CN111909049B - 一种酒石酸阿福特罗精制的方法 - Google Patents

一种酒石酸阿福特罗精制的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酒石酸阿福特罗精制的方法，包括如下步骤：(1)将酒石酸阿福特罗溶于50‑70℃的异丙醇与水的混合溶剂中，再加入活性炭，保温搅拌3‑10min，过滤，得到滤液；(2)向所得滤液中加入异丙醇和甲苯，0‑10℃下搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗一次精制品；(3)向步骤(2)所得酒石酸阿福特罗一次精制品中加入异丙醇、水和甲苯的混合溶剂，于30‑50℃打浆搅拌2～5h，再降温至0‑15℃打浆搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗成品。本发明通过采用异丙醇/水/甲苯的混合溶剂，有效的去除成品中的杂质A及其他杂质，使成品纯度达到99.9％以上，所有单杂均＜0.1％。

Description

一种酒石酸阿福特罗精制的方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种酒石酸阿福特罗精制的新方法。
背景技术
L-(+)-酒石酸(R，R)-福莫特罗是由美国SEPRACOR公司首先研制开发的手性药物。2001年进入Ⅲ期临床阶段，文献报道Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果良好。1999年4月27日美国SEPRACOR公司宣布，(R，R)-福莫特罗的ⅡA临床研究结束，研究显示FEV1快速的提高和24小时耐受。在呼吸道障碍疾病的Ⅱ期临床研究，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，(R,R)-福莫特罗和沙丁胺醇对比，显示快速起效，24小时长久耐受。在一项340名患者参加的、哮喘研究的、多剂量组的Ⅱ期临床试验中，在一系列剂量试验中，(R,R)-福莫特罗显著增加肺功能(p<0.001和安慰剂比较)。测量FEV1相对基线的增高值，24％-27％。24小时耐受良好，副作用与对照药类似。其结构式如下所示：
Figure BDA0002664359440000011
酒石酸阿福特罗为一种水溶性的酒石酸盐，在大部分有机溶剂均不能溶解，故其精制过程不可避免需要水作为良性溶剂，而其结构中的甲酰胺基团在高温水溶液中有水解的风险，美国专利US6472563中提到酒石酸阿福特罗在精制过程甲酰胺水解生成EP杂质A，中国专利CN107151219A采用异丙醇和水的混合溶剂对酒石酸阿福特罗进行两次精制，杂质A检测结果为0.14％，不能达到0.1％以下。随着目前药品申报要求的提高，一般原料药中单杂均需控制在0.1％以下，才可能通过CDE审评审批。因此，本发明开发了一种新的精制酒石酸阿福特罗的方法，以控制杂质A的含量低于0.1％。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种酒石酸阿福特罗精制的方法，以使得后处理操作简单、纯化容易，同时能够使得酒石酸阿福特罗中包括杂质A的所有单杂质均控制在0.1％以下。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种酒石酸阿福特罗精制的方法，包括如下步骤：
(1)将酒石酸阿福特罗溶于50-70℃，优选为55-60℃的异丙醇与水的混合溶剂中，溶解后再加入活性炭，保温搅拌3-10min，优选为5min，过滤，得到滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中加入异丙醇和甲苯，0-10℃下搅拌析晶2-5h，优选为0-5℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗一次精制品；
(3)向步骤(2)所得酒石酸阿福特罗一次精制品中加入异丙醇、水和甲苯的混合溶剂，于30-50℃打浆搅拌2～5h，优选为35-45℃打浆搅拌4h，进一步优选为40℃；再降温至0-15℃(优选为0-10℃)打浆搅拌析晶1h，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗成品；
步骤(3)中所制得酒石酸阿福特罗成品中，式A所示杂质的质量含量不高于0.01％；其余杂质的质量含量也不高于0.1％；
Figure BDA0002664359440000021
步骤(1)中，所述的异丙醇与水的体积比为1:1～2:1，优选为1:1。
步骤(1)中，所述的酒石酸阿福特罗与异丙醇和水的质量体积比为1:3～1:5g/mL，优选为1:4g/mL。
步骤(1)中，所述的活性炭与酒石酸阿福特罗重量比为0.05:1～0.15:5。
步骤(2)中，所述的异丙醇与甲苯的体积比为1:1～2:1，优选为2:1。
步骤(2)中，控制异丙醇和甲苯的用量，使得步骤(1)中酒石酸阿福特罗与步骤(2)中异丙醇和甲苯的质量体积比为1:5～1:7g/mL，优选为1:6g/mL。
步骤(3)中，所述的异丙醇、水和甲苯的体积比为4:1:2～5:1:2，优选为4:1:2。
步骤(3)中，控制异丙醇、水和甲苯的用量，使得步骤(2)中所述的酒石酸阿福特罗一次精制品与步骤(3)中异丙醇、水和甲苯的质量体积比为1:5～1:7g/mL，优选为1:6g/mL。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明通过采用异丙醇/水/甲苯的混合溶剂，在特定的配比下，将酒石酸阿福特罗经过两次精制，能有效的去除成品中的杂质A及其他杂质，使成品纯度达到99.9％以上，所有单杂均＜0.1％。
附图说明
图1为酒石酸阿福特罗粗品的液相图。
图2为酒石酸阿福特罗一次精制品的液相图。
图3为酒石酸阿福特罗成品的液相图。
图4为溶剂甲苯的液相图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
本发明中所用原料商业上均可以获得。
HPLC检测仪器：Thermo Fisher
HPLC检测方法：
用辛基硅烷键合硅胶为填充剂(Zorbax SB C8 4.6mm×150mm,5μm)；以pH 3.1磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物4.22g，加水1000mL使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为214nm；进样体积为20μL。
表1
Figure BDA0002664359440000031
实施例1
(1)将120mL异丙醇和120mL水加入500mL三口瓶中，升温至60℃，加入酒石酸阿福特罗60g，加热搅拌溶清，加入6g活性炭，保温60℃搅拌5min，停止加热，过滤，收集滤液；将滤液转移入1L三口瓶中，加入240mL异丙醇和120mL甲苯，降温至0-5℃，搅拌析晶4h，减压抽滤，干燥后，得到酒石酸阿福特罗一次精制品44.25g，摩尔收率73.8％，HPLC纯度98.83％，杂质A为0.11％。
(2)将40g酒石酸阿福特罗一次精制品加入500mL三口瓶中，加入异丙醇/水/甲苯体积比为4:1:2的混合溶剂240mL，升温至40℃加热搅拌，保温40℃搅拌4h，停止加热，降温至0-10℃，打浆搅拌1h，减压抽滤，干燥后，得到酒石酸阿福特罗成品37.62g，摩尔收率94.1％，HPLC纯度99.92％，杂质A未检出。
本实施例采用异丙醇/水/甲苯混合溶剂对酒石酸阿福特罗粗品进行精制后，惊喜的发现按照特定比列配制的异丙醇/水/甲苯混合溶剂对酒石酸阿福特罗中所有杂质包括杂质A均有非常有效的去除效果，甚至能将杂质A完全去除。同时将实施例中酒石酸阿福特罗粗品、一次精制品以及成品数据归纳如表2(具体液相谱图见附图1、附图2、附图3和附图4，其中附图4为溶剂峰甲苯峰)：
表2
Figure BDA0002664359440000041
Figure BDA0002664359440000051
以上数据结果显示：本发明中在优选温度条件下，将异丙醇/水/甲苯以合适的比列配伍后，将酒石酸阿福特罗经过两次精制，能有效的去除成品中的杂质A及其他杂质，使成品纯度达到99.9％以上，所有单杂均＜0.1％。
对比例1：
本对比例为在参考中国专利CN107151219A的基础上做了详细的关于酒石酸阿福特罗杂质A在异丙醇和水混合溶剂中的稳定性试验，采用实施例1中得到的酒石酸阿福特罗成品作为试验样品。将20mL异丙醇和20mL纯化水加入100mL三口瓶中，升温至60℃或70℃后，将5g酒石酸阿福特罗成品加入混合溶剂中，搅拌下逐渐溶解，然后继续保持60℃或70℃搅拌，搅拌过程中持续取样(取反应液)，记录反应液中杂质A变化情况，具体数据如表3：
表3
Figure BDA0002664359440000052
酒石酸阿福特罗成品稳定性数据可知，以异丙醇和水作为溶剂时，60℃或70℃下搅拌，在溶液状态下杂质A增大趋势较为明显，中国专利CN107151219A中采用异丙醇和水作为溶剂两次析晶结果显示均不能将杂质A将至0.1％以下，实质上是由于精制过程中高温(70℃)加热条件下酒石酸阿福特罗发生水解生成杂质A，从而导致杂质A增大较多，由于杂质A在溶剂中的溶解效应，当酒石酸阿福特罗粗品杂质A较大时，采用异丙醇和水对酒石酸阿福特罗第一次精制可能会使杂质A有所降低，但是随着精制次数的增多，当精制过程生成杂质A的效率高于溶剂对杂质A的溶解去除效率时，杂质A不仅不会较少，还极有可能使杂质A继续变大。
对比例2：
针对杂质A在异丙醇和水混合溶剂中变大的情况，本发明人采用了加入第三种溶剂的方法考察对杂质A的去除情况(加入第三种溶剂是为了找到一种在酒石酸阿福特罗精制过程中对杂质A的溶解去除效率高于精制过程杂质A生成效率的溶剂)。将酒石酸阿福特罗粗品用异丙醇和水在60℃加热下溶解后，加入活性炭搅拌5min，过滤后，向滤液中加入异丙醇和第三种溶剂，加入的异丙醇、水以及第三种溶剂的比列同实施例1中步骤(1)，加入完毕后，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，送样检测。加入的第三种溶剂有甲苯、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺，具体对杂质A的去除效果如表4。
表4
Figure BDA0002664359440000061
以上结果可以看出当加入第三种溶剂为甲苯时，对杂质A的去除效果较好，优选甲苯作为第三种析晶除杂溶剂，即甲苯是一种在酒石酸阿福特罗精制过程中对杂质A的溶解去除效率高于精制过程杂质A生成效率的溶剂。由于粗品中杂质较多，采用甲苯作为第三种溶剂后，杂质A以及其他单杂降低已经较多，即析晶溶剂中杂质较多，继续在此步骤优化溶剂当量或比例意义不大，故得到一次精制品后，继续精制优化，争取在继续精制步骤中优化得到单杂均小于0.1％，同时产率高的成品。
对比例3：
实施例1步骤(1)中对阿福特罗粗品精制后，一次精制品中杂质仍旧偏大，未将所有单杂降至0.1％以下，不符合原料药申报要求，需继续将一次精制品进行精制除杂，为了防止精制过程中杂质A继续变大或者不能继续降低，同时为了继续证明甲苯是一种在酒石酸阿福特罗精制过程中对杂质A的溶解去除效率高于精制过程杂质A生成效率的溶剂。本发明人继续采用对比例2中的混合溶剂对酒石酸阿福特罗一次精制品进行除杂研究(可能为打浆或溶解析晶)。具体溶剂配比、精制温度、对杂质A的去除效果如表5。
表5
Figure BDA0002664359440000071
以上结果可以看出异丙醇/水/甲苯体积比4:1:2时，对杂质A的除杂效果最好，同时在选定异丙醇/水/甲苯体积比4:1:2时，本发明人对溶剂当量进行了考察，如表6：
表6
Figure BDA0002664359440000072
Figure BDA0002664359440000081
以上结果可以看出异丙醇/水/甲苯混合溶剂与一次精制品体积质量比6mL/g时，除杂效果及成品收率均较好，在选定异丙醇/水/甲苯混合溶剂与一次精制品体积质量比后，本发明人对打浆精制温度进行了优化，由于在60℃及70℃高温条件下，杂质A容易变大，且在50℃条件下，打浆精制效果较好，故不再考察60℃及70℃高温条件下打浆精制效果，具体数据如表7：
表7
Figure BDA0002664359440000082
以上结果可以看出在40℃、50℃条件下，打浆精制效果均较好，但为了降低杂质A生成的风险(温度越高杂质A生成风险越大)，采用40℃作为打浆精制条件。
综上所述，在酒石酸阿福特罗一次精制品继续打浆精制过程中采用异丙醇/水/甲苯体积比4:1:2的混合溶剂，混合溶剂与一次精制品体积质量比6mL/g，打浆精制温度定为40℃。
本发明提供了一种酒石酸阿福特罗精制的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (1)

1.一种酒石酸阿福特罗精制的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将120 mL异丙醇和120 mL水加入500 mL三口瓶中，升温至60℃，加入酒石酸阿福特罗60 g，加热搅拌溶清，加入6 g活性炭，保温60℃搅拌5 min，停止加热，过滤，收集滤液；将滤液转移入1 L三口瓶中，加入240 mL异丙醇和120 mL甲苯，降温至0-5℃，搅拌析晶4 h，减压抽滤，干燥后，得到酒石酸阿福特罗一次精制品44.25 g，摩尔收率73.8%，HPLC纯度98.83%，杂质A为0.11%；
（2）将40 g酒石酸阿福特罗一次精制品加入500 mL三口瓶中，加入异丙醇/水/甲苯体积比为4:1:2的混合溶剂240 mL，升温至40℃加热搅拌，保温40℃搅拌4 h，停止加热，降温至0-10℃，打浆搅拌1 h，减压抽滤，干燥后，得到酒石酸阿福特罗成品37.62 g，摩尔收率94.1%，HPLC纯度99.92%，杂质A未检出；
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