CN103342663B - 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的公开了一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，该路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）为原料，通过溴代，氰基化，甲基化和还原反应制备出阿那曲唑的关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）。该方法对合成工艺进行了大幅度改进，提高了关键步骤，特别是溴代反应和酯基还原反应的选择性以及收率。对于溴代反应，通过把多溴代杂质转化为产品大幅度提高了收率；对于酯化反应，使用了四氢铝锂或者硼氢化锂的替代试剂，大幅度降低了成本，同时保证了大规模生产的安全性。另外本发明所涉及的反应简单，后处理方便，是一种比较理想的阿那曲唑关键中间体的制备方法。

Description

一种阿那曲唑关键中间体的制备方法

（一）技术领域：

本发明涉及化学制药领域，特别是一种阿那曲唑关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法。

（二）背景技术：

阿那曲唑，化学名为2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，是强效的选择性的三唑类芳香酶抑制剂，它能抑制细胞色素P-450所依赖的芳香酶，从而阻断雌激素的生物合成，而雌激素为刺激乳腺癌细胞生长的主要因素。阿那曲唑用于治疗乳腺癌，特别适用于那些用激素辅助治疗之后复发的经绝期后妇女的晚期乳腺癌。

很多专利（US4935437，US20080207915，US4935437，WO2008034644，US20060035950，WO2006000836A1，CN10130027，CN101973911）已经报道过阿那曲唑的合成工艺。在阿那曲唑的这些合成路线中，以3，5-二甲基苯甲酸甲酯（US4935437）为原料，通过溴代，氰基化，还原等步骤合成阿那曲唑（见图1）使用较为广泛。但是该方法的一些步骤中反应选择性差和收率较低的问题阻碍着其大规模的工业化应用，所以该路线需要进一步进行改进。

对于溴代反应，除了预期产物3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）外，还会生成三溴代产物（化合物8）和四溴代产物（化合物9）（见图2），所以一般只能够得到中等收率。

对于氰代反应，除了预期产物3，5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）之外，还会生成水解产物（化合物10）和二聚产物（化合物11）（见图3），不仅导致收率不高，而且生产控制比较困难。

对于2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4）还原成2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）的反应，先前的专利报道了使用硼氢化锂（WO2005118560，WO2009042612）和四氢铝锂条件进行还原反应制备。但是四氢铝锂不太适合大规模生产，并且会产生较多的氰基还原成胺基的杂质，不仅纯化困难，而且产率一般不高；对于硼氢化锂还原，虽然一般可以得到较高的收率，但是由于硼氢化锂价格昂贵，导致成本偏高。

综上所述，开发新工艺以达到在避免昂贵试剂使用的基础上提高反应收率的目的是很有经济意义的。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，所述阿那曲唑关键中间体的化学名称为2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）。该路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）为原料，通过溴代，氰基化，甲基化和还原反应制备出阿那曲唑的关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）。该方法对合成工艺进行了大幅度改进，提高了关键步骤，特别是溴代反应和酯基还原反应的选择性以及收率。对于溴代反应，通过把多溴代杂质转化为产品大幅度提高了收率；对于酯化反应，使用了四氢铝锂或者硼氢化锂的替代试剂，大幅度降低了成本，同时保证了大规模生产的安全性。另外本发明所涉及的反应简单，后处理方便，是一种比较理想的合成阿那曲唑的关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）制备方法。

本发明的技术方案：一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为溴代反应，第二阶段为母液多溴代产物回收二单溴代产品反应；

第一阶段反应过程为：向酯类溶剂中分别加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）、溴代试剂和催化剂，体系于回流温度下反应，反应结束后降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，乙酸异丙酯萃取，分液，得到的有机相浓缩后，加入重结晶溶剂重结晶得到3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），纯度为94～98%，收率为50.0～60.0%，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；

第二阶段反应过程为：向醚类溶剂中加入第一阶段反应浓缩后的重结晶母液（化合物2、8和9的混合物）和还原剂，然后降温至0～10°C，控制在该温度下向体系分批加入碱类试剂，加毕后，回温至20～25°C反应，反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，加入重结晶溶剂重结晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），收率为10～20%,纯度为91.0～97.0%；

（2）氰基化反应：向有机溶剂和水的混合溶剂中依次加入氰化物、缓冲试剂和3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），加毕，体系于20～60°C下反应5～20h，然后降温至20～30℃，加入萃取溶剂，静置，分液，得有机相，有机相水洗，浓缩，加入重结晶溶剂，得到3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3），收率为65～85%，纯度为90.0～98.0%；

（3）甲基化反应：向无水有机溶剂中加入3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）和甲基化试剂，体系降温至0～10℃，分批加入碱类试剂，并于该温度下反应，反应结束后加入到缓冲溶液中淬灭反应，有机溶剂萃取，分液，得到的有机相浓缩后加入溶剂进行重结晶，得到2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4），收率为80.0～95.0%，纯度为92.0～98.0%；

（4）还原反应：在有机溶剂中加入还原剂和助剂，升温回流1～3h，然后降至室温，加入2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4），然后升温至回流，反应结束后将反应体系淬灭到弱酸溶液中，加入有机溶剂分液萃取，有机相浓缩后，加入重结晶溶剂进行重结晶，得到2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5），收率为90～95%，纯度为95～99%。

上述所述步骤（1）溴代反应中的第一阶段反应中，酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯；溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与酯类溶剂的用量比为1g/5～15mL；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与溴代试剂的摩尔比为1:2.5～3.5；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.03；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/3～8mL。

上述所述步骤（1）溴代反应中的第一阶段反应中，重结晶溶剂优选为甲酸甲酯，溴代试剂优选为N-溴代琥珀酰亚胺，催化剂优选为偶氮二异丁腈。

上述所述步骤（1）溴代反应中的第二阶段反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或环戊基甲醚；还原剂为亚磷酸二乙酯；碱类试剂为三乙胺、二异丙基乙胺或叔丁醇钾；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；重结晶母液与醚类溶剂的用量比例为1g/5～10mL,重结晶母液与还原剂的摩尔比为1:1.0～4.0，重结晶母液与碱类试剂的摩尔比为1:1.0～4.0，重结晶母液与重结晶溶剂的用量比例为1g/5～8mL。

上述所述步骤（1）溴代反应中的第二阶段反应中，醚类溶剂优选为四氢呋喃，碱类试剂优选为叔丁醇钾。

上述所述步骤（2）氰基化反应中，有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；氰化物为氰化钾、氰化钠或氰化亚铜；缓冲试剂为碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾溶液、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯或乙酸乙酯；萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；重结晶溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醇、石油醚、正庚烷或甲苯中的至少一种；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与有机溶剂的的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与水的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与缓冲试剂的摩尔比为1:1.0～10.0；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～3.0；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与萃取溶剂的用量比为1g/5～20mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与洗有机相用水的用量比为1g/5～20mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。

上述所述步骤（2）氰化反应中，有机溶剂优选为乙腈，氰化物为氰化钠，缓冲试剂为乙酸甲酯。

上述所述步骤（3）甲基化反应中，有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或溴甲烷；碱类试剂为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或10%柠檬酸；萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与有机溶剂的用量比为1g/10～30mL；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与甲基化试剂的摩尔比为1:4.0～8.0；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与碱类试剂的摩尔比为1:5.0～8.0；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。

上述所述步骤（3）甲基化反应中，有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺，甲基化试剂优选为碘甲烷，碱类试剂优选为氢化钠。

上述所述步骤（4）还原反应中，反应用有机溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、环戊基甲醚、甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；助剂可以为氯化锌、氯化镁、氯化钙、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝和三甲基氯硅烷；淬灭用的弱酸溶液为饱和氯化铵、10%柠檬酸或10%磷酸二氢钾；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与反应用有机溶剂的用量比为1g/2～10mL；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与还原剂的摩尔比为1:1.0～2.0；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与助剂的摩尔比为1:1.0～2.0；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与淬灭反应所用弱酸溶液的用量比为1g/2～8mL；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与重结晶溶剂的用量比为1g/2～10mL。

上述所述步骤（4）还原反应中，反应用有机溶剂优选为四氢呋喃，还原剂优选为硼氢化钾，助剂优选为氯化镁。

本发明的优越性：本发明提供的方法具有收率高、选择性好和后处理简单等优点。具体如下：（1）以3,5-二甲基苯甲酸甲酯作为原料可以避免使用昂贵原料或者催化剂，反应选择性提高，后处理简单，易于放大。（2）原料3,5-二甲基苯甲酸甲酯通过溴代/还原转化多溴代产物到产品两阶段反应，收率可以提高至70%以上。（3）由二溴化合物合成氰基化合物，通过加入缓冲溶剂后，可以有效降低体系的碱性，从而减少二聚体杂质的产生，有效地提高了反应的选择性，收率可以提高至85%以上。（4）甲酯还原成醇的步骤中，使用硼氢化钠或硼氢化钾添加助剂的方法，可以有效地控制氰基还原的副产物，收率达到90%以上，且避免使用昂贵的硼氢化锂，有效地降低了成本。

（四）附图说明：说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为背景技术中以3，5-二甲基苯甲酸甲酯为原料合成阿那曲唑（US4935437）的反应路线图。

图2为背景技术中涉及到溴代反应杂质的图示。

图3为背景技术中涉及到氰代反应杂质的图示。

图4为本发明所涉一种阿那曲唑关键中间体的制备方法的反应路线。

结合这些图示可以更加直观的理解上述发明的技术方案。

（五）具体实施方式：

为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。

实施例1：一种阿那曲唑中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）溴代反应：

第一阶段反应过程：20～25°C下，向1500L搪瓷釜中加入450Kg乙酸乙酯，然后搅拌下加入50.0Kg3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1，304.5mol），160.8Kg N-溴代琥珀酰亚胺（913.5mol,3.0当量）和0.5Kg偶氮二异丁晴（0.01当量），体系于回流温度下反应20h，反应毕，降温至20～30℃，然后加入到500Kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应。静置，分液，水相加入90Kg乙酸乙酯萃取。有机相合并，饱和氯化钠100Kg洗涤后浓缩至剩余约200L，加入360Kg的正庚烷重结晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）49.2Kg，收率50.2%，收率纯度94.0%，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；

第二阶段反应过程：向第一阶段反应浓缩后的重结晶母液中加入42.0Kg亚磷酸二乙酯（304.5mol）和400Kg四氢呋喃溶液，降温至0～10°C，在该温度下分批向反应体系中加入38.2Kg叔丁醇钾（304.5mol），然后将体系回温至20～25°C，并于该温度下保温反应20h。反应体系用300Kg饱和氯化铵水溶液淬灭，静置，分液，水相用200Kg乙酸乙酯萃取。有机相合并，使用250Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至剩余约150L，加入240Kg的环己烷重结晶，得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）16.2Kg，收率16.5%，纯度91.5%。

（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入600.0Kg的二氯甲烷，37.8Kg的氰化钠（771.4mol,2.38当量）和550.0Kg的1%碳酸氢钠缓冲溶液，体系升温至回流，然后加入104.4Kg的3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2,324.2mol）。体系于回流温度下反应12h，然后降温至20～30°C，静置，分液，得到的有机相使用300Kg水洗3次，浓缩至约200L，然后加入400.0Kg的正庚烷重结晶，得到3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）48.1Kg，收率69.3%，纯度95.3%。

（3）甲基化反应：于1000L搪瓷釜中加入228Kg的四氢呋喃，22.8Kg3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3，106.4mol）和71.0Kg的碘甲烷（500mol，4.7当量），体系降温至0～10℃，分批加入12.0Kg的氢化钠（500mol,4.7当量），并于该温度下反应。反应毕，体系加入到252.5Kg的饱和氯化铵以及316.7Kg的甲基叔丁基醚中，静置，分液，得有机相。有机相使用150Kg饱和氯化钠水溶液洗涤2次，浓缩至约60L，加入70.6Kg的环己烷重结晶得到2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4）23.4Kg，收率81.2%，纯度92.7%。

（4）还原反应：于500L搪瓷釜中加入126.2Kg的四氢呋喃，于20～30℃加入4.8Kg硼氢化钠（126mol，1.2当量）和12.0Kg无水氯化镁（126mol，1.2当量），体系升温至回流，并于回流条件下反应2h，然后加入溶解有28.4Kg2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4，105.1mol）的126.2Kg四氢呋喃溶液，回流反应2～3h。反应完毕后降温至20～30°C，将反应体系终止到100Kg10%柠檬酸水溶液中，然后加入85.2Kg的乙酸乙酯萃取分液。得有机相使用100Kg饱和氯化钠洗涤2次，然后浓缩至剩余约60L，加入142Kg的正己烷重结晶，得到2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）23.3Kg，收率91.5%，纯度96.7%。

实施例2：一种阿那曲唑中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）溴代反应：

第一阶段反应过程：20～25°C下，向1500L搪瓷釜中加入450Kg乙酸甲酯，然后搅拌下加入50.0Kg3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1，304.5mol），187.6Kg N-溴代琥珀酰亚胺（1066mol,3.5当量）和0.5Kg偶氮二异丁晴（0.01当量），体系于回流温度下反应20h，反应毕，降温至20～30℃，然后加入到450Kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应。静置，分液，水相加入90Kg乙酸乙酯萃取。有机相合并，饱和氯化钠100Kg洗涤后浓缩至剩余约200L，加入360Kg的正庚烷重结晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）52.0Kg，收率53.1%，收率纯度94.8%，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；

第二阶段反应过程：向第一阶段浓缩后的重结晶母液中加入84.0Kg亚磷酸二乙酯（609mol）和400Kg四氢呋喃溶液，降温至0～10°C，在该温度下分批向反应体系中加入78.7Kg N,N-二异丙基乙胺（609mol），然后将体系回温至20～25°C，并于该温度下保温反应24h。反应体系用300Kg饱和氯化铵水溶液淬灭，静置，分液，水相用200Kg乙酸乙酯萃取。有机相合并，使用250Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至剩余约150L，加入300Kg的环己烷重结晶，得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）11.9Kg，收率12.1%，纯度92.5%。

（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入450Kg的N,N-二甲基甲酰胺，39.7Kg的氰化钠（810.5mol,2.50当量），350.0Kg的2%磷酸氢二钾的缓冲溶液和104.4Kg的3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2,324.2mol）。体系升温至40～50°C反应12h，然后降温至20～30°C。加入600Kg乙酸异丙酯，分液，得到的有机相使用300Kg水洗3次，浓缩至约200L，然后加入400.0Kg的石油醚重结晶，得到3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）45.2Kg，收率65.1%，纯度91.5%。

（3）甲基化反应：于1000L搪瓷釜中加入192.6Kg的N,N-二甲基甲酰胺和22.8Kg3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3，106.4mol），体系降温至0～10℃，分批加入12.0Kg的氢化钠（500mol,4.7当量），然后加入71.0Kg的碘甲烷（500mol，4.7当量），并于该温度下反应。反应毕，体系加入到252.5Kg的饱和氯化铵水溶液以及316.7Kg的甲基叔丁基醚中，静置，分液，得有机相。有机相使用150Kg饱和氯化钠水溶液洗涤2次，浓缩至约60L，加入70.6Kg的环己烷重结晶得到2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4）24.7Kg，收率86.0%，纯度94.2%。

（4）还原反应：于500L搪瓷釜中加入126.2Kg的四氢呋喃，于20～30℃加入6.8Kg硼氢化钾（126mol，1.2当量）和17.2Kg无水氯化锌（126mol，1.2当量），体系升温至回流，并于回流条件下反应2h，然后加入溶解有28.4Kg2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4，105.1mol）的126.2Kg四氢呋喃溶液，回流反应2～3h。反应完毕后降温至20～30°C，将反应体系终止到85Kg1N盐酸溶液中，然后加入85.2Kg的乙酸乙酯萃取分液。得有机相使用100Kg饱和氯化钠洗涤2次，然后浓缩至剩余约60L，加入142Kg的环己烷重结晶，得到2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）23.0Kg，收率90.3%，纯度96.3%。

实施例3：一种阿那曲唑中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）溴代反应：

第一阶段反应过程：20～25°C下，向1500L搪瓷釜中加入400Kg甲酸甲酯，然后搅拌下加入50.0Kg3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1，304.5mol），160.8Kg N-溴代琥珀酰亚胺（913.5mol,3.0当量）和0.5Kg偶氮二异丁晴（0.01当量），体系于回流温度下反应20h，反应毕，降温至20～30℃，然后加入到450Kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应。静置，分液，水相加入90Kg乙酸异丙酯萃取。有机相合并，饱和氯化钠100Kg洗涤后浓缩至剩余约200L，加入350Kg的正庚烷重结晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）54.7Kg，收率55.8%，纯度95.0%，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；

第二阶段反应过程：向第一阶段反应浓缩后的重结晶母液中加入84.0Kg亚磷酸二乙酯（609mol）和400Kg四氢呋喃溶液，降温至0～10°C，在该温度下分批向反应体系中加入76.4Kg叔丁醇钾（609mol），然后将体系回温至20～25°C，并于该温度下保温反应20h。反应体系用300Kg饱和氯化铵水溶液淬灭，静置，分液，水相用200Kg乙酸乙酯萃取。有机相合并，使用250Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至剩余约150L，加入240Kg的环己烷重结晶，得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）14.5Kg，收率14.8%，纯度92.3%。

（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入450Kg的乙腈，39.7Kg的氰化钠（810.5mol,2.5当量），500Kg的纯化水，31.3Kg乙酸甲酯（0.3g/g）和104.4Kg的3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2,324.2mol）。体系升温至40～45°C反应8h，然后降温至20～30°C。加入750Kg乙酸异丙酯，分液，得到的有机相使用300Kg水洗3次，浓缩至约200L，然后加入400.0Kg的石油醚重结晶，得到3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）59.4Kg，收率85.6%，纯度96.5%。

（3）甲基化反应：于1000L搪瓷釜中加入228Kg的N,N-二甲基甲酰胺，22.8Kg3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3，106.4mol），83.1Kg的碘甲烷（585mol，5.5当量）体系降温至0～10℃，分批加入13.2Kg的氢化钠（550mol,5.2当量），并于该温度下反应。反应毕，体系加入到252.5Kg的10%柠檬酸水溶液以及316.7Kg的甲基叔丁基醚中，静置，分液，得有机相。有机相使用150Kg饱和氯化钠水溶液洗涤2次，浓缩至约50L，加入80Kg的正庚烷重结晶得到2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4）25.7Kg，收率89.5%，纯度96.1%。

（4）还原反应：于500L搪瓷釜中加入252.4Kg的四氢呋喃，于20～30℃加入5.9Kg硼氢化钠（110mol，1.05当量）和10.5Kg无水氯化镁（110mol，1.05当量），体系升温至回流，并于回流条件下反应2h，降至室温，然后加入28.4Kg2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物4，105.1mol）固体，升温回流反应2～3h。反应完毕后降温至20～30°C，将反应体系终止到100Kg10%柠檬酸水溶液中，然后加入85.2Kg的乙酸乙酯萃取分液。得有机相使用100Kg饱和氯化钠洗涤2次，然后浓缩至剩余约60L，加入142Kg的正庚烷重结晶，得到2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）23.4Kg，收率92.0%，纯度97.1%。

由此可见，本发明中公开的一种阿那曲唑关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法，大大提高了反应收率和选择性，4步反应总收率35～45%，产品的纯度稳定在95%以上，同时避免了使用昂贵试剂，降低生产成本。本合成方法采用的工艺条件稳定，反应条件温和，整个生产过程中操作简单、成本较低，为规模化生产提供了一种新的思路和方法。

Claims (10)

1.一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为溴代反应，第二阶段为母液多溴代产物回收二单溴代产品反应；

第一阶段反应过程为：向酯类溶剂中分别加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1)、溴代试剂和催化剂，体系于回流温度下反应，反应结束后降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，乙酸异丙酯萃取，分液，得到的有机相浓缩后，加入重结晶溶剂重结晶得到3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，纯度为94～98％，收率为50.0～60.0％，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；

其中，酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯；溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；

第二阶段反应过程为：向醚类溶剂中加入第一阶段反应浓缩后的重结晶母液(3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯、三溴代产物和四溴代产物的混合物)和还原剂，然后降温至0～10℃，控制在该温度下向体系分批加入碱类试剂，加毕后，回温至20～25℃反应，反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，加入重结晶溶剂重结晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，收率为10～20％,纯度为91.0～97.0％；

其中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或环戊基甲醚；还原剂为亚磷酸二乙酯；碱类试剂为三乙胺、二异丙基乙胺或叔丁醇钾；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；

(2)氰基化反应：向有机溶剂和水的混合溶剂中依次加入氰化物、缓冲试剂和3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，加毕，体系于20～60℃下反应5～20h，然后降温至20～30℃，加入萃取溶剂，静置，分液，得有机相，有机相水洗，浓缩，加入重结晶溶剂，得到3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯(化合物3)，收率为65～85％，纯度为90.0～98.0％；

其中，有机溶剂优选为乙腈，氰化物为氰化钠，缓冲试剂为乙酸甲酯，萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；重结晶溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醇、石油醚、正庚烷或甲苯中的至少一种；

(3)甲基化反应：向无水有机溶剂中加入3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯(化合物3)和甲基化试剂，体系降温至0～10℃，分批加入碱类试剂，并于该温度下反应，反应结束后加入到缓冲溶液中淬灭反应，有机溶剂萃取，分液，得到的有机相浓缩后加入溶剂进行重结晶，得到2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)(化合物4)，收率为80.0～95.0％，纯度为92.0～98.0％；

其中，有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或溴甲烷；碱类试剂为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或10％柠檬酸；萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；

(4)还原反应：在有机溶剂中加入还原剂和助剂，升温回流1～3h，然后降至室温，加入2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)(化合物4)，然后升温至回流，反应结束后将反应体系淬灭到弱酸溶液中，加入有机溶剂分液萃取，有机相浓缩后，加入重结晶溶剂进行重结晶，得到2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)(化合物5)，收率为90～95％，纯度为95～99％；

其中，反应用有机溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、环戊基甲醚、甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；助剂可以为氯化锌、氯化镁、氯化钙、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝和三甲基氯硅烷；淬灭用的弱酸溶液为饱和氯化铵、10％柠檬酸或10％磷酸二氢钾；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷。

2.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)溴代反应中的第一阶段反应中，3,5-二甲基苯甲酸甲酯与酯类溶剂的用量比为1g/5～15mL；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与溴代试剂的摩尔比为1:2.5～3.5；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.03；3,5-二甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/3～8mL。

3.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)溴代反应中的第一阶段反应中，重结晶溶剂优选为甲酸甲酯，溴代试剂优选为N-溴代琥珀酰亚胺，催化剂优选为偶氮二异丁腈。

4.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)溴代反应中的第二阶段反应中，重结晶母液与醚类溶剂的用量比例为1g/5～10mL,重结晶母液与还原剂的摩尔比为1:1.0～4.0，重结晶母液与碱类试剂的摩尔比为1:1.0～4.0，重结晶母液与重结晶溶剂的用量比例为1g/5～8mL。

5.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)溴代反应中的第二阶段反应中，醚类溶剂优选为四氢呋喃，碱类试剂优选为叔丁醇钾。

6.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)氰基化反应中，3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与有机溶剂的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与水的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与缓冲试剂的摩尔比为1:1.0～10.0；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～3.0；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与萃取溶剂的用量比为1g/5～20mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与洗有机相用水的用量比为1g/5～20mL；3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。

7.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间的体制备方法，其特征在于所述步骤(3)甲基化反应中，3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与有机溶剂的用量比为1g/10～30mL；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与甲基化试剂的摩尔比为1:4.0～8.0；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与碱类试剂的摩尔比为1:5.0～8.0；3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。

8.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间的体制备方法，其特征在于所述步骤(3)甲基化反应中，有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺，甲基化试剂优选为碘甲烷，碱类试剂优选为氢化钠。

9.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体体制备方法，其特征在于所述步骤(4)还原反应中，2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与反应用有机溶剂的用量比为1g/2～10mL；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与还原剂的摩尔比为1:1.0～2.0；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与助剂的摩尔比为1:1.0～2.0；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与淬灭反应所用弱酸溶液的用量比为1g/2～8mL；2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)与重结晶溶剂的用量比为1g/2～10mL。

10.根据权利要求1所述一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(4)还原反应中，反应用有机溶剂优选为四氢呋喃，还原剂优选为硼氢化钾，助剂优选为氯化镁。