CN111548310A - 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 - Google Patents

一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式I的左西孟旦钠及其晶型，本发明左西孟旦钠左西孟旦钠晶型A在水中溶解性好，有利于制剂的生产。
Figure DDA0002488077770000011

Description

一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种左西孟旦钠晶型及其制备方法。
背景技术
左西孟旦是新一代强心药物—钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂(Orion)公司研制开发，于2000年l0月在瑞典首次上市。目前，左西孟旦已在欧美等几十个国家上市使用。但没有公开报道左西孟旦其可药用的盐化合物在使用，特别是左西孟旦钠及其左西孟旦钠热稳定性晶型在公开的文献中报道，以及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)。
左西孟旦不溶于水，溶于乙醇，但无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，但在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。
发明内容
基于上述问题，一方面，本发明提供一种左西孟旦钠，该左西孟旦钠在水中具有较好的溶解性，解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。
左西孟旦钠，化学名称为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈钠，结构式式I：
Figure BDA0002488077750000021
采用本发明的左西孟旦钠就可以解决上述技术问题。左西孟旦钠在水中的溶解度级数为溶解，溶解后的药物浓度约1g/20ml。
一方面，本发明还提供一种左西孟旦钠晶型，该左西孟旦钠晶型在水中具有较好的溶解性，解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。
技术方案是：一种左西孟旦钠晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.1°±0.2°、15.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.4°±0.2°、22.9°±0.2°、24.3°±0.2°、27.4°±0.2°、29.4°±0.2°、32.3°±0.2°、33.9°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。
作为优选，所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。
一方面，本发明还提供一种制备上述的左西孟旦钠晶型的方法，其中左西孟旦钠晶型通过将左西孟旦与碱在溶剂中成盐。该方法为直接成盐法。
技术方案是：一种制备上述的左西孟旦钠晶型的方法，该方法包括以下步骤：
①将左西孟旦加入到成盐溶剂中，加入碱，搅拌，反应生成盐；
②析晶，过滤；
③干燥得左西孟旦钠。
作为优选，所述盐溶溶剂为有机溶剂、水或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
作为优选，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。
作为优选，所述①中，反应温度为0～85℃。
作为优选，所述①中，反应温度为10～20℃。
作为优选，所述②中，析晶温度为-10～30℃。
作为优选，所述②中，析晶温度为0～20℃。
作为优选，所述②中，析晶时间在1～48小时。
作为优选，所述②中，析晶时间在1-10小时。
作为优选，所述③中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
一方面，本发明还提供一种制备上述的左西孟旦钠晶型的方法，其中左西孟旦钠晶型通过将左西孟旦与碱在溶剂中成盐并且成盐后重结晶。该方法为重结晶法。
技术方案是：一种制备上述的左西孟旦钠晶型的方法，该方法包括以下步骤：
①将左西孟旦加入到成盐溶剂中，加入碱，搅拌，反应生成盐；
②析晶，过滤；
③干燥得左西孟旦钠；
④将左西孟旦钠加入到重结晶溶剂中，加热溶解；
⑤重结晶析晶，过滤；
⑥干燥。
作为优选，所述盐溶溶剂为有机溶剂、水或其混合物。
作为优选，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
作为优选，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。
作为优选，所述重结晶溶剂为有机溶剂、水或其混合物。
作为优选，所述①中，反应温度为0～85℃。
作为优选，所述①中，反应温度为10～20℃。
作为优选，所述②中，析晶温度为-10～30℃。
作为优选，所述②中，析晶温度为0～20℃。
作为优选，所述②中，析晶时间在1～48小时。
作为优选，所述②中，析晶时间在1-10小时。
作为优选，所述⑤中，重结晶析晶温度为-10～30℃。
作为优选，所述⑤中，重结晶析晶温度为-5～10℃。
作为优选，所述⑤中，重结晶析晶时间为1～48小时。
作为优选，所述⑤中，重结晶析晶时间为1-10小时。
作为优选，所述③和⑥中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
本发明的原理及有益效果在于：
由于左西孟旦不溶于水，溶于乙醇，但无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，但在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。而本发明制备的结晶性的左西孟旦钠在水溶性方面具有显著优势，解决了其水溶性方面的问题，可以避免制剂生产中乙醇的使用，避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。
本发明通过直接成盐法或重结晶法制备的左西孟旦钠，生产工艺及操作简单，使用的均为常规溶剂和生产设备，节约能耗，绿色环保，无安全风险。制备的左西孟旦钠可用于药物研究、工艺研究、制剂研究领域，为左西孟旦的制剂提供一种新的选择。本发明制备方法，符合工厂GMP生产要求，适合工业化生产。
附图说明
图1为左西孟旦钠的X-射线粉末衍射图。
图2为左西孟旦钠的HPLC纯度图谱；
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。
本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明X-射线粉末衍射检测所用仪器：DX-2700B型X射线粉末衍射仪
测试方法：将样品填在盲孔样品板上，用载玻片轻轻把样品压紧，使窗孔中的样品表面与样品板的表面完全在同一个平面上。将制好的样品板插到衍射仪测角仪的样品台上，进行扫描。使用40KV、40mA的铜X-射线源，扫描角度为3～53°(2θ)，扫描速度为0.05°/秒。
实施例1：左西孟旦钠晶型A的制备
向250ml烧瓶中加入2.9g氢氧化钠和120ml纯化水，室温下搅拌溶解。加入20g左西孟旦，搅拌使左西孟旦溶解。于5～10℃搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。60℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠17.8g，重量收率89.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
图1中，A晶型左西孟旦钠在2θ为12.101°、15.139°、18.338°、19.403°、22.956°、24.301°、27.451°、29.397°、32.342°、33.899°的位置有特征峰。
实施例2：左西孟旦钠晶型A的制备
向500ml烧瓶中加入2.8g氢氧化钠和200ml无水乙醇，加热至约40℃使氢氧化钠溶解。加入20g左西孟旦，搅拌成盐。于10～15℃搅拌析晶4小时。过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠16.7g。重量收率83.5％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例3：左西孟旦钠晶型A的制备
向500ml烧瓶中加入3.9g乙醇钠和150ml甲醇，加热至约40℃使乙醇钠溶解。加入20g左西孟旦，搅拌成盐。于5～10℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠15.0g，重量收率75.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例4：左西孟旦钠晶型A的精制
向250ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和80ml无水乙醇、10ml水，加热使固体溶解。于-5～0℃搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠6.1g，重量收率61.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例5：左西孟旦钠晶型A的精制
向500ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和150ml异丙醇、40ml水，加热使固体溶解。于0～5℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml异丙醇洗涤。45℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠5.28g，重量收率52.8％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例6左西孟旦钠晶型A的精制
向100ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和30ml水，加热使固体溶解。于-5～0℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。45℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠4.72g，重量收率47.2％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例7左西孟旦钠制取无菌冻干干燥粉末
取270mg左西孟旦钠搅拌溶解于注射用水中，再添加2.0g甘露醇搅拌溶解后，添加注射液水，用氢氧化钠或者盐酸调pH至pH值7.8～8.2，形成溶液A；
用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤溶液A除菌，分灌装瓶(瓶为西林瓶，每西林瓶装有5ml溶液A)，装瓶后采用常规冻干生产工艺进行干燥，控制水分在2％以下；
每西林瓶充氮压盖密封，得到无菌冻干干燥粉末。
本实施例中，注射液水总用量为100ml。
本实施例中，左西孟旦钠为实施例1-3任一实施例制取的左西孟旦钠晶型A。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末分别进行外观、复溶时间、溶液颗粒物、pH值及OR-1420杂质检测，结果见下表一。
对比实施例1
将17.5g磺丁基醚倍他环糊精钠溶解在注射用水里，边搅拌边添加250mg左西孟旦，用醋酸或氢氧化钠调pH至pH值7.4，形成溶液J；
用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤溶液J除菌，分灌装瓶(瓶为西林瓶，每西林瓶装有5ml溶液J)，装瓶后采用常规冻干生产工艺进行干燥，控制水分在2％以下；
每西林瓶充氮压盖密封，得到无菌冻干干燥粉末。
本实施例中，注射液水总用量为100ml。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末分别进行外观、复溶时间、溶液颗粒物、pH值及OR-1420杂质检测，结果见下表一。
表一
Figure BDA0002488077750000081
从表一可知，对比实施例1复溶后的颗粒物超过实施例7数倍，给临床用药带来安全隐患，且其水解杂质OR-1420也高于0.5％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I的左西孟旦钠：
Figure FDA0002488077740000011
2.一种左西孟旦钠晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.1°±0.2°、15.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.4°±0.2°、22.9°±0.2°、24.3°±0.2°、27.4°±0.2°、29.4°±0.2°、32.3°±0.2°、33.9°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的左西孟旦钠晶型A，其特征在于：所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。
4.一种权利要求2或3任一所述的左西孟旦钠晶型A的制备方法，其特征在于：所述左西孟旦钠晶型A通过将左西孟旦与碱在溶剂中成盐。
5.根据权利要求4所述的左西孟旦钠晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：
①将左西孟旦加入到成盐溶剂中，加入碱，搅拌，反应生成盐；
②析晶，过滤；
③干燥得左西孟旦钠。
6.根据权利要求5所述的左西孟旦钠晶型A的制备方法，其特征在于：
所述盐溶溶剂为有机溶剂、水或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；或/和
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。
7.根据权利要求5所述的左西孟旦钠晶型，其特征在于：
所述①中，反应温度为0～85℃，优选10～20℃；或/和
所述②中，析晶温度为-10～30℃，优选0～20℃；或/和
所述②中，析晶时间在1～48小时，优选1-10小时；或/和
所述③中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
8.一种权利要求2或3任一所述的左西孟旦钠晶型A的制备方法，其特征在于：所述左西孟旦钠晶型A通过将左西孟旦与碱在溶剂中成盐和成盐后重结晶而来。
9.根据权利要求8所述的左西孟旦钠晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：
①将左西孟旦加入到成盐溶剂中，加入碱，搅拌，反应生成盐；
②析晶，过滤；
③干燥得左西孟旦钠；
④将左西孟旦钠加入到重结晶溶剂中，加热溶解；
⑤重结晶析晶，过滤；
⑥干燥。
10.根据权利要求9所述的左西孟旦钠晶型，其特征在于：
所述盐溶溶剂为有机溶剂、水或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；或/和
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物；或/和
所述重结晶溶剂为有机溶剂、水或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物；或/和
所述①中，反应温度为0～85℃，优选10～20℃；或/和
所述②中，析晶温度为-10～30℃，优选0～20℃；或/和
所述②中，析晶时间在1～48小时，优选1-10小时；或/和
所述⑤中，重结晶析晶温度为-10～30℃，优选-5～10℃；或/和
所述⑤中，重结晶析晶时间为1～48小时，优选1-10小时；或/和
所述③和⑥中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
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