CN110627925B - 一种精制舒更葡糖钠的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种精制舒更葡糖钠的方法，该方法包括将舒更葡糖钠粗品在不良溶剂/水体系中分液、精制的步骤，将难除的二聚体类杂质优先析出富集至固体去除，通过分离(分液、过滤)得到母液，进一步加入不良溶剂析晶即可得到高纯度的舒更葡糖钠。本申请提供的精制方法能够有效降低二聚体类杂质A和杂质B的含量，提高纯度，精制得到的舒更葡糖钠的总纯度大于99.5％，杂质A未检出，杂质B小于0.1％，其他单个杂质均小于0.1％，且试剂均常规易得，操作简单、安全，非常适用于常规生产条件下的工业放大。

Description

一种精制舒更葡糖钠的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的精制方法，尤其涉及一种降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2017年4月26日在中国获批上市。
舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。
Figure BDA0002091150700000011
舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。
在舒更葡糖钠制备和放置过程中会产生较多工艺杂质以及降解杂质，需要采用纯化工艺去除杂质或将其控制在0.1％(w/w)以下，以获得高纯度的舒更葡糖钠，从而满足药用原料药的质量要求。
目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要包括：
专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，但产品纯度仍较低；专利CN104844732A用纳滤膜纯化处理，主要能脱除小分子，对于结构与舒更葡糖钠相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。
专利WO2017084401将舒更葡糖钠粗品用大量吸附剂处理(20～150％w/w)，吸附剂包括活性炭、硅胶、大孔树脂、氧化铝、分子筛、沸石的一种或组合，吸附损失较大，收率低，单个杂质量较大，且不适合工业放大。
专利CN106565858A公开的纯化方法，采用离子交换树脂将舒更葡糖钠粗品转化为舒更葡糖盐，热打浆纯化，再经离子交换树脂或氢氧化钠重新转化为舒更葡糖钠，纯化损失大，且生产成本较高。
专利CN107892727A公开的纯化方法筛选了不同活性炭，仅采用日本大阪燃气化学集团生产的特制白鹭(TOKUSEI SHIRASAGI)活性炭和白鹭A(SHIRASAGIA)活性炭，经过氮气保护加热预处理后，用于10g舒更葡糖钠粗品小规模吸附处理研究，可得到舒更葡糖钠纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。该纯化工艺的核心为特定种类要求的活性炭，且为单一的国外生产商，生产成本高，且持续生产受到较大限制。
专利CN105348412A将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下游离成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸与有机胺或氨类物质成铵盐再进行重结晶纯化，纯化后的舒更葡糖铵盐在酸性条件下游离后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。该方法多次用到强的无机酸水溶液，易产生酸降解杂质，对纯化底物的稳定性会产生很大的影响。
专利CN107778383A报道舒更葡糖钠粗品在常规的重结晶纯化条件下，加入谷胱甘肽、半胱氨酸、三苯基膦等保护剂，可获得舒更葡糖钠纯度大于99.0％；本申请发明人通过重复该专利公开的纯化方法发现，该方法纯化损失大，且难除的二聚体类杂质在该纯化条件下，会直接富集到舒更葡糖钠固相中，难以除去，含量较高。
可见，目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要存在以下不足之处：
1)采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25、大孔树脂、离子交换树脂等柱层析或吸附剂纯化，纯化成本高，且工艺比较局限，不具有普适性，不利于工业化放大生产；
2)多次采用强的无机酸游离，对舒更葡糖钠的环糊精底物的稳定性会产生影响，易产生酸降解杂质，影响舒更葡糖钠产品的用药安全性；
3)在常规的重结晶纯化条件下，加入三苯基膦、谷胱甘肽、半胱氨酸等保护剂，虽然能够抑制氧化杂质增加，降低舒更葡糖钠中部分易除杂质，但是对于二聚体类杂质，其理化性质与舒更葡糖钠非常相似，在常规的重结晶过程中，通常会富集在舒更葡糖钠中，难以除去。
为了保证后续制剂和临床用药安全，需要将舒更葡糖钠中的单个杂质含量均控制在0.1％以下，优选将其除去，而现有的常规纯化工艺是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低舒更葡糖钠中的杂质含量，尤其针对二聚体类杂质，以获得高纯度的舒更葡糖钠，从而满足药品开发质量要求。
发明内容
针对上述问题，本申请的目的在于提供一种舒更葡糖钠的精制方法，本申请提供的精制方法能够有效降低舒更葡糖钠中杂质的含量，尤其降低二聚体类杂质的含量，甚至将其去除，提高纯度。
舒更葡糖钠在制备或放置过程中会产生二聚体类杂质，主要代表为杂质A或杂质A’和杂质B或杂质B’；除此之外，还存在非二聚体类杂质，如内酯化杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G等，结构式如下所示。
Figure BDA0002091150700000031
Figure BDA0002091150700000041
第一方面，本申请提供了一种舒更葡糖钠的精制方法，包括以下步骤：
步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，室温下加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；
步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；
步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。
本申请中所述舒更葡糖钠“粗品”是相对于精制品而言的，包括但不限于舒更葡糖钠纯度低于99.5％的样品，或者纯度低于99.0％的样品，或者纯度低于98.0％的样品等。
本申请中所述“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“不良溶剂”对溶质具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5的溶剂。对于不同的溶质，所述“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申请中对于舒更葡糖酸使用的“不良溶剂”甲醇，对于溶质联苯则为“良溶剂”。
上述舒更葡糖钠精制方法中，所述的不良溶剂是针对溶质舒更葡糖钠而言。根据本申请的优选实施例，所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1.4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为DMF或乙醇或其组合。
本申请上述舒更葡糖钠的精制方法中，所述步骤(1)～(3)中，不良溶剂的加入方式可采用本领域常规的加入方式，优选以滴加的方式加入。
优选的，本申请上述舒更葡糖钠的精制方法中，所述步骤(1)～(3)中均不使用保护剂；所述保护剂选自：巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐醋、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐醋、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、三取代基有机膦化合物的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
进一步的，本申请上述舒更葡糖钠的精制方法中，步骤(1)中舒更葡糖钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:3；舒更葡糖钠与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:5。
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；舒更葡糖钠与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:4；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:50，优选为1:2～1:20，更优选为1:5～1:10；所述升温温度范围为40～100℃，优选50～70℃；所述降温析晶温度-20～30℃，优选0～10℃。
任选地，本申请所述舒更葡糖钠的精制方法的各个步骤，在惰性气体环境下进行，本申请所述的惰性气体既包括公知定义中的第18族元素气体，也包括化工行业经常使用的氮气，优选在氮气环境下进行。
优选的，本申请所述舒更葡糖钠的精制方法，主要用于降低舒更葡糖钠中杂质A和/或杂质B的含量。
所述“含量”是指杂质A或杂质B占舒更葡糖钠总量的质量百分比(w/w)。
第二方面，本申请还提供一种上述精制方法制备得到的舒更葡糖钠，所述舒更葡糖钠的总纯度不低于99.5％，舒更葡糖钠中杂质A或杂质B的含量小于0.1％。
第三方面，本申请提供一种降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B含量的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，室温下加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；
步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；
步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。
上述降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B含量的方法中，所述的不良溶剂是针对溶质舒更葡糖钠而言。根据本申请的优选实施例，所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1.4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为DMF或乙醇或其组合。
本申请上述舒更葡糖钠的精制方法中，所述步骤(1)～(3)中，不良溶剂的加入方式可采用本领域常规的加入方式，优选以滴加的方式加入。
优选的，本申请上述降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B含量的方法中，所述步骤(1)～(3)中均不使用保护剂；所述保护剂选自：巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐醋、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐醋、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、三取代基有机膦化合物的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
进一步的，所述降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B含量的方法中，步骤(1)中舒更葡糖钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:3；舒更葡糖钠与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:5；
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；舒更葡糖钠与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:4；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:50，优选为1:2～1:20，更优选为1:5～1:10；所述升温温度范围为40～100℃，优选50～70℃；所述降温析晶温度-20～30℃，优选0～10℃。
任选地，本申请所述降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B含量的方法的各个步骤，在惰性气体环境下进行，本申请所述的惰性气体既包括公知定义中的第18族元素气体，也包括化工行业经常使用的氮气，优选在氮气环境下进行。
本申请的再一方面，还提供一种药物制剂，含有上述精制方法制备的舒更葡糖钠，以及药学上可接受的载体和辅料。
药学上可接受的载体或辅料在医药领域内众所周知且描述于例如雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)(A·R·格纳诺(A.R.Gennaro)编，1985)。这些物质在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒的。
本申请所述药物制剂可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为静脉注射。
本申请所述药物制剂还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。
本申请所述药物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含片、酏剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本申请上述所述药物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。
本申请又一方面，还提供上述精制方法制备的舒更葡糖钠或含有其的药物制剂在制备逆转神经肌肉阻断药物中的用途；优选所述神经肌肉阻断药物为罗库溴铵或维库溴铵。
具体的，逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用；进一步的，逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用；或者，常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。
本申请精制方法制备的舒更葡糖钠可单独使用或者与一种或多种其他药物联合使用。
本申请还提供一种本申请精制方法制备的舒更葡糖钠在单独使用或者与其他药物联合用于制备预防或治疗逆转神经肌肉阻断疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述逆转神经肌肉阻断疾病包括逆转罗库溴铵导致的肌肉松弛、维库溴铵导致的肌肉松弛、泮库溴铵导致的肌肉松弛等。
本申请还提供一种舒更葡糖钠杂质A或杂质A’的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备杂质G及杂质G’，合成路线如下：
Figure BDA0002091150700000081
具体为：八碘代γ-环糊精通过3-巯基丙酸取代反应，然后制备分离得杂质G’；杂质G’与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质G，优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、含氨基钠碱和氢氧化钠中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，取代反应在含有含钠碱、3-巯基丙酸的有机溶剂中与八碘代γ-环糊精进行反应。优选地，所述含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、含氨基钠碱和氢氧化钠中的一种或多种，更优选为NaH。优选地，有机溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种；更优选地，有机溶剂为DMF。
在本发明的一些实施方案中，取代反应的反应温度为室温，室温指约20～30℃，优选约为25℃。取代反应中八碘代γ-环糊精、3-巯基丙酸、含钠碱的摩尔比为1：7：14。
在本发明的一些实施方案中，取代反应后经纯化后再进行制备分离。优选地，所述的纯化为打浆纯化；更优选地，打浆纯化的溶剂为醇类、有机酸类、无机溶剂(例如水)、醚类、酮类、腈类中的一种或多种。所述的醇类包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。所述的醚类包括但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、环戊基甲醚、苯甲醚和二甲氧基乙烷。腈类包括但不限于乙腈和丙腈。酮类包括但不限于丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和二乙基酮。有机酸类包括但不限于甲酸、乙酸。
在本发明的一些优选实施方案中，打浆纯化的溶剂为醇类、无机溶剂、有机酸类的混合溶液；更优选为乙醇、水、乙酸的混合溶液；更优选为体积比4～10：1～2：1～2的乙醇、水、乙酸的混合溶液，例如体积比5：1：1、4：1：1、5：1：1.2、5：1.2：1.2、5：1.2：1的乙醇、水、乙酸的混合溶液。
在本发明的一些实施方案中，打浆纯化的温度为0～10℃，例如0℃、2℃、5℃、6℃、8℃、9℃、10℃。
步骤2：制备杂质F及杂质F’，合成路线如下：
Figure BDA0002091150700000091
具体为：杂质G与硫脲生成异硫脲中间体，再水解、制备分离得杂质F’；杂质F’与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质F，优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、含氨基钠碱和氢氧化钠中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，杂质G与硫脲在反应温度为70～90℃下生成异硫脲中间体，优选反应温度为80℃。
在本发明的一些实施方案中，异硫脲中间体在碱性溶液(例如氢氧化钠溶液)中水解，优选水解温度为80～95℃，例如80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃。
在本发明的一些实施方案中，异硫脲中间体经水解后，经纯化后再进行制备分离得到杂质F’。
步骤3：制备杂质A及杂质A’，合成路线如下：
Figure BDA0002091150700000101
具体为：杂质G’和杂质F’发生取代反应，然后制备分离得到杂质A’；杂质A’与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质A，优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、含氨基钠碱和氢氧化钠中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，杂质G’与杂质F’在碱和有机溶剂中进行取代反应。优选地，所述的有机溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种；更有选为DMF。优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
在本发明的一些实施方案中，取代反应的反应温度为60～80℃，优选为65～70℃，例如65℃、68℃、70℃。
本申请提供的技术方案具有以下优势：
舒更葡糖钠粗品在不良溶剂/水的体系中，通过控制舒更葡糖钠粗品与水或不良溶剂的用量比例在一定范围内，将二聚体类杂质A和杂质B优先析出富集至固体去除，再分离(分液、过滤)得到高纯度的母液，进一步加入不良溶剂析晶分离得到高收率、高纯度的舒更葡糖钠；克服常规纯化条件下，杂质A和杂质B会富集在舒更葡糖钠中难以除去的缺点。采用本申请提供的精制方法得到的舒更葡糖钠总纯度可达到99.5％以上，杂质A未检出，杂质B小于0.1％，其他单杂均小于0.1％，总杂质量小于0.5％。精制体系简单，条件温和，成本低，非常适用于社会化大生产。
本申请提供的舒更葡糖钠杂质A或杂质A’以及杂质B或杂质B’可以作为杂质对照品，应用于舒更葡糖钠中相应杂质的质量控制。
附图说明
图1：实施例1精制的舒更葡糖钠HPLC谱图。
图2：市售原研舒更葡糖钠注射液HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本申请的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本申请的范围仅限于以下的实例，根据本申请的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本申请保护的范畴。
在下面的实施例、以及本申请说明书和权利要求书的内容中，以下缩写具有下列含义，对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
DMAc＝N,N-二甲基乙酰胺
HPLC＝高效液相色谱
主成分：舒更葡糖钠，八巯基取代产物
副组分：单-羟基舒更葡糖钠，七巯基取代单羟基产物
根据FDA舒更葡糖钠的药理学/毒理学综述与评价描述(Pharmacology/Toxicology Review and Evaluation)，单-羟基舒更葡糖钠药学上等效于舒更葡糖钠的主成分，可以视为API成分。因此，下述实施例中所述总纯度为产品中舒更葡糖钠主成分(八巯基取代产物)和单-羟基舒更葡糖钠(七巯基取代单羟基产物)的量的总和所占的质量百分比。
实验条件：
采用HPLC法测定本品纯度，计算方法为：面积归一化法。
色谱柱为C18色谱柱；检测波长200nm；流速0.8ml/min；
流动相A：20mmol/L的磷酸二氢钾缓冲溶液(pH值为2.0-2.5)
流动相B：乙腈；
采用梯度洗脱程序。
采用核磁共振测定杂质A和杂质B的结构，核磁共振波谱仪：BRUKER AVANCE IIIHD400MHz型超导核磁共振波谱仪，测试条件：溶剂D2O，温度294.7K。
高分辨质谱：仪器型号：ABSciex TripleTOF 5600+
测试条件：电离方式：EI+；扫描范围：600～5000Da；
舒更葡糖钠粗品的制备：
碘代γ-环糊精可由γ-环糊精碘代制得，制备方法参照文献Methods forSelective Modifications of Cyclodextrins,Chem.Rev.1998,98,1977-1996。
步骤(1)：在氮气氛和冰浴下，将氢化钠(7.16kg，60％)加至干燥的DMF(317L)中。在0～10℃下缓慢滴加三对甲苯基膦(1.74kg)-3-巯基丙酸(9.52kg)-DMF(12.2L)混合溶液，加毕升温至65～75℃搅拌下反应，再缓慢滴加全碘代γ-环糊精(12.16kg)-三对甲苯基膦(0.46kg)-DMF(63.4L)混合溶液，继续搅拌下反应约4h。将反应液降至0～10℃，加入水(60.9L)，升温至55～70℃搅拌下反应约2h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤饼加水(97.4L)溶解，硅藻土过滤，再向滤液中加入乙醇(244L)，抽滤，得到舒更葡糖钠(10.96kg，收率90％，总纯度92.53％)。
步骤(2)：在氮气保护下，将上述制得的舒更葡糖钠10.96kg加至DMF(21.9L)和水(21.9L)混合溶剂中。在室温下，依次加入三对甲苯基膦(411g)、丙烯酸(1.5kg)、10％氢氧化钠水溶液(7.26L)，加毕升温至50～60℃搅拌下反应2～8h，滴加DMF(41L)，将反应液冷却至室温，抽滤，得到舒更葡糖钠(10.74kg，收率98％，总纯度94.60％)。
步骤(3)：在氮气保护下，将上述制得的舒更葡糖钠10.74kg加至DMF(21.5L)和水(21.5L)混合溶剂中，加入三对甲基苯基膦(184.5g)，加毕升温至60～70℃搅拌下反应2～5h，滴加DMF(21.5L)，将反应液冷却至室温，抽滤，干燥，得到舒更葡糖钠(10.2kg，收率95％，三步总收率：84％，总纯度98.44％)。
对步骤(3)制备得到的舒更葡糖钠进行HPLC检测，检测结果显示舒更葡糖钠的总纯度为98.44％，杂质A含量为0.12％，杂质B含量为0.091％，总杂1.56％，总杂质个数28个，单个杂质含量>0.1％的杂质5个。步骤(3)制得的舒更葡糖钠作为舒更葡糖钠粗品，用于以下实施例。
实施例1：舒更葡糖钠的精制
步骤(1)：氮气保护下，将舒更葡糖钠粗品0.2kg溶于0.4L水，室温下滴加0.6LDMF，体系浑浊，静置分层，分液，将上层母液暂存；
步骤(2)：氮气保护下，下层粘稠有机相继续加入0.2L水溶解，滴加0.3L DMF，析出固体，过滤，滤液与上层母液合并；
步骤(3)：氮气保护下，将步骤(2)合并的母液升温至50～70℃，滴加1.6L DMF，降温至0～10℃析晶，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖钠(0.188Kg，总收率94％)。
对本实施例得到的舒更葡糖钠精制品进行HPLC检测，如图1所示，实验数据如表1所示。由图1和表1可知，总纯度99.68％，杂质A未检出，杂质B含量0.046％，其它单个杂质均小于0.1％。
表1实施例1制得的舒更葡糖钠精制品HPLC检测结果
序号 保留时间(min) 峰面积(mAU*s) 峰面积(％) 杂质编号
1 13.746 26.60832 0.0657 /
2 18.090 27.01808 0.0667 /
3 20.376 625.67218 1.5441 单-羟基舒更葡糖钠
4 29.639 3.97662e4 98.1376 舒更葡糖钠
5 42.138 27.69884 0.0684 杂质E
6 44.314 7.48801 0.0185 /
7 45.579 10.11244 0.0250 /
8 49.710 11.41474 0.0282 /
9 54.551 18.66687 0.0461 杂质B
实施例2：舒更葡糖钠的精制
步骤(1)：氮气保护下，将舒更葡糖钠粗品0.2kg溶于0.4L水，室温下滴加0.8LDMAc，体系浑浊，静置分层，分液，将上层母液暂存；
步骤(2)：氮气保护下，下层粘稠有机相继续加入0.2L水溶解，滴加0.4L DMAc，析出固体，过滤，滤液与上层母液合并；
步骤(3)：氮气保护下，将步骤(2)合并的母液升温至50～70℃，滴加1.2L DMAc，降温至0～10℃析晶，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖钠(0.182Kg，总收率91％，总纯度99.54％，杂质A未检出，杂质B含量为0.065％)。
实施例3：舒更葡糖钠的精制
步骤(1)：氮气保护下，将舒更葡糖钠粗品0.2kg溶于0.6L水，室温下滴加1.0L乙醇，体系浑浊，静置分层，分液，将上层母液暂存；
步骤(2)：氮气保护下，下层粘稠有机相继续加入0.4L水溶解，滴加0.8L乙醇，析出固体，过滤，滤液与上层母液合并；
步骤(3)：氮气保护下，将步骤(2)合并的母液升温至50～70℃，滴加1.0L乙醇，降温至0～10℃析晶，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖钠(0.184Kg，总收率92％，总纯度99.58％，杂质A未检出，杂质B含量为0.074％)。
实施例4：舒更葡糖钠的精制
步骤(1)：氮气保护下，将舒更葡糖钠粗品0.2kg溶于0.4L水，室温下滴加0.6L乙腈，体系浑浊，静置分层，分液，将上层母液暂存；
步骤(2)：氮气保护下，下层粘稠有机相继续加入0.2L水溶解，滴加0.3L乙腈，析出固体，过滤，滤液与上层母液合并；
步骤(3)：氮气保护下，将步骤(2)合并的母液升温至50～70℃，滴加2.0L乙腈，降温至0～10℃析晶，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖钠(0.185Kg，总收率92.5％，总纯度99.52％，杂质A未检出，杂质B含量为0.071％)。
实施例5：舒更葡糖钠的精制
步骤(1)：氮气保护下，将舒更葡糖钠粗品5.6kg溶于11.2L水，室温下滴加16.8LDMF，体系浑浊，静置分层，分液，将上层母液暂存；
步骤(2)：氮气保护下，下层粘稠有机相继续加入5.6L水溶解，滴加8.4L DMF，析出固体，过滤，滤液与上层母液合并；
步骤(3)：氮气保护下，将步骤(2)合并的母液升温至50～70℃，滴加45L DMF，降温至0～10℃析晶，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖钠(5.2Kg，总收率93％)。
对本实施例得到的舒更葡糖钠精制品进行HPLC检测，检测结果显示舒更葡糖钠的总纯度99.66％，杂质A未检出，杂质B含量为0.069％，其它单个杂质均小于0.1％。
实施例6：中压液相分离纯化杂质A和杂质B
将实施例5步骤(2)中析出的固体回收，经中压液相分离，收集保留时间为20min的馏分得到杂质A’，65mg，纯度为93.86％；收集保留时间为30min的馏分得到杂质B’白色粉末，150mg，纯度为91.40％。杂质A’或杂质B’分别与氢氧化钠通过酸碱成盐反应得到对应的杂质A或杂质B。
中压液相制备分离方法：
仪器：Biotage lsolera One；
检测波长：200nm；
制备柱：Flash球型AQ C18(20-35um，330g)；
流动相：A相0.1％甲酸溶液，B相乙腈；
流速：25ml/min
洗脱梯度：
时间(min) 0 35 36 42 43
A(％) 82 72 20 20 82
B(％) 18 28 80 80 18
杂质A’结构确证：
1H-NMR(400MHz,D2O)：5.11-5.03(8H，m)，4.08-4.02(9H，m)，3.95-3.87(9H，m)，3.61-3.48(16H，m)，3.23-3.15(7H，m)，3.03-2.99(7H，m)，2.93-2.86(14H，m)，2.57-2.52(14H，m)。
ESI+：m/z 1934.3756[M+2Na]2+
杂质B’结构确证：
1H-NMR(400MHz，D2O)：5.14-4.92(16H，m)，3.99(16H，m)，3.90-3.79(16H，m)，3.68-3.44(32H，m)，3.12-3.09(16H，m)，2.94-2.91(16H，m)，2.83-2.80(32H，m)，2.47-2.43(32H，m)。
ESI+：m/z 2019.4045[M+H+Na]2+
实施例7：制备舒更葡糖钠杂质A
1、制备杂质G’
步骤1：向反应瓶中加入八碘代γ-环糊精(10.13g，1.0eq)和DMF(30ml)，开启搅拌，控制温度为0～5℃。
步骤2：向另一反应瓶中加入DMF(300ml)和3-巯基丙酸(3.45g，7.0eq)，开启搅拌，控制温度为5～15℃，分批加入NaH(2.98g，74.4mmol，14.0eq)，加毕，搅拌15分钟。
步骤3：控制温度为0～5℃，将步骤2的反应液缓慢滴加至上述步骤1的溶液中，滴毕，将反应温度缓慢升至室温，继续搅拌2小时，抽滤。在0～10℃温度下，滤饼分批加入到乙醇(250ml)/水(50ml)/乙酸(50ml)的混合溶液中，搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙醇(100ml)淋洗，抽干，然后滤饼于温度35℃，鼓风干燥，得粗品(6.14g，类白色粉末)。粗品经中压液相制备分离，收集相应组分，冻干得到舒更葡糖钠杂质G’(322mg，白色粉末)。
1H-NMR(400MHz,D2O)：5.08-5.04(8H，m)，4.02-3.98(8H，m)，3.89-3.81(8H，m)，3.55-3.47(16H，m)，3.36-3.31(1H，m)，3.18-3.11(7H，m)，3.05-3.00(1H，m)，2.97-2.92(7H，m)，2.86-2.82(14H，m)，2.49-2.45(14H，m)。
高分辨质谱(ESI+)：m/z 2023.3167[M+H]+
2、制备杂质F’
向反应瓶中加入DMF(30ml)、舒更葡糖钠杂质G(2.18g)和硫脲(0.8g)，开启搅拌，滴毕，反应温度缓慢升至80℃，继续搅拌3小时，反应温度降至室温；然后滴加乙醇(100ml)，搅拌1小时，抽滤，滤饼湿重6.21g，滤饼直接用于下一步。
向反应瓶中加入NaOH水溶液(50ml，1g NaOH溶于50ml纯化水配制)和上一步滤饼(6.21g)，开启搅拌，反应温度缓慢升至90℃，继续搅拌7小时，反应温度降至室温。然后加入硅藻土后过滤，滤液滴入到乙醇(150ml)中，搅拌1小时，抽滤，滤饼于35℃下，鼓风干燥，得粗品(2.94g，淡黄色固体)。粗品经中压液相制备分离，收集相应组分，得到舒更葡糖钠杂质F’(478mg，白色粉末)。
1H-NMR(400MHz,D2O)：5.04-5.00(8H，m)，4.02(8H，m)，3.88-3.79(8H，m)，3.54-3.43(16H，m)，3.15-3.11(8H，m)，2.95-2.92(8H，m)，2.84-2.81(14H，m)，2.43-2.44(14H，m)。
高分辨质谱(ESI+)：m/z 1929.3953[M+H]+
3、制备杂质A及杂质A’
向封管中加入DMF(5ml)、叔丁醇钾(0.52g)和舒更葡糖钠杂质F’(1.14g)，开启搅拌，反应温度升至80℃。再向封管中滴加舒更葡糖钠杂质G’(0.54g)的DMF(3ml)溶液，于温度65～70℃反应20小时。反应结束后抽滤，得粗品(1.32g，白色固体)。粗品经中压液相制备分离，收集相应组分，得到舒更葡糖钠杂质A’(90mg，纯度为91.10％，白色粉末)。杂质A’与氢氧化钠通过酸碱成盐反应得到杂质A。
对所制得的杂质A’采用核磁共振测定，数据与实施例6中杂质A’相同。
对比例1：采用专利CN107778383 A的方法纯化舒更葡糖钠
按照专利CN107778383 A公开的方法制备舒更葡糖钠粗品，取该舒更葡糖钠粗品100g，加3L水溶解，加入二硫苏糖醇5g，氮气保护下升温至回流，加入8L乙腈，加毕搅拌至室温，析晶抽滤得30g舒更葡糖钠，收率30％。
对对比例1的舒更葡糖钠精制品进行HPLC检测，检测结果显示舒更葡糖钠的总纯度96.70％，杂质A 0.22％，杂质B 0.071％，总杂质个数26个，单个杂质含量>0.1％的杂质8个。
对比例2：市售原研舒更葡糖钠注射液中杂质A及杂质B检测
对市售原研舒更葡糖钠注射液样品(购自德国默沙东公司，批号：M034113)进行HPLC检测，市售品图谱如图2所示，实验数据如表2所示。总纯度98.14％，杂质A 0.24％，杂质B 0.069％，杂质个数17个，单个杂质含量>0.1％的杂质5个。
表2市售舒更葡糖钠注射液HPLC检测结果
序号 保留时间(min) 峰面积(mAU*s) 峰面积(％) 杂质编号
1 10.287 13.99252 0.0499 /
2 11.568 7.04455 0.0251 /
3 14.175 99.11649 0.3534 /
4 15.144 7.83262 0.0279 /
5 18.637 111.28273 0.3967 /
6 20.809 457.26880 1.6302 单-羟基舒更葡糖钠
7 28.787 68.09583 0.2428 杂质A
8 30.242 27070.44845 96.5087 舒更葡糖钠
9 38.069 5.35789 0.0191 /
10 43.067 64.92190 0.2315 /
11 45.947 38.32251 0.1366 /
12 49.444 8.97157 0.0320 /
13 50.538 5.08289 0.0181 /
14 50.892 14.82101 0.0528 /
15 53.761 19.31502 0.0689 杂质B
16 55.201 22.60620 0.0806 /
17 55.895 12.09314 0.0431 /
18 56.908 11.60212 0.0414 /
19 57.666 11.56036 0.0412 /
舒更葡糖钠粗品、实施例样品、对比例1样品与市售原研舒更葡糖钠注射液样品HPLC检测结果汇总，见表3。
表3 HPLC测定实施例及对比例样品
Figure BDA0002091150700000181
由表3可见，本申请提供的技术方案能够有效降低舒更葡糖钠中杂质A和杂质B的含量，尤其是能够将杂质A除去，进一步提高了产品纯度，为后续制剂和临床用药安全提供了保障。并且精制体系简单，克服常规纯化条件，分离的固体会富集部分难纯化杂质的缺点，替代本领域用特殊吸附剂获得高纯度舒更葡糖钠的方法。条件温和，成本低，非常适用于社会化大生产。

Claims (13)

1.一种降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；
步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；
步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠；
其中杂质A或杂质B具有如下所示结构：
Figure FDA0003685679140000011
2.根据权利要求1所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于：所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于：所述不良溶剂为DMF或乙醇或其组合。
4.根据权利要求1～3任一项所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述步骤(1)中舒更葡糖钠粗品与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50；舒更葡糖钠粗品与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50；
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠粗品与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50；舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:50；所述升温温度范围为40～100℃；所述降温析晶温度为-20～30℃。
5.根据权利要求4所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述步骤(1)中舒更葡糖钠粗品与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:10；舒更葡糖钠粗品与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:10；
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠粗品与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5；舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:10；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:20。
6.根据权利要求5所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述步骤(1)中舒更葡糖钠粗品与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:3；舒更葡糖钠粗品与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:5；
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠粗品与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:2；舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1.5～1:4；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:10。
7.根据权利要求4～6任一项所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述升温温度范围为50～70℃；所述降温析晶温度为0～10℃。
8.根据权利要求1～3任一项所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述步骤(1)～(3)在氮气环境下进行。
9.权利要求1～8任一项所述的方法制备得到的舒更葡糖钠，其特征在于，舒更葡糖钠的总纯度不低于99.5％，舒更葡糖钠中杂质A或杂质B的含量均小于0.1％；其中杂质A和杂质B具有如下所示结构：
Figure FDA0003685679140000021
10.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1～8任一项所述的方法制备的舒更葡糖钠，以及药学上可接受的载体和辅料。
11.权利要求9所述的舒更葡糖钠或权利要求10所述的药物制剂在制备逆转神经肌肉阻断药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述神经肌肉阻断药物为罗库溴铵或维库溴铵。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，包括单独使用或与其他药物联合使用。
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