JP2008511684A - アナストロゾール中間体についての精製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アナストロゾール中間体、すなわち３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの精製方法、アナストロゾールの生成方法、アナストロゾール医薬組成物の調製方法、及び本発明の方法により調製されるアナストロゾール及びアナストロゾール医薬組成物に関する。

Description

発明の分野：
本発明は、実質的に純粋なアナストロゾール（Anastrozole）中間体、すなわち３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン、及びその精製方法に関する。
発明の背景：
化学名称１，３−ベンゼンジアセトニトリル−α，α，α′，α′−テトラメチル−５−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）であり、そして下記化学構造：
Figure 2008511684
を有するアナストロゾールは、末梢組織において副腎アンドロゲンをエストロゲンに転換する、アロマターゼ（エストロゲンシンターゼ）の有能且つ選択的非ステロイド性インヒビターである。それは、閉経後の女性において、進行した又は局部的に進行した乳癌の処理に、及び初期乳癌における補助処理として使用される。この薬剤は、AstrazenecaによりARIMIDEX（商標）として経口投与のために市販されている。
アナストロゾールの調製及び精製は、最初にEP296,749号に開示されており、そして次のスキームに従って、ａ）四塩化炭素においてトルエン誘導体、すなわち３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを臭素化し、臭化ベンジルを生成；そしてｂ）ジメチルホルムアミド中、得られる臭化ベンジルをナトリウム１，２，４−トリアゾリルにより縮合することを含んで成り：
Figure 2008511684
ここで、出発材料、すなわち式Ｉの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンは、毒性で且つ発癌性溶媒のCCl4から結晶化され、そしてクロマトグラフィー分離の後、アナストロゾールが得られ、これらは産業規模のためには単調で退屈な方法である。
Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Volume13, page146は、無水エチルアルコール中、下記式I：
Figure 2008511684
で表される粗３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの結晶化、及び結晶化された中間体のアナストロゾールの調製のためへの使用を言及する。
合成化合物のように、アナストロゾールは、多くの源に起因する外来性化合物又は不純物を含むことができる。それらは、未反応出発材料、反応の副生成物、副反応の生成物、又は分解生成物であり得る。アナストロゾール又はいずれかの活性医薬成分（API）中の不純物は所望されず、そして極端な場合、APIを含む投与形により処理される患者にとって有害でありさえする。
さらに、商業的製造工程の間に導入される不純物は、非常に少量に制限されるべきである、そして好ましくは、実際不在であるべきである。例えば、API製造のためのICH Q7Aガイダンスは、加工不純物が、原料の品質を特定し、加工パラメーター、例えば温度、圧力、時間、及び理論的比率を調節し、そして製造工程に精製段階、例えば結晶化、蒸留及び液体−液体抽出を包含することにより、設定限界以下に維持されることを必要とする。
化学反応の生成物混合物は、医薬標準に適合するのに十分な純度を有する単一の化合物であることはまれである。反応の副生成物及び副産物、及び反応に使用される添加剤試薬はまた、ほとんどの場合、生成物混合物に存在するであろう。API、例えばアナストロゾールの加工の間、一定の段階で、連続した加工のために、及び究極的には、医薬製品への使用のために適切であるかどうかを決定するために、典型的にはHPLC又はTLC分析により純度について分析されるべきである。APIは、絶対的純度は、典型的には達成できない理論的理想であるので、絶対的に純粋である必要はない。むしろ、純度標準は、APIができるだけ不純物を有さず、そして従って、臨床使用のためにできるだけ安全であることの確保のために設定される。上記で論じられたように、アメリカ合衆国において、食品医薬品局のガイドラインは、いくつかの不純物の量が0.1％以下に制限されることを推薦している。
従って、３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの精製のための追加の方法が十分に理解されるであろう。
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、アナストロゾール中間体、すなわち下記式I：
Figure 2008511684
で表される３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、下記式：
Figure 2008511684
で表される不純物Aから精製するための方法に関し、ここで前記方法は、C6-10芳香族炭化水素及びC3-8エーテルから成る群から選択された溶媒から３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを結晶化することを含んで成る。
もう１つの観点においては、本発明は、本発明の方法による、アナストロゾール中間体、すなわち式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの精製、及びそれのアナストロゾールへのさらなる転換による、アナストロゾールの調製方法に関する。
さらにもう１つの観点においては、本発明はさらに、本発明の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
１つの観点においては、本発明はまた、本発明の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できるキャリヤーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製方法にも関する。
発明の特定の記載：
調製されるアナストロゾールは、下記構造式：
Figure 2008511684
[式中、R及びR’ は独立して、H又は１，２，４−トリアゾールである]で表される、不純物Bとして言及される特定の不純物を含んで成る。この不純物は、アナストロゾールに関して、1.35のHPLC RRFにより特徴づけられる。この不純物はアナストロゾールに対する類似する溶解性により特徴づけられるので、それをアナストロゾールから分離することは困難である。従って、不純物Bを実質的に有さない、実質的に純粋なアナストロゾールの入手方法についての必要性が当業界において存在する。
本発明は、アナストロゾール不純物、すなわち不純物Bが、下記構造：
Figure 2008511684
で表される“不純物A”として本明細書において言及される、アナストロゾールに関して1.53のHPLC RRFを有する不純物に起因する新しい発現に関する。この驚くべき発見は、カラムクロマトグラフィー方法の使用を伴わないで、不純物Bを実質的に有さず、そして好ましくは他の不純物を有さない、実質的に純粋なアナストロゾールを調製するための解決策の発見を助けた。また、この方法は、注意して選択された溶媒、例えばトルエンの使用により、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを精製し、従って、極性溶媒、例えばChinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003における選択の溶媒であるエタノールにおいて高い生成物の損失を低め、そしてまた、EP296,749号にも使用されるような危険な溶媒、例えばCCl4の使用を回避することにより、80％以上の収率、好ましくは90％以上の収率及び最も好ましくは95％以上の収率でアナストロゾールを供給する。
特に、本発明の１つの観点においては、アナストロゾール中間体、すなわち下記式I：
Figure 2008511684
で表される３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、下記式：
Figure 2008511684
で表される不純物Aから精製するための方法に関し、ここで前記方法は、C6-10芳香族炭化水素及びC3-8エーテルから成る群から選択された溶媒から３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを結晶化することを含んで成る。結晶化工程は典型的には、C6-10芳香族炭化水素及びC3-8エーテルから成る群から選択された溶媒中、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの溶液を提供し；冷却し、沈殿を促進し；そして精製された式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを回収することを含んで成る。
好ましいC6-10芳香族炭化水素は、C6-8芳香族炭化水素、より好ましくはC6-7芳香族炭化水素、及びさらに最も好ましいくは、トルエンである。好ましくは、C3-8エーテルは、C4-8、より好ましくはC5-8、最も好ましくはC5-6エーテル、及びさらに最も好ましくは、ジイソプロピルエーテル（DIPEとして言及される）、又はメチルtert−ブチルエーテル（MTBEとして言及される）のいずれかである。より好ましくは溶媒はトルエンである。好ましくは、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの溶液は、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン及び溶媒の混合物を加熱することにより調製される。
溶媒は好ましくは、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン1g当たり、約２〜約8ml、より好ましくは約2.5〜約4ml、及び最も好ましくは、約2.8〜約3.3mlの量で使用される。従って、純粋な生成物を高い収率で得るための最適体積の溶媒が供給される。好ましくは、加熱は、約25〜約90℃、より好ましくは約50〜約90℃、及び最も好ましくは約60〜約70℃の温度で行われる。好ましくは、加熱は、完全な溶解を得るために行われる。
好ましくは、冷却段階は、沈殿を促進するであろう、加熱温度よりも低いいずれかの温度で行われる。典型的には、冷却は、約25〜約-25℃、好ましくは約0〜約-20℃、及び好ましくは、約-10〜約-20℃の温度で行われる。冷却は、１段階で、又は徐々に行われ得る。好ましくは、冷却は徐々に行われる。好ましくは、冷却段階は、２段階を包含する。好ましくは、第１段階は、約28〜約20℃、より好ましくは25〜約22℃の温度への冷却を包含する。好ましくは、第２段階は、約0〜約-20℃の温度への冷却を包含する。好ましくは、第１の冷却段階は、約１〜約６時間、より好ましくは約１〜約２時間、及びさらにより好ましくは約60〜約70分にわたって行われる。好ましくは、第２の冷却段階は、約１〜３時間、より好ましくは約１〜約２時間にわたって行われる。好ましくは、冷却する場合、懸濁液が得られる。好ましくは、冷却工程の終結の後、懸濁液は、約30〜約90分間、より好ましくは約60〜約90分間、維持される。
実質的に純粋な式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの回収は、従来の技法、好ましくは濾過により行われる。
好ましくは、個々の結晶化は、不純物Aの量の少なくとも25％の低下、好ましくは40％以上及び最も好ましくは50％以上の低下をもたらす。前記工程は、所望する純度が得られるまで、反復され得る。従って、本発明の方法はさらに、必要な場合、個々の結晶化及び結晶化工程の反復の後、HPLCにより式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを分析することを含んで成る。
好ましくは、精製の後、存在する不純物Aの量は、0.10以下のHPLC面積％であり、好ましくは精製の後、存在する不純物Aの量は、約0.06以下のHPLC面積％であるである。さらに、実質的に純粋な３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを得るための方法は好ましくは、0.10 HPLC面積％以下の量に、存在するいずれかの単一の不純物の含有率を低める。
本発明は、アナストロゾール中間体、すなわち式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、本発明の方法により精製し、そしてさらに、それをアナストロゾールに転換することによる、アナストロゾールの調製方法に関する。
合成は、例えば同時継続出願番号60/669,132号に開示される方法に従って行われ得る。
本発明の方法は、下記式Ｉ：
Figure 2008511684
で表される３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン；アセトニトリル（ACNとして言及される）、ジクロロメタン（DCMとして言及される）及びクロロベンゼンから成る群から選択された溶媒；N−ブロモスクシンイミド（NBSとして言及される）及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインから成る群から選択された臭素化試薬；及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を組合し；加熱し；１，２，４−トリアゾール；N−メチルピロリジン（NMPとして言及される）、ジメチルホルムアミド（DMFとして言及される）、NMP及びDMFの混合物、ジメチルスルホキシド（DMSOとして言及される）、DMSO及びトルエンの混合物、アセトン、ACN及びテトラヒドロフラン（THFとして言及される）から成る群から選択された溶媒；NaOH, KOH, K2CO3及びNa2CO3から成る群から選択された塩基；及び下記式II：
Figure 2008511684
で表される１，３−ベンゼンジアセトニトリル−５−（ブロモメチル）−α，α，α′，α′−テトラメチルと共に、−20℃以下の温度で組合し；トルエン、線状、枝分れ又は環状C5-8炭化水素及び水から成る混合物により抽出し；水を添加し；水性相をトルエンにより抽出し；NMP及び水と共に混合されたC1-3アルコールから成る群から選択された溶媒を含む極性混合物により、有機相を抽出し；そして前記有機相に、線状、枝分れ又は環状C5-8炭化水素を添加し、アナストロゾールを沈殿することを含んで成る。
好ましくは、実質的に純粋なアナストロゾールは、実質的に純粋な式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを用いることにより得られる。好ましくは、前記実質的に純粋なアナストロゾールは、HPLCによれば、99.9％面積以上の純度を有する。よりこのましくは、前記実質的に純粋なアナストロゾールは、0.06％HPLC純度以下の量で不純物Bを含んで成る。
本発明はさらに、本発明の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できるキャリヤーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製方法にも関する。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。下記に示される例は、最終の所望する純度が得られるまで、精製における同じ収率及び改良性を得るために反復され得る、単一の結晶化実験を記載する。
計測：
カラム及び充填物：HYPERSIL BDS C18; 3μm、100mm×4.6mm、カタログ番号28103−104630
溶離剤A：水
溶離剤B：アセトニトリル
グラジエント 時間（分） ％溶離剤A ％溶離剤B
0 80 20
30 40 60
35 20 80
36 80 20
停止時間 ： 35分
平衡化時間： 5分
流速 ： 1.0ml/分
検出器 ： 210nmでのUV
カラム温度： 60℃
注入 ： 5μl
希釈剤 ： アセトニトリル
移動相組成及び流速を、必要とされるシステム適合性を達成するために変更することができる。
例１：２体積のトルエンからの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの結晶化：
1.10HPLC面積％の初期不純物A含有率を有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンのサンプル2.5gを、５mlのトルエンに懸濁し、そして完全な溶解が存在するまで、45℃に加熱した。次に、その溶液を25℃に、１時間にわたって冷却し、懸濁液を得、そして25℃での30分後、得られる懸濁液を濾過し、そして濾液を、０℃に前もって冷却されたトルエン2.5mlによりすすいだ。0.46HPLC面積％の不純物Aを有する精製された３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、2.1gの量で回収した。
例２：2.5体積のトルエンからの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの結晶化：
1.93HPLC面積％の初期不純物A含有率を有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンのサンプル4gを、10mlのトルエンに懸濁し、そして完全な溶解が存在するまで、65℃に加熱した。次に、その溶液を25℃に、１時間にわたって冷却し、そして次に、0℃に２時間にわたって冷却した。0℃での30分後、得られる懸濁液を濾過し、そして濾液を、0℃に前もって冷却されたトルエン2.5mlによりすすいだ。1.02HPLC面積％の不純物Aを有する精製された３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、3.2gの量で回収した。
例３：３体積のトルエンからの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの結晶化：
0.11HPLC面積％の初期不純物A含有率を有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンのサンプル42gを、130mlのトルエンに懸濁し、そして完全な溶解が存在するまで、61℃に加熱した。次に、その溶液を25℃に、３時間にわたって冷却し、懸濁液を得、そして次に、-20℃に２時間にわたって冷却した。-20℃での30分後、得られる懸濁液を濾過し、そして濾液を、-20℃に前もって冷却されたトルエン2.5mlによりすすいだ。0.06HPLC面積％の不純物Aを有する精製された３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、40.1gの量で回収した。
例４：トルエンからの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの結晶化及び再結晶化：
0.45％の不純物Aを含む３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン（50g)を、トルエン（150ml）に溶解し、そして完全な溶液を得るまで、65〜70℃に加熱した。10分後、その溶液を６時間で25℃に冷却した。この後、懸濁液を１時間で-20℃に冷却し、同じ温度で30分間、攪拌し、そして濾過した。次に、固形物を、-20℃に前もって冷却されたトルエン（25ml）により洗浄した。
次に、湿った固形物を、HPLCにより分析し、0.24％の不純物Aの含有率を示した。この固形物の２回以上の再結晶化により、0.07％の不純物Aを有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを得た。次に、この固形物を、すべての溶媒が除去されるまで、50℃でのオーブンにおいて乾燥した。
例５：６体積のエタノールからの結晶化：
1.10HPLC面積％の初期不純物A含有率を有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンのサンプル2.5gを、15mlのエタノールの懸濁し、そして加熱還流した。次に、その溶液を３時間にわたって25℃に冷却し、懸濁液を得、そして次に、濾過した。濾液を、0℃に予備冷却されたエタノール2.5mlによりすすいだ。精製された３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、3.2gの量で回収し、これは0.61HPLC面積％の不純物A含有率を有した。
例６：DIPEからの結晶化：
1.0gの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン（1.93％の不純物Aを含む）を、10mlのジイソプロピルエーテル（DIPE）に懸濁し、そして５時間、加熱還流し、溶液を得た。次にその溶液を１時間にわたって25℃に冷却し、懸濁液を得、これを濾過し、1.67％の不純物Aを含む、880mgの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを得た。
例７：MTBEからの結晶化：
1.0gの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン（1.12％の不純物Aを含む）を、10mlのMTBEに懸濁し、そして５時間、加熱還流し、溶液を得た。次にその溶液を１時間にわたって25℃に冷却し、懸濁液を得、これを濾過し、0.71％の不純物Aを含む、840mgの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを得た。
例８：アナストロゾール[１−ブロモ−３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン]の合成：
A：１−ブロモ−３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの形成：
HPLCによれば0.06％面積の不純物Aを有する３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン（例３において生成された）のサンプル30gを、150mlのアセトニトリルに溶解し、そして24.8gのN−ブロモスクシンイミドを添加した。得れる懸濁液を淡黄色の溶液が得られるまで、50℃に30分間、加熱した。次に、0.5gの２，2’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を添加し、そして反応を70℃に６時間、加熱した。
次に、その溶液を、20℃に冷却し、水中、５重量％のナトリウムメタビスルフィット溶液150ml中に、激しく攪拌しながら添加した。次に、有機層を分離し、そして90mlの合計体積が得られるまで、減圧下で有機溶媒を除去する前、水中、５重量％の炭酸ナトリウム溶液100mlにより洗浄した。次に、その得られるスラリーを、50℃に加熱し、そして150mlのヘプタンを、30分間にわたって、ゆっくり添加し、その間、温度は70℃に上昇した。次のその懸濁液を20℃に冷却し、そしてガラス漏斗上で濾過した。減圧下での乾燥により、85％の純度（HPLC）で、54gの粗１−ブロモ−３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを得た。
B：アナストロゾールの形成：
１，２，４−トリアゾールのサンプル16.7gを、20℃で52mlのNMPに溶解し、そして9.7gのNaOHを、35℃以下で温度を維持しながら、１時間にわたって少しずつ添加した。その溶液を20℃で18時間、攪拌し、そして次に-30℃に冷却した。60mlのNMP中、40gの粗α−ブロモ−３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの溶液を、-20℃以下の温度を維持しながら、６時間にわたって、ゆっくり添加した。添加の最後で、懸濁液を-20℃で18時間、攪拌し、そしてこの間、反応をHPLCによりモニターした。開始材料の量が0.5％以下に成る場合、酢酸を、約6.5〜約７のpHを付与するのに十分な量で添加した。
その混合物を、20℃にゆっくり暖め、次に120mlのトルエン、240mlのヘプタン、及び170mlの水を添加した。二相システムを、30分間、激しく攪拌し、そして有機層を分離した。次に、240mlの水、60mlのトルエン、及び120mlのヘプタンを水性相に添加し、そしてそのシステムを、30分間、攪拌し、その後、有機相を分離した。次に、400mlのトルエン及び240mlの水を水性相に添加し、そして二相システムを1時間、攪拌した。有機層を分離し、そして水中、0.05Nの硫酸溶液180mlにより３度、洗浄した。最終有機相を、減圧下で40℃で、150mlの最後体積に濃縮し、そして180mlのヘプタンを１時間にわたって滴下した。その懸濁液を0℃に冷却し、１時間、攪拌し、そして濾過した。粗固形物を、50℃で390mlの２−プロパノールに溶解し、そして78mlのヘプタンを、攪拌しながら、ゆっくりと添加した。
前記溶液を０度に冷却し、１時間、攪拌し、そして濾過した。固形物を、一定重量を達成するまで、減圧下で55℃で乾燥し、DSCにより測定される場合、0.06％の不純物B及び85℃の融点を有する、99.4HPLC面積％以上の純度の生成物23.5gを得た。

Claims (37)

  1. アナストロゾール（Anastrozole）中間体、すなわち下記式I：
    Figure 2008511684
     で表される３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、下記式：
    Figure 2008511684
     で表される不純物Aから精製するための方法であって、C6-10芳香族炭化水素及びC3-8エーテルから成る群から選択された溶媒から３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを結晶化する、ことを含んで成る方法。
  2. 前記結晶化が、
    C6-10芳香族炭化水素及びC3-8エーテルから成る群から選択された溶媒中、式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンの溶液を提供し；
    冷却し、沈殿を促進し；そして
    精製された式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを回収する；
    ことを含んで成る請求項１記載の方法。
  3. 前記C6-10芳香族炭化水素が、C6-8芳香族炭化水素である請求項２記載の方法。
  4. 前記C6-8芳香族炭化水素が、C6-7芳香族炭化水素である請求項３記載の方法。
  5. 前記C6-7芳香族炭化水素が、トルエンである請求項４記載の方法。
  6. 前記C3-8エーテルが、C4-8エーテルである請求項２記載の方法。
  7. 前記C4-8エーテルが、C5-8エーテルである請求項６記載の方法。
  8. 前記C5-8エーテルが、C5-6エーテルである請求項７記載の方法。
  9. 前記C5-6エーテルが、ジイソプロピルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテルのいずれかである請求項８記載の方法。
  10. 前記溶媒がトルエンである請求項２記載の方法。
  11. 段階ａにおける溶媒が、式Ｉの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン及び前記溶媒の混合物を加熱することにより調製される請求項２〜10のいずれか１項記載の方法。
  12. 段階ａにおける溶媒が、式Ｉの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン1ｇ当たり約２〜約8mlの量で使用される請求項２〜11のいずれか１項記載の方法。
  13. 段階ａにおける溶媒が、式Ｉの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン1ｇ当たり約2.5〜約４mlの量で使用される請求項２〜11のいずれか１項記載の方法。
  14. 段階ａにおける溶媒が、式Ｉの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン1ｇ当たり約2.8〜約3.3mlの量で使用される請求項13記載の方法。
  15. 前記加熱が、約25〜約90℃の温度にされる請求項11〜14のいずれか１項記載の方法。
  16. 段階ｂにおける冷却が、約25℃〜約−25℃の温度にされる請求項２〜15のいずれか１項記載の方法。
  17. 前記冷却が、第１及び第２段階を包含する請求項16記載の方法。
  18. 前記第１段階が、約28℃〜約20℃の温度への冷却を包含する請求項17記載の方法。
  19. 前記第２段階が、約0℃〜約−20℃の温度への冷却を包含する請求項17記載の方法。
  20. 前記第１冷却段階が、約１〜約６時間にわたって行われる請求項17〜19のいずれか１項記載の方法。
  21. 前記第２冷却段階が、約１〜約３時間にわたって行われる請求項17〜20のいずれか１項記載の方法。
  22. 冷却する場合、懸濁液が得られる請求項２〜21のいずれか１項記載の方法。
  23. 段階ｂがさらに、前記懸濁液を、約30〜約90分間、維持することを含んで成る請求項２〜22のいずれか１項記載の方法。
  24. 個々の結晶化が、不純物Aの量の少なくとも25％低下をもたらす請求項２〜23のいずれか１項記載の方法。
  25. 個々の結晶化が、不純物Aの量の40％以上の低下をもたらす請求項24記載の方法。
  26. 個々の結晶化が、不純物Aの量の50％以上の低下をもたらす請求項25記載の方法。
  27. 精製の後、存在する不純物Aの量が、0.10以下のHPLC面積％である請求項２〜26のいずれか１項記載の方法。
  28. 精製の後、存在する不純物Aの量が、約0.06以下のHPLC面積％である請求項２〜26のいずれか１項記載の方法。
  29. 精製の後、存在するいずれかの単一の不純物の含有率が、0.10以下のHPLC面積％である請求項２〜28のいずれか１項記載の方法。
  30. 精製された式Iの３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエンを、アナストロゾールに転換することをさらに含んで成る請求項１〜29のいずれか１項記載の方法。
  31. （ａ）下記式Ｉ：
    Figure 2008511684
     で表される３，５−ビス（２−シアノイソプロピル）トルエン；アセトニトリル、ジクロロメタン及びクロロベンゼンから成る群から選択された溶媒；N−ブロモスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインから成る群から選択された臭素化試薬；及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を組合し；
    （ｂ）加熱し；
    （ｃ）１，２，４−トリアゾール；N−メチルピロリジン、ジメチルホルムアミド、NMP及びDMFの混合物、ジメチルスルホキシド、DMSO及びトルエンの混合物、アセトン、ACN及びテトラヒドロフランから成る群から選択された溶媒；NaOH, KOH, K2CO3及びNa2CO3から成る群から選択された塩基；及び下記式II：
    Figure 2008511684
     で表される１，３−ベンゼンジアセトニトリル−５−（ブロモメチル）−α，α，α′，α′−テトラメチルと共に、−20℃以下の温度で組合し；
    （ｄ）トルエン、線状、枝分れ又は環状C5-8炭化水素及び水から成る混合物により抽出し；
    （ｅ）水を添加し；
    （ｆ）水性相をトルエンにより抽出し；
    （ｇ）NMP及び水と共に混合されたC1-3アルコールから成る群から選択された溶媒を含む極性混合物により、有機相を抽出し；そして
    （ｈ）前記有機相に、線状、枝分れ又は環状C5-8炭化水素を添加し、アナストロゾールを沈殿する；
    段階をさらに含んで成る請求項30記載の方法。
  32. 実質的に純粋なアナストロゾールが得られる請求項30又は31記載の方法。
  33. 前記実質的に純粋なアナストロゾールが、HPLCによれば、99.9％面積以上の純度で存在する請求項32記載の方法。
  34. 前記実質的に純粋なアナストロゾールが、0.06％HPLC純度以下の量で不純物Bを含んで成る請求項32記載の方法。
  35. 前記実質的に純粋なアナストロゾールが、0.06％HPLC純度以下の量で不純物Bを含んで成る請求項33記載の方法。
  36. 請求項30〜35のいずれか１項記載の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
  37. 請求項30〜35のいずれか１項記載の方法により調製されたアナストロゾール、及び医薬的に許容できるキャリヤーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製方法。
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