温度为0～30℃，优选10～30℃；
或，一次降温析晶的时间0.5～10h，优选3～5h。
7.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，联苯苄唑粗品与丙酮-水混合溶剂的比例为1:10～20，g:ml，优选为1:13～17，g:ml。
8.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，丙酮-水混合溶剂体系中，丙酮与水的体积比为2～5:1。
9.如权利要求1的药用联苯苄唑的制备方法，其特征是，二次加热溶解的温度为40～60℃，优选45～55℃。
或，二次降温析晶的温度为0～20℃，优选10～20℃。
10.一种权利要求1～9任一所述的制备方法获得的药用联苯苄唑在制备联苯苄唑药物中的应用。
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| CN202310777329.8A Pending CN116874429A (zh) | 2023-06-28 | 2023-06-28 | 一种药用联苯苄唑的制备方法 |
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-
2023
- 2023-06-28 CN CN202310777329.8A patent/CN116874429A/zh active Pending
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