CN115227656B - 注射用奥美拉唑钠的制备方法 - Google Patents

注射用奥美拉唑钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取0.01重量份依地酸二钠和0.02重量份氢氧化钠溶于10～20℃的水中，再加入1重量份奥美拉唑钠溶解，调pH值至10.6～11.0，定容，过滤，冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠。本发明通过先溶解依地酸二钠和氢氧化钠，使溶液呈碱性后再加入奥美拉唑钠溶解，能够有效降低注射用奥美拉唑钠中的杂质含量。

Description

注射用奥美拉唑钠的制备方法
技术领域
本发明涉及注射用粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用奥美拉唑钠的制备方法。
背景技术
注射用奥美拉唑钠又名奥西康，其主要起效成分为奥美拉唑。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂类抗溃疡药物，是由瑞典公司合成，1988年首次在瑞士上市。它能通过特异性地抑制H+,K+-ATP酶而抑制胃酸分泌,治疗与胃酸相关的疾病疗效显著,是作用较强的胃酸分泌抑制剂。
奥美拉唑的结构分成苯丙咪唑和吡啶两部分，其合成路线主要分为以下几种：
路线一，采用5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在碱性条件下反应生成硫醚，再经氧化形成亚砜制备奥美拉唑，反应收率约为70％，但制备过程较为复杂，具体化学反应式如下：
路线二，采用2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应生产硫醚，再经氧化形成亚砜制备奥美拉唑，但吡啶甲硫醇结构不稳定，极易被氧化脱氢形成二硫醚，因此反应收率相对较低，具体化学反应式如下：
路线三，是采用4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应生产硫醚，再经氧化形成亚砜制备奥美拉唑，但其后处理复杂，所得硫醚较难提纯，不适合工业化生产，具体化学反应式如下：
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用奥美拉唑钠的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，取0.01重量份依地酸二钠和0.02重量份氢氧化钠溶于10～20℃的水中，再加入1重量份奥美拉唑钠溶解，调pH值至10.6～11.0，定容，过滤，冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠。
进一步的，所述奥美拉唑钠是通过以下步骤制成，具体步骤包括：
1)取化合物I和化合物II在BmimBF4(即1-丁基-3甲基咪唑四氟硼酸盐)和水的催化作用下反应，即得奥美拉唑，具体化学反应式如下：
2)奥美拉唑经成盐反应，即得奥美拉唑钠。
进一步的，步骤1)中，反应的溶剂为1,4-二氧六环。
进一步的，步骤1)中，反应的温度为10～15℃、时间为6～10h。
进一步的，步骤1)中，化合物I、化合物II的摩尔比为1.1～1.2:1。
进一步的，步骤1)中，化合物II与BmimBF4及水的摩尔比为1:0.5～0.8：1.4～1.6。
进一步的，步骤1)中，反应完成后，还需依次加入二氯甲烷和水，分相，所得二氯甲烷相经脱色、干燥后，加入乙酸乙酯，析晶，即得所述奥美拉唑。
进一步的，步骤2)中，成盐反应是取奥美拉唑分散至乙醇中，缓慢滴加氢氧化钠的乙醇溶液，室温进行成盐反应后，滴加甲苯至有晶体析出，进行析晶，干燥，即得所述奥美拉唑钠。
进一步的，奥美拉唑与分散用的乙醇的重量体积比为1:2.8～3.5。
进一步的，奥美拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.1；氢氧化钠的乙醇溶液的浓度为20～25wt％。
本发明的注射用奥美拉唑钠的制备方法的有益效果为：
本发明通过调整奥美拉唑钠合成的工艺路线，以2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酸钠为原料，通过加入特定量的催化剂并在特定工艺条件下，直接发生亲核取代反应，制得奥美拉唑，整个制备过程仅需一步，操作简单，反应收率较高，且奥美拉唑容易提纯；
本发明通过采用特定溶剂控制特定温度，有效抑制了反应向形成砜的方向进行，保证了反应向形成亚砜的方向进行；
本发明通过设计合理的奥美拉唑钠的合成工艺路线，减少了奥美拉唑钠的操作步骤，提高了奥美拉唑钠的收率，且奥美拉唑和奥美拉唑钠均易于纯化；
本发明通过采用乙醇作为溶剂进行成盐反应，并利用甲苯进行析晶，所得奥美拉唑纯度较高，无需进一步精制；
本发明通过先溶解依地酸二钠和氢氧化钠，使溶液呈碱性后再加入奥美拉唑钠溶解，能够有效降低注射用奥美拉唑钠中的杂质含量。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种注射用奥美拉唑钠的制备方法
一、奥美拉唑钠的合成
1)取100mL的1,4-二氧六环降温至10℃，加入20.09g(0.11mol)化合物I和22.32g(0.1mol)化合物II，维持10℃边搅拌边加入13.56g(0.06mol)BmimBF4，继续维持10℃边搅拌边缓慢滴加2.7g(0.15mol)水(滴加时长10min)，滴毕维持10℃搅拌反应7h，反应完成后，依次加入100mL二氯甲烷和50mL水，分相，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，所得二氯甲烷相维持10℃加入0.5g活性炭脱色30min，再加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加乙酸乙酯至有晶体析出停止滴加，降温至0℃析晶6h，即得30.78g奥美拉唑，收率89.11％，纯度99.24％(依据药典2020版中的检测方法进行检测)，具体化学反应式如下：
2)取30g奥美拉唑分散至90mL乙醇中，滴加15.20g浓度为24wt％的氢氧化钠的乙醇溶液(含氢氧化钠3.65g)，室温搅拌进行成盐反应10min后，溶液呈澄清透明状，加入0.3g活性炭脱色30min，过滤，滤液中缓慢滴加甲苯至有晶体析出，降温至0℃析晶4h，过滤，少量乙醚洗涤，干燥，即得31.96g奥美拉唑钠，标记为M1，收率99.61％，纯度99.74％(依据药典2020版中的检测方法进行检测)。
二、注射用奥美拉唑钠的制备
以奥美拉唑钠M1为原料制备注射用奥美拉唑钠，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
取注射用水煮沸放冷备用；
先加入800mL温度为10～20℃的注射用水(本实施例注射用水的温度为15℃)于配液灌中，再0.2g依地酸二钠和0.4g氢氧化钠，搅拌使其完全溶解，然后加入20g奥美拉唑钠，继续搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，调节pH值至10.6～11.0(本实施例为11.0)，定容补充温度为10～20℃的注射用水至1000mL(本实施例注射用水的温度为15℃)，检测合格后，将药液压滤至药液接收间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行0.2μm二次终端除菌滤过至药液桶内，供灌装用。
把药液管道的一端与药液桶相连，按检测中间体含量调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，每隔30min自检一次(如不满30min，则分别在灌装前、中、后各检查一次)装量、可见异物和半压塞质量情况，及时将装量调整与抽查的样品全部重新经二次除菌过滤后使用；灌装时边灌边将灌装合格样品放入冻干机箱内的搁板上。
将灌装合格品放入物料盘中，及时放入冻干箱内的隔板上(已降温至25℃)，按照下列冻干工艺进行操作：
预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至25℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±5℃，制品温度达-35℃左右，保温：20mg规格保温2h(本实施例保温2h)，40mg规格保温3h；
升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10Pa以下(本实施例为10Pa)，通过搁板给制品加温，用不少于2h将搁板升至-5±3℃(本实施例用时3h)，保温待制品冰晶完全消失后，再保温：20mg规格保温2～3h(本实施例保温2h)，40mg规格保温3～4h；注意：在此期间，观察后箱真空度不超过28Pa；
解吸干燥：然后以每小时上升15℃的速度升温至30℃左右，待制品温度升温至25℃时，保持制品温度不变，保温：20mg、40mg规格均保温2～4h(本实施例保温3h)。保温完后，将搁板温度降至室温，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱，即得注射用奥美拉唑钠，标记为N1。
实施例2～6注射用奥美拉唑钠的制备方法
实施例2～6分别为一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
实施例2～6其它部分的内容，与实施例1相同。
实验例1奥美拉唑钠的制备试验
对比例1～5为实施例1中制备奥美拉唑的对比试验，区别仅在于：
对比例1中采用四三苯基膦钯代替BmimBF4作为催化剂，得25.23g产物(即实施例1中对应的奥美拉唑)，收率73.04％，纯度14.29％(经柱层析分离后，利用核磁、质谱鉴定后推定，产物中主要为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基砜]-3H-苯并咪唑)；
对比例2中不加入水，反应无法持续进行，无法获得奥美拉唑；
对比例3中采用二氯甲烷作为溶剂，得18.69g产物，收率54.11％，纯度76.28％；
对比例4中反应的温度为30℃，得27.92g产物，收率80.83％，纯度90.14％；
对比例5中反应的温度为0℃，反应进行很慢，耗时约30h，得30.73g奥美拉唑，收率88.96％，纯度99.13％。
对比例6为实施例1中制备奥美拉唑钠的对比试验，区别仅在于：
对比例6中采用水代替乙醇，氢氧化钠的水溶液代替氢氧化钠的乙醇溶液，进行成盐反应，滴加甲苯后不互溶，奥美拉唑钠无法从水中析出。
实验例2注射用奥美拉唑钠的性能测定
对比例7～8为实施例1中注射用奥美拉唑钠(规格20mg)的制备过程的对比试验，且使用实施例中制备的奥美拉唑钠M1，区别仅在于：
对比例7中溶解依地酸二钠后直接加入奥美拉唑钠溶解，再加入氢氧化钠调节pH值，所得注射用奥美拉唑钠的标记代码为DN1；
对比例8中溶解用的水的温度为30℃，所得注射用奥美拉唑钠的标记代码为DN2；
a1)加速试验
取实施例1～6和对比例7～8中制得的注射用奥美拉唑钠，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3和6个月取样，按照《中国药典》(2020版第二部)中规定的检测项目及方法进行检测，并与0天数据比较，具体检测结果见下表：
表2加速试验检测结果一览表
由表2可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠的杂质含量低于对比例7～8，且实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠稳定性良好，说明本发明的工艺参数更利于注射用奥美拉唑钠的制备和储存。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (4)

1.一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，取0.01重量份依地酸二钠和0.02重量份氢氧化钠溶于10～20℃的水中，再加入1重量份奥美拉唑钠溶解，调pH值至10.6～11.0，定容，过滤，冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠；
所述奥美拉唑钠是通过以下步骤制成，具体步骤包括：
1)取化合物I和化合物II在BmimBF4和水的催化作用下反应，即得奥美拉唑，具体化学反应式如下：
步骤1)中，反应的溶剂为1,4-二氧六环；
反应的温度为10～15℃、时间为6～10h；
反应完成后，还需依次加入二氯甲烷和水，分相，所得二氯甲烷相经脱色、干燥后，加入乙酸乙酯，析晶，即得所述奥美拉唑；
2)奥美拉唑经成盐反应，即得奥美拉唑钠；
步骤2)中，成盐反应是取奥美拉唑分散至乙醇中，缓慢滴加氢氧化钠的乙醇溶液，室温进行成盐反应后，滴加甲苯至有晶体析出，进行析晶，干燥，即得所述奥美拉唑钠；
奥美拉唑与分散用的乙醇的重量体积比为1:2.8～3.5。
2.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，步骤1)中，化合物I、化合物II的摩尔比为1.1～1.2:1。
3.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，步骤1)中，化合物II与BmimBF4及水的摩尔比为1:0.5～0.8：1.4～1.6。
4.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，奥美拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.1；氢氧化钠的乙醇溶液的浓度为20～25wt％。
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Denomination of invention: Preparation method of omeprazole sodium for injection

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20230725

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940