CN111320712B - 一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，包括以下合成步骤：S1.以八‑(6‑溴‑6‑去氧)‑γ‑环糊精为原料，在所述原料和极性溶剂中加入硫化物进行反应，反应完成后将反应液进行减压蒸干，并加入极性溶剂进行溶清，加入2‑丁酮和溶剂，再依次进行析晶、过滤、减压蒸干和纯化处理，得到中间产物；S2.将3‑巯基丙酸加入到氢氧化钠水溶液中，再加入经极性溶剂溶解后的所述中间产物进行反应，反应完成后加入溶剂和极性溶剂，再依次进行析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得到最终产物，即舒更葡糖钠分子内硫醚杂质。本发明的有益效果是，合成过程简单，便于操作，反应条件温和，反应产物收率高。

Description

一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及化学物质合成技术领域，特别是一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)，化学名为：八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，化学结构如下：
Figure BDA0002443698520000011
舒更葡糖钠注射液(Sugammadex Sodium Injection)，商品名为布瑞亭(Bridion)，是由默沙东公司开发的全球首个和唯一的特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物。它是一种经修饰的γ-环糊精，通过与神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，舒更葡糖钠注射液为单剂量静脉注射给药，于2008年7月首次在欧盟批准上市。目前2017年4月CFDA已批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有着很好的市场前景。
舒更葡糖钠分子内硫醚杂质为反应副产物，目前采用自身对照法，但是该方法定性定量的准确性欠佳，因此为了提高舒更葡糖钠原料和制剂的质量、降低临床用药的风险，需要对舒更葡糖钠原料和制剂中的杂质进行较为详细的研究和监控。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，设计了一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法。
实现上述目的本发明的技术方案为一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，包括以下合成步骤：
S1.以八-(6-溴-6-去氧)-γ-环糊精为原料，加入硫化物后得到中间产物；
S2.将3-巯基丙酸加入氢氧化钠水溶液中，再加入所述中间产物得到最终产物，即为舒更葡糖钠分子内硫醚杂质。
作为本发明的进一步说明，包括以下具体合成步骤：
S1.在所述原料和极性溶剂中加入所述硫化物进行反应，反应完成后将反应液进行减压蒸干，并加入极性溶剂进行溶清，加入2-丁酮和溶剂，再依次进行析晶、过滤、减压蒸干和纯化处理，得到中间产物；
S2.将所述3-巯基丙酸加入到所述氢氧化钠水溶液中，再加入经极性溶剂溶解后的所述中间产物进行反应，反应完成后加入溶剂和极性溶剂，再依次进行析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得到最终产物，即舒更葡糖钠分子内硫醚杂质。
作为本发明的进一步说明，所述S1和所述S2中均采用所述极性溶剂，所述极性溶剂选用DMSO、DMF、DMAC、NMP中的一种或多种，其中所述S1中所述极性溶剂的用量为所述原料的10-200倍体积。
作为本发明的进一步说明，所述溶剂选用水。
作为本发明的进一步说明，所述最终产物的结构式为：
Figure BDA0002443698520000031
作为本发明的进一步说明，在所述S1中，所述原料与所述硫化物的摩尔比为1：0.1-5，其中所述硫化物选用硫化钠及其水合物、硫化钾及其水合物中的一种或多种。
作为本发明的进一步说明，在所述S2中，所述中间产物与所述3-巯基丙酸的摩尔比为1：6-30。
作为本发明的进一步说明，所述S1中反应温度为-5-45℃。
作为本发明的进一步说明，所述S2中反应温度为25-80℃。
其有益效果在于，本发明采用八-(6-溴-6-去氧)-γ-环糊精为原料研究了一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，合成过程简单，便于操作，反应条件温和，反应产物收率高。
附图说明
图1是本发明最终产物的1H-NMR图谱；
图2是本发明最终产物的低分辨质谱；
图3是本发明最终产物的高分辨质谱；
图4是本发明的合成路线图。
具体实施方式
舒更葡糖钠分子内硫醚杂质为反应副产物，由于目前采用自身对照法，但是该方法定性定量的准确性欠佳，为了提高舒更葡糖钠原料和制剂的质量、降低临床用药的风险，需要对舒更葡糖钠原料和制剂中的杂质进行较为详细的研究和监控，因此本发明提供了一种能快速、简便、高效的得到杂质对照品的合成方法。
一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法包括以下步骤：
S1.以八-(6-溴-6-去氧)-γ-环糊精为原料，加入硫化物后得到中间产物；
S2.将3-巯基丙酸加入氢氧化钠水溶液中，再加入所述中间产物得到最终产物，即为舒更葡糖钠分子内硫醚杂质。
具体合成步骤为：
S1.以八-(6-溴-6-去氧)-γ-环糊精为原料，在原料和极性溶剂中加入硫化物进行反应，反应完成后将反应液进行减压蒸干，并加入极性溶剂进行溶清，加入2-丁酮和溶剂，再依次进行析晶、过滤、减压蒸干和纯化处理，得到中间产物；
S2.将3-巯基丙酸加入到氢氧化钠水溶液中，再加入经极性溶剂溶解后的中间产物进行反应，反应完成后加入溶剂和极性溶剂，再依次进行析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得到最终产物，即舒更葡糖钠分子内硫醚杂质，其结构式为：
Figure BDA0002443698520000041
其中S1的反应温度为-5-45℃，S2的反应温度为25-80℃；在S1中硫化物选自硫化钠及其水合物、硫化钾及其水合物中的一种或多种，且原料与硫化物的摩尔比为1：0.1-5；在S2中的中间产物与3-巯基丙酸的摩尔比为1：6-30；S1和S2中极性溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、NMP中的一种或多种，溶剂选用水，其中S1中极性溶剂的用量为原料的10-200倍体积。
为了更好地了解本发明，下面将结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例：
在1L的反应瓶中加入八-(6-溴-6-去氧)-γ-环糊精(15.0g，8.33mmol)和DMF(750mL)，将它们搅拌溶清，再加入九水硫化钠(1.0g，4.16mmol)后于20-30℃反应24小时，反应液于55℃条件下减压蒸干，残余物加入DMF(50mL)中溶清，再加入2-丁酮(50mL)，再滴入水(100mL)，搅拌析晶、过滤，过滤所得的滤液于55℃条件下减压蒸干得到1.2g的褐色油状物，经反相硅胶过柱纯化，得到类白色固体230mg，即中间产物；
向100mL的三口瓶中加入氢氧化钠(0.147g，3.66mmol)和纯化水(640mg)，将它们搅拌溶清，在氮气的保护下，降温至0-10℃，再滴入3-巯基丙酸(220mg，2.07mmol)，滴加完毕后升温至40℃，缓慢加入230mg(0.138mmol)中间产物溶解于极性溶剂后得到的1.6mLDMSO溶液，然后在45-50℃条件下反应四小时，再加纯化水(1.1mL)，保温半小时后再加DMSO(0.42mL)，再降温至0-5℃，然后析晶、过滤，过滤得到的滤饼用无水乙醇淋洗，再用无水甲醇浆洗，滤饼在40℃真空干燥得类白色固体195mg，即最终产物：舒更葡糖钠分子内硫醚杂质；
对得到的最终产物进行分析测试，如附图1-3所示，最终产物的结构鉴定数据如下：
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ2.42-2.44(12H，m)，δ2.79(12H，m)，δ2.83-2.91(7H，m)，δ3.05-3.12(7H，m)，δ3.49-3.61(16H，m)，δ3.70-3.77(2H，m)，δ3.84-4.12(16H，m)，δ5.08-5.14(7H，m)，δ5.29(1H，d)；
MS:(ESI+)[M+Na]+＝1845.2；
HRMS:(ESI+)calcld.for C66H102Na2O44S7[M+2Na]2+＝934.1787,found 934.1780。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
S1.以八－(6－溴－6－去氧)－γ－环糊精为原料，加入硫化物后得到中间产物；
S2.将3－巯基丙酸加入氢氧化钠水溶液中，再加入所述中间产物得到最终产物，即为舒更葡糖钠分子内硫醚杂质；
具体地，其包括以下合成步骤：
S1.在所述原料和极性溶剂中加入所述硫化物进行反应，反应完成后将反应液进行减压蒸干，并加入极性溶剂进行溶清，所述极性溶剂选用DMSO、DMF、DMAC、NMP中的一种或多种，用量为所述原料的10－200倍体积，加入2－丁酮和水，再依次进行析晶、过滤、减压蒸干和纯化处理，得到中间产物；
S2.将所述3－巯基丙酸加入到所述氢氧化钠水溶液中，再加入经DMSO、DMF、DMAC、NMP中的一种或多种极性溶剂溶解后的所述中间产物进行反应，反应完成后加入水和DMSO、DMF、DMAC、NMP中的一种或多种极性溶剂，再依次进行析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得到最终产物，即舒更葡糖钠分子内硫醚杂质；
其中，在所述S1中，所述原料与所述硫化物的摩尔比为1：0.1－5，其中所述硫化物选用硫化钠及其水合物、硫化钾及其水合物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，其特征在于，所述最终产物的结构式为：
Figure FDA0003394347270000011
3.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，其特征在于，在所述S2中，所述中间产物与所述3－巯基丙酸的摩尔比为1：6－30。
4.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，其特征在于，所述S1中反应温度为－5－45℃。
5.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法，其特征在于，所述S2中反应温度为25－80℃。
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