CN101233100A - 阿那曲唑中间体的杂质及其应用 - Google Patents
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Abstract
提供了用于确定阿那曲唑中杂质的参考标记物和参考标准。
Description
相关申请
本申请要求2005年6月27日提交的美国临时申请No.60/694,528的权益和2006年6月27日提交的有待编号的美国专利申请的优先权，并入此处作为参考。
发明领域
本发明涉及称为“杂质A”的阿那曲唑中间体的杂质及其应用。
发明背景
化学名称为1，3-苯二乙腈-α，α，α′，α′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)并且具有以下化学结构
阿那曲唑，
的阿那曲唑为芳香酶(雌激素合成酶)体系的有效和选择性的非甾体抑制剂，其在外周组织中将肾上腺雄激素转化为雌激素。其用于治疗晚期或局部性晚期乳腺癌，或者在绝经后妇女中在早期乳腺癌中作为辅助治疗。该药物商业上可得自Astra Zeneca的ARIMIDEX。
类似于任何合成化合物，阿那曲唑中可含有多种来源的外来化合物或杂质。其可为未反应的起始原料、反应的副产物、副反应的产物或降解产物。阿那曲唑或任何活性药物组分(API)中的杂质不合乎需要，并且在极端情况下，甚至可能对使用含有该API的剂型治疗的患者有害。
现有技术中还已知的是，API中的杂质可由API本身的降解产生，其与纯API在储存期间、制造过程(包括化学合成)期间的稳定性有关。工艺杂质包括未反应的起始物料、起始物料中含有的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。
除了稳定性(其为API储存期限的一个因素)之外，工业生产过程中产生的API的纯度显然也是商业化的必要条件。工业生产过程中引入的杂质必须限制在非常小的量，并且优选基本上不存在。例如API制造商的ICH Q7A手册要求过程杂质必须通过在制造过程中规定原料的质量、控制例如温度、压力、时间和化学计量比的过程参数，并且包括例如结晶、蒸馏和液-液萃取的纯化步骤而保持在设定标准以下。
化学反应的产品混合物很少为具有符合药品标准的具有足够纯度的单一化合物。副产物和反应的副产物以及反应中使用的附加试剂在大多数情况下还将存在于产品混合物中。在API工艺的某些阶段，例如(S)-阿那曲唑，通常必须通过HPLC或TLC分析来分析其纯度，以确定其是否适于继续加工，并且最终用于药品。由于绝对纯度为通常难以达到的理想值，API不需要绝对纯。相反，纯度标准以确保API尽可能不含杂质为目的，并因而尽可能在临床使用中安全。正如以上的讨论，美国食品与药物管理局手册推荐某些杂质的量限制在低于0.1％。
副产物、副反应的产物，例如杂质A和附加试剂(共同称为“杂质”)通常通过光谱和/或其它物理方法鉴定，然后与峰位(例如色谱中的那些)或TLC板上的斑点有关。(Strobel p.953，Strobel，H.A.Heineman，W.R.Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，3rd dd.(Wiley&Sons：New York 1989))。此后，杂质例如可通过其在TLC板上的相对位置确定，并且其中板上的位置从板的基线开始以厘米测量；或者通过其在HPLC色谱中的相对位置确定，其在色谱中的位置通常在样品注入柱子和特定组分通过检测器洗脱之间以分钟测量。色谱中的相对位置已知为“保留时间”。
保留时间可根据仪器的条件以及多种其它因素在平均值附近变化。为了减轻这些变化在杂质精确识别方面的影响，专业人员使用“相对保留时间”(“RRT”)来确定杂质。(Strobel p.922)。杂质的RRT为其保留时间除以参考标记物的保留时间。可以有利地选择API之外的化合物，其以足以被检测的充分大的量和足够低而不会饱和色谱柱的量存在或加入到混合物中，并且使用该化合物作为确定RRT的参考标记物。
药物制备研究与开发领域的熟练技术人员能够理解的是，相对纯态的化合物可用作“参考标准”。参考标准与仅仅用于定性分析的参考标记物类似，然而还用于在未知混合物中确定参考标准的化合物量。当参考标准已知浓度的溶液和未知混合物使用相同方法分析时，参考标准为“外标”。(Strobel p.924，Snyder p.549，Snyder，L.R.Kirkland，JJ.Introduction to Modern Liquid Chromatography，第二版(John Wiley&Sons：New York 1979))。混合物中化合物的量可通过比较检测器响应程度确定。参见美国专利6,333,198，以参考的方式并入此处。
如果已经预先确定了补偿检测器对两个化合物敏感性差异的“响应因子”，则参考标准还可用于确定混合物中另一化合物的量。(Strobelp.894)。为此目的，参考标准直接加入到混合物中并且已知为“内标”。(Strobel p.925，Snyder p.552)。
在没有考虑加入参考标准的情况下，当未知混合物中使用已知为“标准添加”的工艺含有可检测量的参考标准化合物时，参考标准可用作内标。
在“标准添加技术”中，至少两种样品通过加入已知并且不同量的内标制备。(Strobel pp.391-393，Snyder pp.571，572)。在没有添加物的混合物中存在的参考标准的检测器响应的比例可通过将检测器响应对每种样品中加入的参考标准的量绘图确定，并且将曲线外推至参考标准的零浓度。(例如参见Strobel，图11.4 p.392)。HPLC中检测器(例如紫外线检测器或折光率检测器)的响应可以并且通常由于从HPLC柱中洗脱的各化合物而不同。已知的响应因子为检测器对从柱中洗脱的不同化合物响应信号差异的原因。
如本领域熟练技术人员已知的那样，通过理解其化学结构和合成路径，并且确定影响最终产物中杂质量的参数，工艺杂质的控制大大加强。
参考标准的检测或定量用于确定API或其中间体的纯度水平。化合物作为标准的使用需要依赖于基本上纯化合物的样品。
发明概述
本发明一方面提供新分离的杂质A，具有下式结构的2，3-双-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈。
本发明另一方面提供了在样品中确定某种化合物存在的方法，包括使用杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。
本发明又一方面提供在样品中确定杂质A存在的方法，包括使用杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。特别地，该方法包括：
(a)通过HPLC或TLC确定与含有杂质A的参考标记物中的杂质A相应的保留时间；
(b)通过HPLC或TLC确定与含有3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯和杂质A的样品中的杂质A相应的保留时间；和
(c)通过比较步骤(a)的保留时间和步骤(b)的保留时间确定样品中杂质A的存在。
本发明一方面提供在样品中确定某种化合物的量的方法，包括使用杂质A作为参考标准进行HPLC或TLC。
本发明另一方面还提供从3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯(杂质A以小于约0.10％的HPLC面积存在)制备阿那曲唑的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)得到一批或多批3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的一个或多个样品；
(b)在每个样品中测量杂质A的水平；
(c)基于来自该批料中样品的测量，从步骤(a)中选择杂质A水平小于约0.10％HPLC面积的批料；和
(d)使用选择的批料制备阿那曲唑。
本发明又一方面提供了用于在5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品中确定杂质A的存在的方法，包括：将5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品与水合并以得到溶液；将所得溶液注入到100毫米×4.6毫米HYPERSIL BDS C18(或类似)柱中；在约35分钟使用水(此处称为“洗脱液A”)和乙腈(此处称为“洗脱液B”)作为洗脱液从该柱中洗脱样品，并使用UV检测器(优选在210纳米波长)测量相关样品中的杂质A含量。
在一个实施方案中，本发明提供了含有通过本发明方法制备的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了用于制备药物制剂的方法，包括将通过本发明方法制备的阿那曲唑与药学上可接受的载体混合。
发明详述
与3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯有关的术语“基本上纯”指的是3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯含有少于约0.10％HPLC面积的杂质A。
如下所述，与阿那曲唑有关的术语“基本上纯”指的是阿那曲唑含有少于约0.10％HPLC面积的杂质B。
本发明提供一种新分离的杂质，具有下式结构的2，3-双-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈。
称为“杂质A”的该杂质污染阿那曲唑中间体：式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。
其可具有以下特征数据：与式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯有关的约1.53的RRT和/或m/z峰值约为406的M/S光谱。
杂质A可使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液通过柱色谱分离。洗脱液优选含有比例约为9∶1的庚烷和乙酸乙酯。杂质A优选含有约0％至约10％HPLC面积的式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。
本发明人已经发现杂质A在制备阿那曲唑的反应过程期间由式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯转化为以下结构的称为“杂质B”的污染阿那曲唑的杂质：
其中R和R′独立地可为H或1，2，4-三唑。杂质A向杂质B的转化通过以下方案说明：
其中R和R′可独立地为H或1，2，4-三唑
杂质B
这种转化以这样一种方式以致杂质A的量与杂质B的量非常类似。并且由于该杂质特征在于与阿那曲唑类似的溶解度，从而难以从阿那曲唑中分离，并且难以将其用作参考标记物和标准。因此，将上述认识与本发明的发明人发现杂质A可以更加容易和有效地从起始物质中分离的事实结合，使得式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯作为参考标记物和标准物更加具有吸引力。
本发明另外提供了确定化合物在样品中存在的方法，包括使用杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。
本发明还提供了测定杂质A在样品中存在的方法，包括使用杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。具体而言，该方法包括：
(a)通过HPLC或TLC确定与含有杂质A的参考标记物中的杂质A相应的保留时间；
(b)通过HPLC或TLC确定与含有3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯和杂质A的样品中的杂质A相应的保留时间；和
(c)通过比较步骤(a)的保留时间和步骤(b)的保留时间确定样品中杂质A的存在。
本发明提供了确定样品中某种化合物量的方法，包括使用杂质A作为参考标准进行HPLC或TLC。
本发明此外提供了确定样品中杂质A的量的方法，包括使用杂质A作为参考标准进行HPLC或TLC。具体而言，该方法包括：
(a)通过HPLC或TLC测量在含有已知量的杂质A的参考标准中与杂质A相应的峰下面的面积；
(b)通过HPLC或TLC测量在含有杂质A和3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的样品中与杂质A相应的峰下面的面积；和
(c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积确定样品中杂质A的量。
本发明还提供了由含有少于约0.10％HPLC面积的杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯制备阿那曲唑的方法，其包括以下步骤：
(a)得到一批或多批3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的一个或多个样品；
(b)测量各个样品中杂质A的水平；
(c)基于各批料的样品的测量，选择来自步骤(a)的杂质A含量小于约0.10％HPLC面积的批料；和
(d)使用选择的批料制备阿那曲唑。
在步骤b)中测量的水平高于约0.10％HPLC面积的情况下，该方法另外包括通过本领域任何已知方式纯化的步骤，包括美国临时专利申请60/694,528中公开的方法，其中3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯从选自C6-9芳香烃和C2-8醚的溶剂中结晶。
本发明提供了一种HPLC方法，用于在3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品中确定杂质A的存在及其量，包括：将5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品与水混合以得到一种溶液；将所得溶液注入到100毫米×4.6毫米HYPERSIL BDS C18柱(或类似的柱)中；在约35分钟使用水(此处称为“洗脱液A”)和乙腈(此处称为“洗脱液B”)作为洗脱液从柱中洗脱样品，并且使用UV检测器(优选在210纳米波长)测量相关样品中杂质A的含量。
使用的洗脱液优选可为洗脱液A和洗脱液B的混合物，其中它们的比例随着时间而变化，即为梯度洗脱液。在第0分钟，该洗脱液含有80％洗脱液A和20％洗脱液B。在第30分钟，该洗脱液含有40％洗脱液A和60％洗脱液B。在第35分钟，该洗脱液含有20％洗脱液A和80％洗脱液B，然而在第36分钟，该洗脱液含有80％洗脱液A和20％洗脱液B。
本发明此外提供含有通过本发明方法制得的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还提供用于制备含有通过本发明方法制得的阿那曲唑和药学上可接受的载体的药物制剂的方法。
虽然已经根据某些优选实施方案描述了本发明，考虑到说明书的描述，其它实施方案将对本领域技术人员显而易见。本发明通过以下实施例详细说明本发明化合物的制备。对本领域技术人员显而易见的是，包括对材料和方法的多种改变可以不离开本发明范围而进行。
实施例
杂质A的分析使用以下HPLC在3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯粗品中
进行
柱&填料：HYPERSIL BDS C18柱；3微米，100毫米×4.6毫米，Cat n.28103-104630或等效物。
洗脱液A：水
洗脱液B：乙腈
梯度 时间(分钟) ％洗脱液A ％洗脱液B
0 80 20
30 40 60
35 20 80
36 80 20
停止时间：35分钟
平衡时间：5分钟
流速： 1.0毫升/分钟
检测器： 210纳米的紫外线
柱温： 60℃
注入： 5微升
稀释剂： 乙腈
流动相的组成和流速可以改变以实现所需的系统适应性。
质谱分析
直接输入到ESI离子源。使用的操作条件如下：
仪器：LCQ Deca(Thermofinnigan)，以阳离子模式操作
样品浓度：乙腈中10-6M
喷雾电压：4kV
毛细管电压：13V
毛细管温度：270℃
已经根据某些优选实施方案描述了本发明，考虑到说明书的描述，其它实施方案将对本领域技术人员显而易见。本发明通过以下详细说明的实施例说明本发明组合物的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，包括对材料和方法的多种改变可以不离开本发明范围而进行。以下实施例说明单个结晶试验，其可以重复以得到相同的收率并且纯度提高直至得到最终所需纯度。
实施例1：3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯从甲苯中结晶
4克具有初始杂质A含量为1.93HPLC面积百分比的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品悬浮在10毫升甲苯中，并加热到65℃，直到发生完全溶解。然后在1小时期间内将溶液冷却至25℃，然后在2小时期间内冷却到0℃。在0℃下30分钟后将所得悬浮液过滤，并将滤液使用预先冷却到0℃的2.5毫升甲苯冲洗。以3.2克的量回收纯化的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯，杂质A含量为1.02HPLC面积百分比。
实施例3：3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯从甲苯中结晶和重结晶
含有0.45％杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯(50克)溶解在甲苯(150毫升)中并加热到65-70℃，直到达到完全溶解。10分钟后，将溶液在6小时内冷却到25℃。在此时间后，将悬浮液在1小时内冷却到-20℃，在相同温度下搅拌30分钟然后过滤。然后将固体用预先冷却到-20℃的甲苯(25毫升)洗涤。
湿固体然后使用HPLC分析，显示0.24％的杂质A含量。将该固体重结晶两次以上得到具有0.07％杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。然后将该固体在烘箱中在50℃干燥，直到除去全部溶剂。
实施例4：3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯从3体积甲苯中结晶
42克初始杂质A含量为0.11HPLC面积百分比的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品悬浮在130毫升甲苯中，并且加热到61℃直到产生完全溶解。然后将该溶液在3小时期间内冷却到25℃以得到悬浮液，然后在2小时期间内冷却到-20℃。30分钟以后在-20℃，将所得悬浮液过滤，并将滤液用2.5毫升预先冷却到-20℃的甲苯冲洗。纯化的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯以40.1克的量回收，具有0.06HPLC面积百分比的杂质A含量。
实施例4：阿那曲唑的合成
将30克具有0.06HPLC面积百分比的杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯溶于150毫升乙腈，并加入24.8克N-溴丁二酰亚胺。将所得悬浮液加热至50℃30分钟，直到得到淡黄色溶液。然后加入0.5克2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)，并将反应加热至70℃6小时。将溶液冷却至20℃，并在强烈搅拌下倒入150毫升焦亚硫酸钠在水中的5重量％的溶液中。然后分离有机层并且用100毫升碳酸钠在水中的5重量％的溶液洗涤，然后减压除去有机溶剂直到得到90毫升的总体积。然后将所得悬浮液加热到50℃，并且在30分钟期间内缓慢加入150毫升庚烷，将温度升高至70℃。然后将悬浮液冷却至20℃，并且在烧结玻璃漏斗上过滤。在减压下干燥，以85％纯度(HPLC)得到54克粗品1-溴-3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。
B：阿那曲唑的形成
16.7克1，2，4-三唑样品在20℃溶于52毫升NMP中，并且在1小时内逐份加入9.7克氢氧化钠，同时将温度保持在小于35℃。将溶液在20℃搅拌18小时，然后冷却至-30℃。在6小时内缓慢加入40克粗品α-溴-3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯在60毫升NMP中的溶液，同时将温度保持在-20℃以下。在加入结束后将悬浮液在-20℃搅拌18小时，并且在此期间，反应通过HPLC监测。当起始物质的量低于0.5％时，以足以提供约6.5至约7的pH的量加入乙酸。将混合物缓慢加热至20℃，然后加入120毫升甲苯、240毫升庚烷和170毫升水。将两相体系强烈搅拌30分钟，然后分离有机层。然后向水相中加入240毫升水、60毫升甲苯和120毫升庚烷，并且在有机相分离之前将体系搅拌30分钟。然后向水相部分加入400毫升甲苯和240毫升水，并将两相体系搅拌1小时。将有机层分离，并用180毫升0.05N硫酸在水中的溶液洗涤3次。最终的有机相在减压下在40℃浓缩到150毫升的最终体积，并且在1小时期间内滴加180毫升庚烷。将悬浮液冷却到0℃，搅拌1小时并过滤。将粗固体在50℃溶于390毫升2-丙醇中，并在搅拌下缓慢加入78毫升庚烷。
将溶液冷却至0℃，搅拌1小时并且过滤。将固体在55℃减压干燥直到得到恒重；得到具有0.06％杂质B的纯度大于99.4HPLC面积百分比的23.5克产品，并且通过DSC测量的熔点为85℃。
实施例5：杂质A的分离
含有杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品通过使用9∶1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱的快速柱色谱纯化，并用HPLC分析组分。纯度大于90％的含有杂质A的组分集中存储并且真空除去溶剂，得到式I的杂质A(2，3-双-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈)。
Claims (21)
1.分离的下式的2，3-双-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈(杂质A)：
2.权利要求1的分离的杂质，含有约0％至约10％的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。
3.权利要求2的分离的杂质，其中其污染了下式I的阿那曲唑中间体3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯：
4.权利要求1和权利要求2任一的分离的杂质，特征在于与式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯有关的约1.53处的RRT。
5.权利要求1-3中任意一项的分离的杂质，特征在于在约406处具有m/z峰的M/S光谱。
6.确定化合物在样品中存在的方法，包括以杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。
7.根据权利要求6的方法，其中该方法用于确定样品中杂质A的存在，包括以杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。
8.权利要求6或权利要求7任一的方法，包括：
(a)通过HPLC或TLC确定与含有杂质A的参考标记物中的杂质A相应的保留时间；
(b)通过HPLC或TLC确定与含有3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯和杂质A的样品中的杂质A相应的保留时间；和
(c)通过比较步骤(a)的保留时间和步骤(b)的保留时间确定样品中杂质A的存在。
9.确定化合物在样品中的量的方法，包括以杂质A作为参考标准进行HPLC或TLC。
10.权利要求6-9中任意一项的方法，其中该方法用于确定杂质A在样品中的量，包括进行HPLC或TLC，其中杂质A被用作参考标准。
11.权利要求6-10中任意一项的方法，包括：
(a)通过HPLC或TLC测量在含有已知量的杂质A的参考标准中与杂质A相应的峰下面的面积；
(b)通过HPLC或TLC测量在含有杂质A和3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的样品中与杂质A相应的峰下面的面积；和
(c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积确定样品中杂质A的量。
12.由含有少于约0.10％HPLC面积的杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯制备阿那曲唑的方法，其包括以下步骤：
(a)得到一批或多批3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的一个或多个样品；
(b)测量各个样品中杂质A的水平；
(c)基于各批料的样品的测量，选择来自步骤(a)的杂质A含量小于约0.10％HPLC面积的批料；和
(d)使用选择的批料制备阿那曲唑。
13.权利要求12的方法，其中当在步骤b)中测量的水平高于约0.10％HPLC面积时，所述方法另外在步骤d之前包括纯化3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。
14.权利要求12和13中任一的方法，其中纯化通过从选自C6-9芳香烃和C2-8醚的溶剂结晶3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯进行。
15.用于确定3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品中杂质A的存在和量的HPLC方法，包括：
(a)将5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品与水混合以得到溶液；
(b)将所得溶液注入到柱中；
(c)在约35分钟使用水，洗脱液A、和乙腈，洗脱液B作为洗脱液从柱中洗脱样品，和
(d)使用UV检测器测量相关样品中杂质A的含量。
16.权利要求15的方法，其中UV检测器在约210纳米的波长操作。
17.权利要求15和权利要求16中任一的方法，其中使用的洗脱液为洗脱液A和洗脱液B的混合物。
18.权利要求15-17中任一的方法，其中洗脱液A与洗脱液B的比随着时间变化。
19.权利要求15-18中任一的方法，其中在第0分钟，该洗脱液含有80％洗脱液A和20％洗脱液B；在第30分钟，该洗脱液含有40％洗脱液A和60％洗脱液B；在第35分钟，该洗脱液含有20％洗脱液A和80％洗脱液B；并且在第36分钟，该洗脱液含有80％洗脱液A和20％洗脱液B。
20.含有根据权利要求12-14中任一方法制备的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
21.一种制备药物制剂的方法，包括将根据权利要求12-14中任一方法制备的阿那曲唑和药学上可接受的载体混合。
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