CN111718299A - 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 - Google Patents

一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左西孟旦钠晶型B、晶型B的制备方法及其稳定的药物组合物，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。本发明左西孟旦钠晶型B收率高达98％。

Description

一种左西孟旦钠晶型B及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种左西孟旦钠晶型B及其制备方法。
背景技术
左西孟旦是新一代强心药物—钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂(Orion)公司研制开发，于2000年l0月在瑞典首次上市。目前，左西孟旦已在欧美等几十个国家上市使用。但没有公开报道左西孟旦其可药用的盐化合物在使用，特别是左西孟旦钠及其左西孟旦钠热稳定性晶型在公开的文献中报道，以及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)。
左西孟旦几乎不溶于水，制备含左西孟旦的注射液，需使用高浓度的乙醇或者使用大量的增溶剂，如环糊精。由于无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，但在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。
尽管可以通过使用例如磺丁基倍他环糊精等增溶剂实现左西孟旦注射液的制备，但通常这种增溶剂的用量是非常高的，已知环糊精类的产品对人体安全性的影响和用量密切相关，这种高剂量的用量同样也带来了安全隐患。
发明内容
基于上述问题，一方面，本发明提供一种左西孟旦钠，该左西孟旦钠在水中具有较好的溶解性，解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象、也可以降低如环糊精类的增溶剂的使用量或不使用增溶剂即可获得临床给药浓度的左西孟旦水溶液。
左西孟旦钠，化学名称为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈钠，结构式式I：
Figure BDA0002598222180000021
采用本发明的左西孟旦钠就可以解决背景技术中的技术问题。左西孟旦钠在水中的溶解度级数为溶解，溶解后的药物浓度约1g/20ml。
一方面，本发明还提供一种左西孟旦钠晶型B，该左西孟旦钠晶型B在水中具有较好的溶解性，彻底解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。
技术方案是：一种左西孟旦钠晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。
作为优选，所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。
一方面，本发明还提供一种制备上述的左西孟旦钠晶型B的方法。
技术方案是：一种制备上述的左西孟旦钠晶型B的方法，包括以下步骤：
①碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液；
②将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液；
③将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中，保温反应；
④过滤，洗涤
⑤干燥得左西孟旦钠晶型B。
作为优选，所述成盐溶剂为有机溶剂或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
作为优选，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。
作为优选，所述③中，加入为滴加。
作为优选，所述③中，保温反应时间为。
作为优选，所述⑤中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
一方面，本发明还提供一种药用组合物。
技术方案是：一种药用组合物，包含：左西孟旦钠晶型B，作为活性成分，以及赋形剂；药用组合物优选干燥粉末。
作为优选，所述赋形剂选自环糊精、环糊精钠盐、乳糖、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、磷酸、醋酸、枸橼酸或其混合物；。
作为优选，所述环糊精为磺丁基醚倍他环糊精。
作为优选，所述环糊精钠盐为磺丁基醚倍他环糊精钠盐。。
作为优选，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠。
作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1:1～50。
作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1:10～30。
作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1：12～15。
作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.1～0.45。
作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.3～0.4。
作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.35～0.39。
作为优选，所述干燥粉末用作临床药物制剂。
作为优选，所述干燥粉末用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)。
作为优选，为了给药，所述干燥粉末末被重建成适合于静脉给药的药液。
作为优选，所述干燥粉末用溶剂重建制成药液，优选所述溶剂为水溶液；所述水溶液优选为pH值5.0-8.0的水或等渗缓冲剂；优选所述等渗缓冲剂为pH值7.0-8.0的等渗缓冲剂。
一方面，本发明还提供一种干燥粉末的制备方法。
技术方案是：一种干燥粉末的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：称取左西孟旦钠晶型B溶解于水中；
步骤(2)：称取赋形剂溶于步骤(1)中，加水定容至总体积，用膜除菌过滤；
步骤(3)：将步骤(2)溶液每支分装灌装于若干西林瓶中，经冷冻干燥后充氮气扎盖密。
本发明的原理及有益效果在于：
左西孟旦不溶于水，溶于乙醇。无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。而本发明制备的结晶性的左西孟旦钠晶型B在水溶性方面具有显著优势，解决了其水溶性方面的问题，可以避免制剂生产中乙醇的使用，避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。
本发明左西孟旦钠晶型B与左西孟旦钠晶型A相比，制备方法通过先将碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液及将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液，然后将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中保温反应，收率高达98％，左西孟旦钠晶型B制成的冻干粉末复溶时间仅90秒，溶液颗粒物，10μm为32粒，25μm为0，OR-1420仅0.151％。
附图说明
图1为左西孟旦钠晶型B的X-射线粉末衍射图；
图2为左西孟旦钠晶型B的HPLC纯度图谱；
图3为左西孟旦钠晶型A的X-射线粉末衍射图；
图4为左西孟旦钠晶型A的HPLC纯度图谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。
本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明X-射线粉末衍射检测所用仪器：DX-2700B型X射线粉末衍射仪
测试方法：将样品填在盲孔样品板上，用载玻片轻轻把样品压紧，使窗孔中的样品表面与样品板的表面完全在同一个平面上。将制好的样品板插到衍射仪测角仪的样品台上，进行扫描。使用40KV、40mA的铜X-射线源，扫描角度为3～53°(2θ)，扫描速度为0.05°/秒。
实施例1：左西孟旦钠晶型B的制备
100ml烧瓶中加入0.7g氢氧化钠和30ml无水乙醇，搅拌得到氢氧化钠乙醇溶液，向250ml烧瓶中加入5.0g左西孟旦，45ml无水乙醇，室温下搅拌溶解。室温下滴加氢氧化钠乙醇溶液，滴毕保温反应约5小时。过滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤。40℃下减压干燥3小时，得B晶型左西孟旦钠4.36g，重量收率87.2％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
图1中，B晶型左西孟旦钠在12.194°°、14.556°、18.299°、27.404°、30.048°的位置有特征峰。
实施例2：左西孟旦钠晶型B的制备
100ml烧瓶中加入0.7g氢氧化钠和20ml甲醇，搅拌得到氢氧化钠甲醇溶液，向250ml烧瓶中加入5.0g左西孟旦，30ml甲醇，室温下搅拌溶解。室温下滴加氢氧化钠甲醇溶液，滴毕保温反应约5小时。过滤，滤饼用5ml甲醇洗涤。40℃下减压干燥3小时，得B晶型左西孟旦钠4.9g，重量收率98％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例3：左西孟旦钠晶型B的制备
100ml烧瓶中加入0.7g氢氧化钠和30ml乙醇，搅拌得到氢氧化钠乙醇溶液，向250ml烧瓶中加入5.0g左西孟旦，25ml乙醇，25ml异丙醇，室温下搅拌溶解。室温下滴加氢氧化钠乙醇溶液，滴毕保温反应约5小时。过滤，滤饼用10ml异丙醇洗涤。40℃下减压干燥3小时，得B晶型左西孟旦钠4.7g，重量收率94％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，HPLC纯度与图2基本一致。
实施例4左西孟旦钠制取无菌冻干干燥粉末
取270mg左西孟旦钠搅拌溶解于注射用水中，再添加2.0g甘露醇搅拌溶解后，添加注射液水，用氢氧化钠或者盐酸调pH至pH值7.8～8.2，形成溶液A；
用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤溶液A除菌，分灌装瓶(瓶为西林瓶，每西林瓶装有5ml溶液A)，装瓶后采用常规冻干生产工艺进行干燥，控制水分在2％以下；
每西林瓶充氮压盖密封，得到无菌冻干干燥粉末。
本实施例中，注射用水总用量为100ml。
本实施例中，左西孟旦钠为实施例1-3任一实施例制取的左西孟旦钠晶型B。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末分别进行外观、复溶时间、OR-1420杂质及总杂质检测，结果见下表1。
对比实施例1
将17.5g磺丁基醚倍他环糊精钠溶解在约90ml注射用水里，边搅拌边添加250mg左西孟旦，用醋酸或氢氧化钠调pH至pH值7.4，用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤并灌装于西林瓶中，每瓶灌装5ml，溶液再通过冷冻干燥并控制冻干产品水分在2％以下；得到黄色无菌的疏松冻干粉末。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末分别进行外观、复溶时间、OR-1420及总杂质检测，结果见下表1。
实施例5：左西孟旦钠晶型A的制备
向250ml烧瓶中加入2.9g氢氧化钠和120ml纯化水，室温下搅拌溶解。加入20g左西孟旦，搅拌使左西孟旦溶解。于5～10℃搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。60℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠17.8g，重量收率89.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
图3中，A晶型左西孟旦钠在2θ为12.101°、15.139°、18.338°、19.403°、22.956°、24.301°、27.451°、29.397°、32.342°、33.899°的位置有特征峰。
实施例6：左西孟旦钠晶型A的制备
向500ml烧瓶中加入2.8g氢氧化钠和200ml无水乙醇，加热至约40℃使氢氧化钠溶解。加入20g左西孟旦，搅拌成盐。于10～15℃搅拌析晶4小时。过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠16.7g。重量收率83.5％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
实施例7：左西孟旦钠晶型A的制备
向500ml烧瓶中加入3.9g乙醇钠和150ml甲醇，加热至约40℃使乙醇钠溶解。加入20g左西孟旦，搅拌成盐。于5～10℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠15.0g，重量收率75.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
实施例8：左西孟旦钠晶型A的精制
向250ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和80ml无水乙醇、10ml水，加热使固体溶解。于-5～0℃搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤。40℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠6.1g，重量收率61.0％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
实施例9：左西孟旦钠晶型A的精制
向500ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和150ml异丙醇、40ml水，加热使固体溶解。于0～5℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml异丙醇洗涤。45℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠5.28g，重量收率52.8％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
实施例10左西孟旦钠晶型A的精制
向100ml烧瓶中加入10g左西孟旦钠和30ml水，加热使固体溶解。于-5～0℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。45℃减压干燥，得A晶型左西孟旦钠4.72g，重量收率47.2％。
经检测，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致，HPLC纯度与图4基本一致。
实施例11左西孟旦钠晶型A(初品)制取无菌冻干干燥粉末
取270mg左西孟旦钠搅拌溶解于注射用水中，再添加2.0g甘露醇搅拌溶解后，添加注射液水，用氢氧化钠或者盐酸调pH至pH值7.8～8.2，形成溶液A；
用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤溶液A除菌，分灌装瓶(瓶为西林瓶，每西林瓶装有5ml溶液A)，装瓶后采用常规冻干生产工艺进行干燥，控制水分在2％以下；
每西林瓶充氮压盖密封，得到无菌冻干干燥粉末。
本实施例中，注射液水总用量为100ml。
本实施例中，左西孟旦钠为实施例5-7任一实施例制取的左西孟旦钠晶型A。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末分别进行外观、复溶时间、溶液颗粒物、pH值及OR-1420杂质检测，结果见下表1。
实施例12左西孟旦钠晶型A(精品)制取无菌冻干干燥粉末
取270mg左西孟旦钠搅拌溶解于注射用水中，再添加2.0g甘露醇搅拌溶解后，添加注射液水，用氢氧化钠或者盐酸调pH至pH值7.8～8.2，形成溶液A；
用0.22μm聚醚砜材质滤膜过滤溶液A除菌，分灌装瓶(瓶为西林瓶，每西林瓶装有5ml溶液A)，装瓶后采用常规冻干生产工艺进行干燥，控制水分在2％以下；
每西林瓶充氮压盖密封，得到无菌冻干干燥粉末。
本实施例中，注射用水总用量为100ml。
本实施例中，左西孟旦钠为实施例8-10任一实施例制取的左西孟旦钠晶型A。
将本实施例的无菌冻干干燥粉末进行外观、复溶时间、溶液颗粒物、pH值及OR-1420杂质检测，结果见下表1。
Figure BDA0002598222180000101
Figure BDA0002598222180000111
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种左西孟旦钠晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的左西孟旦钠晶型B，其特征在于：所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。
3.一种权利要求1或2任一所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，包括以下步骤：
①碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液；
②将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液；
③将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中，保温反应；
④过滤，洗涤
⑤干燥得左西孟旦钠晶型B。
4.根据权利要求3所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，其特征在于：
所述成盐溶剂为有机溶剂或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；或/和
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。
5.根据权利要求3所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，其特征在于：
所述③中，加入为滴加；或/和
所述③中，保温反应时间为；或/和
所述⑤中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。
6.一种药用组合物，包含：左西孟旦钠晶型B，作为活性成分，以及赋形剂；药用组合物优选干燥粉末。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于：所述赋形剂选自环糊精、环糊精钠盐、乳糖、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、磷酸、醋酸、枸橼酸或其混合物；优选所述环糊精为磺丁基醚倍他环糊精，优选所述环糊精钠盐为磺丁基醚倍他环糊精钠盐；优选所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于：所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1:1～50，优选1:10～30，最优选1：12～15；所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.1～0.45，优选1:0.3～0.4，最优选1:0.35～0.39。
9.根据权利要求6-8任一所述的药用组合物，其特征在于：
所述干燥粉末用作临床药物制剂；或
所述干燥粉末用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)；或
为了给药，所述干燥粉末末被重建成适合于静脉给药的药液；或
所述干燥粉末用溶剂重建制成药液，优选所述溶剂为水溶液；所述水溶液优选为pH值5.0-8.0的水或等渗缓冲剂；优选所述等渗缓冲剂为pH值7.0-8.0的等渗缓冲剂。
10.一种干燥粉末的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：称取左西孟旦钠晶型B溶解于水中；
步骤(2)：称取赋形剂溶于步骤(1)中，加水定容至总体积，用膜除菌过滤；
步骤(3)：将步骤(2)溶液每支分装灌装于若干西林瓶中，经冷冻干燥后充氮气扎盖密封。
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