KR20080015436A - 아나스트로졸 합성 방법 및 이의 중간 생성물 중 하나의정제 방법 - Google Patents
아나스트로졸 합성 방법 및 이의 중간 생성물 중 하나의정제 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080015436A KR20080015436A KR1020077028714A KR20077028714A KR20080015436A KR 20080015436 A KR20080015436 A KR 20080015436A KR 1020077028714 A KR1020077028714 A KR 1020077028714A KR 20077028714 A KR20077028714 A KR 20077028714A KR 20080015436 A KR20080015436 A KR 20080015436A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- toluene
- bis
- anastrozole
- impurity
- cyanoisopropyl
- Prior art date
Links
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZEQDWUSZTQOXGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)benzonitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1C#N ZEQDWUSZTQOXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- -1 C 6 aromatic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VBZBISQOWJYWCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxypropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(O)=O VBZBISQOWJYWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/17—Nitrogen containing
- Y10T436/172307—Cyanide or isocyanide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 아나스트로졸 중간 생성물, 즉, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하는 방법, 아나스트로졸을 제조하는 방법, 아나스트로졸 약학적 조성물을 제조하는 방법, 및 본 발명의 방법에 따라 제조되는 아나스트로졸 및 아나스트로졸 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 본 명세서에서 참조로 인용하는 2005년 6월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/694,528호의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 아나스트로졸의 실질적으로 순수한 중간 생성물, 즉, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 및 이의 정제 방법에 관한 것이다.
상기 화학식으로 표시되고 화학명이 1,3-벤젠디아세토니트릴-α,α,α',α'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)인 아나스트로졸은, 말초 조직에서 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는, 유효하고 선택적인 아로마타제(에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 이는 폐경후 여성의 진행성 또 는 국소 진행성 유방암의 치료시 사용되고, 초기 유방암의 보조 치료제로서 사용된다. 이러한 약제는 AstraZeneca사의 경구 투여제 ARIMIDEX®로 시판되고 있다.
아나스트로졸의 제조 방법 및 정제 방법은 최초 EP 296,749에 게재되었으며, 이는, a) 사염화탄소 중 톨루엔 유도체, 즉, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 브롬화하여 브롬화벤질을 생성하는 단계; 및 b) 하기 반응식에 따라 디메틸포름아미드 중 생성된 브롬화벤질을 1,2,4-트리아졸릴나트륨과 축합하는 단계를 포함한다.
반응식
상기 반응식에서, 하기 화학식 I의 출발 물질, 즉, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔은 독성 및 발암성 용매인 CCl4로부터 결정화되며, 아나스트로졸은 산업적 규모의 경우 시간 소모적 방법인 크로마토그래피 분리 후에 수득된다.
문헌 [CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2003, volume 13, page 146]은 무수 에틸알코올 중에서 하기 화학식 I의 미정제 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 결정화하고, 결정화된 중간 생성물을 이용하여 아나스트로졸을 제조하는 방법에 대해 게재하고 있다.
임의의 합성 화합물과 같이, 아나스트로졸은 다수의 공급원으로부터 유래될 수 있는 외재적 화합물 또는 불순물을 포함할 수 있다. 이는 미반응 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 아나스트로졸 또는 임의의 활성 약학적 성분(API)의 불순물은 바람직하지 않으며, 극단적인 경우에는, 심지어 API 함유 제형으로 치료한 환자에게 유해할 수도 있다.
또한, 상업적 제조 공정 중에 유입된 불순물은 매우 소량으로 한정되어야 하며, 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, API 제조업자를 위한 ICH Q7A 가이드에서는, 원료의 질을 구체화하고, 공정 파라미터, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율을 제어하며, 제조 공정에서 결정화, 증류, 및 액-액 추출과 같은 정제 단계를 포함함으로써 공정 불순물을 설정 한계치 이하로 유지할 것을 요한다.
화학 반응의 생성물 혼합물은 약학적 표준에 부응하는 충분한 순도를 가지는 단일 화합물인 경우가 극히 드물다. 또한, 대부분의 경우에, 생성물 혼합물 중에, 반응시 사용되는 보조제와 반응의 부생성물 및 부산물이 존재한다. API, 예컨대 아나스트로졸을 가공하는 특정 단계에서, 연속 가공에, 궁극적으로, 약학 제품에서의 사용에 적합한지를 판단하기 위해, 통상 HPLC 또는 TLC 분석법에 의해 그 순도를 분석해야 한다. API는 절대 순도를 가질 필요는 없는데, 이는 절대 순도가 통상 달 성할 수 없는 이론적 이상치이기 때문이다. 오히려, 순도 표준은 API가 가능한 한 불순물을 함유하지 않은 상태여서, 임상 사용시 가능한 한 안전성을 확보할 의도로 설정된다. 전술한 바와 같이, 미합중국의 식품 의약품국 가이드라인에서는 몇몇 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한할 것을 권장하고 있다.
따라서, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 추가 정제 방법이 요망되고 있다.
발명의 요약
일 양태에 있어서, 본 발명은 C6 -10 방향족 탄화수소 및 C3 -8 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로부터 결정화하여 하기 화학식의 불순물 A로부터 아나스트로졸 중간 생성물, 즉, 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하는 방법에 관한 것이다.
불순물 A
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 아나스트로졸 중 간 생성물, 즉, 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하고 또한 이를 아나스트로졸로 전환시킴으로써 아나스트로졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제조된 아나스트로졸은 불순물 B로 명명된, 하기 제시된 구조의 특정 불순물을 포함한다.
불순물 B
상기 식에서, R 및 R'는 독립적으로, H 또는 1,2,4-트리아졸일 수 있다. 이 불순물은 아나스트로졸에 대한 HPLC RRF가 1.35임을 특징으로 한다. 이 불순물은 아나스트로졸과 유사한 용해도를 특징으로 하므로, 이를 아나스트로졸로부터 분리하기 어렵다. 따라서, 당해 기술 분야에서는 실질적으로 순수한, 특히 불순물 B를 함유하지 않는 아나스트로졸을 수득하는 방법을 요구하고 있다.
본 발명은 아나스트로졸 불순물, 즉, 불순물 B가 아나스트로졸에 대한 HPLC RRF가 1.53이고, 본 명세서에서 하기 구조식의 "불순물 A"로 명명되는 불순물로부터 유래된다는 새로운 발견에 관한 것이다.
불순물 A
이 놀라운 발견은, 칼럼 크로마토그래피법을 이용하지 않고, 실질적으로 순수한, 특히 불순물 B를 함유하지 않는, 바람직하게는 기타 불순물을 함유하지 않는 아나스트로졸을 제조하기 위한 해법을 찾는 데 도움이 된다. 또한, 상기 방법은 주의깊게 선택한 톨루엔과 같은 용매를 사용하여 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제함으로써, 생성물의 손실을 감소시키고(문헌 [CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2003]에서 선택된 용매인 에탄올과 같은 극성 용매에서는 생성물의 손실이 더 큼), 또한 EP 296,749에서도 사용된 바와 같은, CCl4등의 유독성 용매의 사용을 피함으로써, 80% 초과의 수율, 바람직하게는 90% 초과의 수율, 가장 바람직하게는 95% 초과의 수율을 갖는 아나스트로졸을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 일 양태에 있어서, C6 -10 방향족 탄화수소 및 C3 -8 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로부터 결정화하여 하기 화학식의 불순물 A로부터 아나스트로졸 중간 생성물, 즉, 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 결정화 공정은 통상적으로, C6 -10 방향족 탄화수소 및 C3 -8 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 중 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 용액을 제공하는 단계; 냉각시켜 석출을 촉진시키는 단계; 및 상기 화학식 I의 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 회수하는 단계를 포함한다.
불순물 A
바람직한 C6 -10 방향족 탄화수소는 C6 -8 방향족 탄화수소, 더 바람직하게는 C6 -7 방향족 탄화수소, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직하게는, C3 -8 에테르는 C4 -8 에테르, 더 바람직하게는 C5 -8 에테르, 가장 바람직하게는 C5 -6 에테르, 가장 바람직하게는 디이소프로필에테르(DIPE라 명함), 또는 메틸 tert-부틸에테르(MTBE라 명함)이다. 더 바람직한 용매는 톨루엔이다. 바람직하게는, 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 용액은 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔과 용매의 혼합물을 가열함으로써 제조된다. 상기 용매는 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 그램당 용매 약 2 ml ~ 약 8 ml의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 그램당 약 2.5 ml ~ 약 4 ml, 가장 바람직하게는 그램당 약 2.8 ml ~ 약 3.3 ml이다. 따라서, 최적 부피의 용매를 제공하는 것은 순수한 생성물을 수득할 뿐만 아니라 고수율로 수득한다. 바람직하게는, 가열은 약 25℃ ~ 약 90℃, 더 바람직하게는 약 50℃ ~ 약 90℃, 가장 바람직하게는 약 60℃ ~ 약 70℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열을 수행하여 완전히 용해되도록 한다.
바람직하게는, 냉각 단계는 상기 가열 온도보다 더 낮은 임의의 온도까지 수행하며, 이는 석출을 촉진시킨다. 통상적으로, 냉각은 약 25℃ ~ 약 -25℃, 바람직하게는 약 0℃ ~ 약 -20℃, 더 바람직하게는 약 -10℃ ~ 약 -20℃의 온도까지 수행한다. 상기 냉각은 일 단계로 또는 단계적으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 냉각은 단계적으로 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각 단계는 2 단계를 포함한다. 바람직하게는, 제1 단계는 약 28℃ ~ 약 20℃, 더 바람직하게는 25℃ ~ 약 22℃의온도로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 제2 단계는 약 0℃ ~ 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 제1 냉각 단계는 약 1시간 ~ 약 6시간 동안, 더 바람직하게는 약 1시간 ~ 약 2시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 60분 ~ 약 70분 동안 수행한다. 바람직하게는, 제2 냉각 단계는 약 1시간 ~ 3시간 동안, 더 바람직하게는 약 1시간 ~ 약 2시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 냉각시킬 경우 현탁액이 수득된다. 바람직하게는, 냉각 공정이 종결된 후, 상기 현탁액을 약 30분 ~ 약 90분 동안, 더 바람직하게는 약 60분 ~ 약 90분 동안 유지한다.
실질적으로 순수한 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔은 종래의 기법에 의해, 바람직하게는 여과에 의해 회수될 수 있다.
바람직하게는, 각 결정화는 불순물 A의 양을 적어도 25%, 바람직하게는 40% 초과, 가장 바람직하게는 50% 초과로 감소시킨다. 이 공정은 원하는 순도를 얻을 때까지 반복할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은, 각 결정화 및 경우에 따라 결정화 공정의 반복 후, 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 HPLC로 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 정제 후 존재하는 불순물 A의 양은 HPLC로 측정시 0.01 면적% 이하, 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 0.06 면적% 이하이다. 또한, 실질적으로 순수한 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 수득하는 방법은 존재하는 임의의 단일 불순물의 함량을 HPLC로 측정시 0.10 면적% 미만의 양으로 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명은, 본 발명의 방법에 의한 아나스트로졸 중간 생성물, 즉, 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하고, 또한 이를 아나스트로졸로 전환시킴으로써 아나스트로졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
합성법은, 예를 들어, 미국 동시 계속 출원 제60/669,132호에 게재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 방법은, 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔과, 아세토니트릴(ACN이라 명함), 디클로로메탄(DCM이라 명함) 및 클로로벤젠으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매와, N-브로모숙신이미드(NBS라 명함) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로 구성된 군으로부터 선택되는 브롬화제와 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 배합하는 단계; 가열하는 단계; -20℃ 이하의 온도에서, 1,2,4-트리아졸과, N-메틸피롤리딘(NMP라 명함), 디메틸포름아미드(DMF라 명함), NMP와 DMF의 혼합물, 디메틸술폭사이드(DMSO라 명함), DMSO와 톨루엔의 혼합물, 아세톤, ACN 및 테트라히드로푸란(THF라 명함)으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매와, NaOH, KOH, K2CO3 및 Na2CO3로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와, 하기 화학식 II의 1,3-벤젠디아세토니트릴-5-(브로모메틸)-α,α,α',α'-테트라메틸과 함께 배합하는 단계; 톨루엔, 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 C5 -8 탄화수소 및 물을 포함하는 혼합물로 추출하는 단계; 물을 첨가하는 단계; 톨루엔을 사용하여 수성상을 추출하는 단계; 물과 혼합된 C1 -3 알코올 및 NMP로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 극성 혼합물로 유기상을 추출하는 단계; 및 상기 유기상에 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 C5 -8 탄화수소를 첨가하여 아나스트로졸을 석출하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 실질적으로 순수한 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 사용하여 수득된다. 바람직하게는, 상기 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 HPLC로 측정시 순도가 99.9 면적% 초과이다. 더 바람직하게는, 상기 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 불순물 B를 HPLC 순도 0.06% 이하의 양으로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 특정 실시형태와 관련하여 본 발명을 기술하지만, 본 명세서를 고려해볼 때 그 밖의 실시형태도 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 본 발명의 사용 방법 및 조성물의 제조 방법에 관해 상세히 설명하는 하기 실시예와 관련하여 더욱 명확해진다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고, 물질 및 방법 모두에 대한 다수의 변형예를 수행할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 하기에서 설명하는 실시예는 원하는 최종 순도가 얻어질 때까지 정제에 대한 개선 및 동일한 수율을 수득하기 위해 반복할 수 있는 단일 결정화 실험에 관해 기술한다.
사용 기구
칼럼 & 패킹: HYPERSIL BDS C18; 3 ㎛, 100 mm x 4.6 mm, 카탈로그 번호 28103-104630 또는 등가물
용리액 A: 물
용리액 B: 아세토니트릴
구배: 시간(분) % 용리액 A % 용리액 B
0 80 20
30 40 60
35 20 80
36 80 20
중단 시간: 35분
평형 시간: 5분
유량: 1.0 ml/mins.
검출기: 210 nm에서의 UV
칼럼 온도: 60℃
주입량: 5 ㎕
희석액: 아세토니트릴
이동상 조성 및 유량은 요구되는 시스템 적합성을 실현하기 위하여 변화시킬 수 있다.
실시예
1: 2배 부피의 톨루엔으로부터 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화
최초 불순물 A를 HPLC로 측정시 1.10 면적%의 함량으로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 2.5 g을 5 ml 톨루엔에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 45℃까지 가열하였다. 그 후 이 용액을 1시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득하며, 25℃에서 30분 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 이 여과액을 0℃까지 예냉된 톨루엔 2.5 ml로 헹궜다. 불순물 A를 HPLC로 측정시 0.46 면적%의 함량으로 함유하는 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 2.1 g의 양으로 회수하였다.
실시예
2: 2.5배 부피의 톨루엔으로부터 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화
최초 불순물 A를 HPLC로 측정시 1.93 면적%의 함량으로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 4 g을 10 ml 톨루엔에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 65℃까지 가열하였다. 그 후 이 용액을 1시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득한 후, 2시간 동안 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 30분 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 이 여과액을 0℃까지 예냉된 톨루엔 2.5 ml로 헹궜다. 불순물 A를 HPLC로 측정시 1.02 면적%의 함량으로 함유하는 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 3.2 g의 양으로 회수하였다.
실시예
3: 3배 부피의 톨루엔으로부터 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화
최초 불순물 A를 HPLC로 측정시 0.11 면적%의 함량으로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 42 g을 130 ml 톨루엔에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 61℃까지 가열하였다. 그 후 이 용액을 3시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득한 후, 2시간 동안 -20℃까지 냉각시켰다. -20℃에서 30분 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 이 여과액을 -20℃까지 예냉된 톨루엔 2.5 ml로 헹궜다. 불순물 A를 HPLC로 측정시 0.06 면적%의 함량으로 함유하는 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 40.1 g의 양으로 회수하였다.
실시예
4: 톨루엔으로부터 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화 및 재결정화
불순물 A를 0.45%로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔(50 g)을 톨루엔(150 ml)에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 65 ~ 70℃까지 가열하였다. 10분 후, 이어서 이 용액을 6시간 동안 25℃까지 냉각시켰다. 그 후, 현탁액을 1시간 동안 -20℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 그 다음 -20℃까지 예냉된 톨루엔(25 ml)으로 고체를 세척하였다.
그 후 상기 습윤 고체를 HPLC를 통해 분석하였으며, 불순물 A의 함량은 0.24%로 나타났다. 이 고체를 2회 이상 재결정화하여 불순물 A를 0.07% 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 수득하였다. 그 후 용매가 완전히 제거될 때까지 이 고체를 50℃의 오븐에서 건조시켰다.
실시예
5: 6배 부피의 에탄올로부터의 결정화
최초 불순물 A를 HPLC로 측정시 1.10 면적%의 함량으로 함유하는 3,5-비 스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 2.5 g을 15 ml 에탄올에 현탁시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 그 후 이 용액을 3시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득한 후, 여과하였다. 이 여과액을 0℃까지 예냉된 에탄올 2.5 ml로 헹궜다. 불순물 A를 HPLC로 측정시 0.61 면적%의 함량으로 함유하는 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 3.2 g의 양으로 회수하였다.
실시예
6:
DIPE
로부터의 결정화
3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔(불순물 A를 1.93%로 함유) 1.0 g을 10 ml 디이소프로필 에테르(DIPE)에 현탁시키고, 5시간 동안 환류 온도까지 가열하여 용액을 수득하였다. 그 후 이 용액을 1시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득하며, 여과하여 불순물 A를 1.67%로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 880 mg을 수득하였다.
실시예
7:
MTBE
로부터의 결정화
3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔(불순물 A를 1.12%로 함유) 1.0 g을 10 ml MTBE에 현탁시키고, 5시간 동안 환류 온도까지 가열하여 용액을 수득하였다. 그 후 이 용액을 1시간 동안 25℃까지 냉각시키고, 현탁액을 수득하며, 여과하여 불순물 A를 0.71%로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 840 mg을 수득하였다.
실시예
8: 아나스트로졸 [1-
브로모
-3,5-비스(2-
시아노이소프로필
)톨루엔]의 합성
A: 1-브로모-3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 형성
(실시예 3에서 제조된) 불순물 A를 HPLC로 측정시 0.06 면적%로 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 30 g을 150 ml 아세토니트릴에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 24.8 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 연황색 용액을 얻을 때까지 30분 동안 50℃까지 가열하였다. 그 후, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.5 g을 첨가하고, 이 반응물을 6시간 동안 70℃까지 가열하였다. 이어서 이 용액을 20℃까지 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 5 중량% 소듐 메타이아황산나트륨 수용액 150 ml를 투입하였다. 그 후 유기층을 분리하고 5 중량% 탄산나트륨 수용액 100 ml로 세척한 후, 총 부피가 90 ml로 될 때까지, 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 50℃까지 가열하고, 이 온도를 70℃까지 상승시키면서, 헵탄 150 ml를 30분 동안 천천히 첨가하였다. 그 후 이 현탁액을 20℃까지 냉각시키고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과하였다. 감압 하에 건조시켜 HPLC 측정시 85% 순도로 미정제 1-브로모-3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 54 g을 수득하였다.
B: 아나스트로졸의 형성
1,2,4-트리아졸 샘플 16.7 g을 20℃에서 NMP 52 ml에 용해시키고, 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, NaOH 9.7 g을 1시간 동안 소량씩 첨가하였다. 이 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반한 후, -30℃까지 냉각하였다. 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서, NMP 60 ml 중 미정제 α-브로모-3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 40 g의 용액을 6시간 동안 천천히 첨가하였다.
첨가 종결시, 이 현탁액을 -20℃에서 18시간 동안 교반하고, 이 도중에, 이 반응물을 HPLC를 통해 모니터링하였다. 출발 물질의 양이 0.5% 미만인 경우, 아세트산을 pH가 약 6.5 ~ 약 7이 되도록 충분한 양으로 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃까지 천천히 가온한 후, 톨루엔 120 ml, 헵탄 240 ml, 및 물 170 ml를 첨가하였다. 이상 시스템을 30분 동안 격렬히 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, 물 240 ml, 톨루엔 60 ml, 및 헵탄 120 ml를 수성상에 첨가하고, 이 시스템을 30분 동안 교반한 후 유기상을 분리하였다. 이어서, 톨루엔 400 ml 및 물 240 ml를 수성 부분에 첨가하고, 상기 이상 시스템을 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기층을 분리하고, 0.05 N 황산 수용액 180 ml로 3회 세척하였다. 40℃에서 최종 유기상을 감압 하에 최종 부피 150 ml까지 농축하고, 헵탄 180 ml를 1시간 동안 적가하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하며, 여과하였다. 이 미정제 고체를 50℃에서 390 ml 2-프로판올에 용해시키고, 헵탄 78 ml를 교반 하에 천천히 첨가하였다.
상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하며, 여과하였다. 중량이 일정해질 때까지 고체를 55℃에서 감압 하에 건조시켰다. DSC로 측정한 경우 융점이 85℃이고, 불순물 B를 0.06%로 함유하는, HPLC로 측정시 순도가 99.94 면적%인 생성물 23.5 g을 수득하였다.
Claims (37)
- 하기 화학식의 불순물 A로부터 아나스트로졸 중간 생성물, 즉, 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하는 방법으로서, C6 -10 방향족 탄화수소 및 C3 -8 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로부터 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
불순물 A
- 제1항에 있어서, 상기 결정화는(a) C6 -10 방향족 탄화수소 및 C3 -8 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 중 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 용액을 제공하는 단계;(b) 냉각시켜 석출을 촉진시키는 단계; 및(c) 정제된 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 회수하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 C6 -10 방향족 탄화수소는 C6 -8 방향족 탄화수소인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 C6 -8 방향족 탄화수소는 C6 -7 방향족 탄화수소인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 C6 -7 방향족 탄화수소는 톨루엔인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 C3 -8 에테르는 C4 -8 에테르인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 C4 -8 에테르는 C5 -8 에테르인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 C5 -8 에테르는 C5 -6 에테르인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 C5 -6 에테르는 디이소프로필에테르 또는 메틸 tert-부틸에테르인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔인 방법.
- 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 용액은 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔과 상기 용매의 혼합물을 가열하여 제조하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 용매는 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 그램당 약 2 ml ~ 약 8 ml의 양으로 사용하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 용매는 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 그램당 약 2.5 ml ~ 약 4 ml의 양으로 사용하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 용매는 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 그램당 약 2.8 ml ~ 약 3.3 ml의 양으로 사용하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열은 약 25℃ ~ 약 90 ℃의 온도까지 수행하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 상기 냉각은 약 25℃ ~ 약 -25℃의 온도까지 수행하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 냉각은 제1 단계 및 제2 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 제1 단계는 약 28℃ ~ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 제2 단계는 약 0℃ ~ 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 냉각 단계는 약 1시간 ~ 약 6시간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 냉각 단계는 약 1시간 ~ 약 3시간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 냉각시킬 경우 현탁액이 수득되 는 것인 방법.
- 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 현탁액을 약 30분 ~ 약 90분 동안 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결정화는 불순물 A의 양을 적어도 25% 감소시키는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 각 결정화는 불순물 A의 양을 40% 초과로 감소시키는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 각 결정화는 불순물 A의 양을 50% 초과로 감소시키는 것인 방법.
- 제2항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 후 존재하는 불순물 A의 양은 HPLC로 측정시 0.10 면적% 이하인 방법.
- 제2항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 후 존재하는 불순물 A의 양은 HPLC로 측정시 0.06 면적% 이하인 방법.
- 제2항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 후 존재하는 임의의 단일 불순물의 함량은 HPLC로 측정시 0.10 면적% 미만인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 상기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 아나스트로졸로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서,(a) 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔과, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 클로로벤젠으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매와, N-브로모숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로 구성된 군으로부터 선택되는 브롬화제와 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 배합하는 단계;(b) 가열하는 단계;(c) -20℃ 이하의 온도에서, 1,2,4-트리아졸과, N-메틸피롤리딘, 디메틸포름아미드, NMP와 DMF의 혼합물, 디메틸술폭사이드, DMSO와 톨루엔의 혼합물, 아세톤, ACN 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매와, NaOH, KOH, K2CO3 및 Na2CO3로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와, 하기 화학식 II의 1,3-벤젠디아세토니트릴-5-(브로모메틸)-α,α,α',α'-테트라메틸과 함께 배합하는 단계;(d) 톨루엔, 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 C5 -8 탄화수소 및 물을 포함하는 혼합 물로 추출하는 단계;(e) 물을 첨가하는 단계;(f) 톨루엔을 사용하여 수성상을 추출하는 단계;(g) 물과 혼합된 C1 -3 알코올 및 NMP로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 극성 혼합물로 유기상을 추출하는 단계; 및(h) 상기 유기상에 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 C5 -8 탄화수소를 첨가하여 아나스트로졸을 석출하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 실질적으로 순수한 아나스트로졸이 수득되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 순도가 HPLC로 측 정시 99.9 면적% 초과인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 불순물 B를 HPLC 순도 0.06% 이하의 양으로 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 실질적으로 순수한 아나스트로졸은 불순물 B를 HPLC 순도 0.06% 이하의 양으로 포함하는 것인 방법.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69452805P | 2005-06-27 | 2005-06-27 | |
| US60/694,528 | 2005-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080015436A true KR20080015436A (ko) | 2008-02-19 |
Family
ID=36969179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077028778A KR20080015438A (ko) | 2005-06-27 | 2006-06-27 | 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도 |
| KR1020077028714A KR20080015436A (ko) | 2005-06-27 | 2006-06-27 | 아나스트로졸 합성 방법 및 이의 중간 생성물 중 하나의정제 방법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077028778A KR20080015438A (ko) | 2005-06-27 | 2006-06-27 | 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070087441A1 (ko) |
| EP (1) | EP1896429A2 (ko) |
| JP (2) | JP2008511684A (ko) |
| KR (2) | KR20080015438A (ko) |
| CN (2) | CN101233100A (ko) |
| BR (2) | BRPI0605902A (ko) |
| CA (1) | CA2606958A1 (ko) |
| MX (1) | MX2007002395A (ko) |
| WO (1) | WO2007002722A2 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006108155A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of anastrozole |
| US20070032660A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-02-08 | Alessandro Pontiroli | Purification process for Anastrozole intermediate |
| EP2343278A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-13 | Hexal AG | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group |
| CN103342663B (zh) * | 2013-07-15 | 2015-07-29 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法 |
| CN103524438B (zh) * | 2013-10-31 | 2015-07-15 | 哈药集团制药总厂 | 一种阿那曲唑异构体的制备方法 |
| CN103554041B (zh) * | 2013-11-12 | 2016-02-03 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种制备阿那曲唑的合成工艺 |
| CN108610297B (zh) * | 2018-04-13 | 2020-12-29 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种阿那曲唑衍生物的制备方法 |
| CN108997236B (zh) * | 2018-07-31 | 2021-09-14 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种阿那曲唑杂质的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
| GB9812413D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| FR2844125B1 (fr) * | 2002-09-03 | 2004-12-17 | Inventel Systemes | Base centrale pour reseau local de radiocommunication prive et dispositif de radiocommunication incluant une telle base. |
| DE102005037484A1 (de) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Chemagis Ltd. | Neue Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Anastrozol |
| US20060189670A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of anastrozole and intermediates thereof |
| EP1705168A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-27 | Helm AG | Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes |
| WO2007039913A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Usv Limited | Process for the preparation of 2,2’-[5-(1,2,4-triazole-1-ylmethyl) -1,3-phenylene] di (2-methylpropionitrile). |
| US20070100148A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Veerender Murki | Process for preparing anastrozole |
| US7655806B2 (en) * | 2006-05-19 | 2010-02-02 | Synthon Bv | Process for purification of anastrozole |
| WO2008034644A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Synthon B.V. | Process for making anastrozole |
| US20080177081A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Anastrozole |
-
2006
- 2006-06-27 CN CNA2006800230168A patent/CN101233100A/zh active Pending
- 2006-06-27 JP JP2007530513A patent/JP2008511684A/ja active Pending
- 2006-06-27 WO PCT/US2006/025095 patent/WO2007002722A2/en active Application Filing
- 2006-06-27 KR KR1020077028778A patent/KR20080015438A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-27 BR BRPI0605902-3A patent/BRPI0605902A/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 US US11/476,396 patent/US20070087441A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-27 EP EP06774146A patent/EP1896429A2/en not_active Withdrawn
- 2006-06-27 JP JP2007528108A patent/JP2008510020A/ja active Pending
- 2006-06-27 CN CNA2006800230609A patent/CN101208312A/zh active Pending
- 2006-06-27 MX MX2007002395A patent/MX2007002395A/es unknown
- 2006-06-27 CA CA002606958A patent/CA2606958A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-27 KR KR1020077028714A patent/KR20080015436A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-27 BR BRPI0611116-5A patent/BRPI0611116A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-31 US US12/012,243 patent/US20080145946A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070087441A1 (en) | 2007-04-19 |
| EP1896429A2 (en) | 2008-03-12 |
| JP2008511684A (ja) | 2008-04-17 |
| US20080145946A1 (en) | 2008-06-19 |
| CN101208312A (zh) | 2008-06-25 |
| WO2007002722A2 (en) | 2007-01-04 |
| CN101233100A (zh) | 2008-07-30 |
| MX2007002395A (es) | 2009-02-12 |
| BRPI0611116A2 (pt) | 2010-08-10 |
| WO2007002722A3 (en) | 2007-03-01 |
| JP2008510020A (ja) | 2008-04-03 |
| CA2606958A1 (en) | 2007-01-04 |
| BRPI0605902A (pt) | 2007-12-18 |
| KR20080015438A (ko) | 2008-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080015436A (ko) | 아나스트로졸 합성 방법 및 이의 중간 생성물 중 하나의정제 방법 | |
| US20060035950A1 (en) | Novel processes for preparing substantially pure anastrozole | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| US20100099888A1 (en) | Process for the preparation of anticancer drugs | |
| KR101502322B1 (ko) | 순수한 아나스트로졸의 제조방법 | |
| EP3015453B1 (en) | Process for the preparation of Clomiphene | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| CA2542788C (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate thereof | |
| US20090118517A1 (en) | Purification process for anastrozole intermediate | |
| EP3708562B1 (en) | Method for producing semicarbazide compound | |
| KR20050013234A (ko) | 1,2,4-트리아졸릴메틸-옥시란의 제조 방법 | |
| KR101386530B1 (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
| JP4276720B2 (ja) | ５−アミノメチル−２−クロロチアゾールまたはその塩の製造方法 | |
| EP3475288B1 (en) | Process for the preparation of high-purity prasugrel | |
| EP2456758B1 (en) | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group | |
| EP1756029B1 (fr) | Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| CN111019016A (zh) | 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 | |
| WO2020129591A1 (ja) | アミドアルコール化合物の製造方法 | |
| US20110009654A1 (en) | 11b-fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-one and method for the production thereof | |
| WO2008078340A1 (en) | Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls | |
| JPS58216166A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| JPH0519540B2 (ko) | ||
| KR20040043393A (ko) | 할로퀴놀린온 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |