CN103224485B - 一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，在一价铜盐存在下，使3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯反应。具体是在-20℃-0℃将一价铜盐加到3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到高产率、高纯度的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。本发明的一个实施方案，以3-卤代噻吩类化合物为原料，制成格氏试剂，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，该合成路线制备步骤少，操作简单，产率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
具有下列通式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，如3-噻吩甲酸乙酯，是一类重要的有机中间体，在有机合成、医药、材料等方面应用广泛。这类化合物是合成青霉素类抗生素的中间体，是合成氮杂吲哚哌啶类抗组织胺和抗过敏剂、抗高血脂药物的原料，也可用于噻吩磺酰胺除草剂的合成。
有文献报道以3-溴代噻吩类化合物为原料，经过锂卤交换、锂化物与二氧化碳加成得到3-噻吩甲酸类化合物，3-噻吩甲酸类化合物与亚硫酰氯在碱性催化剂4-二甲氨基吡啶存在下得到3-噻吩甲酸乙酯类化合物，但总产率仅为60-70%，产率相对较低。而且，由于该方法反应步骤多，正丁基锂与亚硫酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。
因此，寻求一种制备成本低而产率高的方法来制备3-噻吩甲酸乙酯类化合物，是3-噻吩甲酸乙酯类化合物制备领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，该方法具有原料易得，催化剂价格低廉，操作简便，产率高，产品纯度高，成本低等特点。
本发明提供了一种式（I）所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，其特征在于，在一价铜盐存在下，使式（II）所示的噻吩类化合物格氏试剂
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，与氯甲酸乙酯反应。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：在-20℃-0℃将一价铜盐加入到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，其中一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.05-0.15:1，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.1-1.8，滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.1:1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.3-1.6。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，稀释氯甲酸乙酯的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，制备式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂的方法包括：
在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂，搅拌，在常温下加入式（Ⅲ）所示的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，其中镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.2-2:1，先滴加少量，再加入少量引发剂，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，得到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，镁屑和3-卤代噻吩类化合物所使用的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，引发剂是碘甲烷或1,2-二溴乙烷。
本发明的有益效果主要体现在：
1.本发明用3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯合成3-噻吩甲酸乙酯类化合物，原料价格便宜且容易得到，因此大幅降低了生产成本。
2.本发明用一价铜盐作为催化剂催化3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯的反应，具体是先将一价铜盐加入到格氏试剂中，再加入氯甲酸乙酯进行反应。催化剂一价铜盐的加入可降低格氏试剂的活性，从而减少副反应的发生，提高了产品的收率。
3.根据本发明的一个实施方案，以3-卤代噻吩类化合物为原料，先制成格氏试剂，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，该合成路线制备步骤少，操作简单，产率高，成本低，是一种适合工业化生产的优化路线。
附图说明
图1是实施例2中制备的3-噻吩甲酸乙酯的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO)。
具体实施方式
下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。
本发明的发明人研究发现，以一价铜盐为催化剂，用3-卤代噻吩类化合物的格氏试剂与氯甲酸乙酯反应，可以得到高产率、高纯度的3-噻吩甲酸乙酯类化合物，这种合成方法目前未见报道。其中，催化剂一价铜盐的加入，可以加快反应速度，同时降低了格氏试剂的活性，减少了格氏试剂与酯基的反应，有效地阻止了副产物的生成，从而提高了制备产率。
本发明提供了一种通式（I）所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基，该方法包括：
在-20℃-0℃，将催化剂一价铜盐加入到通式（Ⅱ）所示的噻吩类化合物格氏试剂中
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，其中一价铜盐可以是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比可以是0.05-0.15:1，优选0.1:1；搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液，其中稀释氯甲酸乙酯用的有机溶剂的量通常按照1mol氯甲酸乙酯需要有机溶剂200mL的比例加入，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比可以是1:1.1-1.8，优选1:1.3-1.6；滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，优选搅拌2-3小时；反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐如氯化铵、硫酸铵或硝酸铵水溶液等，静置分层，水相用有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷等萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2-3次，再用水洗1-2次，用干燥剂如无水硫酸钠、硫酸镁、氯化钙等干燥，减压浓缩，得到通式(I)的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。
上述反应的原料通式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂可由镁与通式（III）所示的3-卤代噻吩类化合物反应得到
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子。具体制备过程如下：
在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液等，有机溶剂的量刚好覆盖镁屑即可；启动机械搅拌，在常温下向反应容器中加入通式（III）的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂如无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液等，其中有机溶剂的量通常按照1mol3-卤代噻吩类化合物需要有机溶剂300mL的比例加入，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.2-2:1，优选1.4:1，先滴加少量，再加入少量引发剂如碘甲烷或1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃左右，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，优选搅拌4-5小时，得到通式（II）的噻吩类化合物格氏试剂。
这种以通式（III）的3-卤代噻吩类化合物为原料，制成通式（Ⅱ）的格氏试剂后，再在一价铜盐存在下与氯甲酸乙酯反应，得到通式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的合成路线，具有原料易得，制备成本低，制备方法步骤少，操作简单等优点，且获得的产品产率高、纯度高，适合大规模工业化生产。具体合成路线如下：
我们经过研究发现，在第一步的格氏反应中，镁屑的加入量对整个反应的最终产率影响很大。当镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比小于1.4时，最终产率比较低，在70%以下，可能是因为生成的格氏试剂与3-卤代噻吩类化合物发生偶联生成二联噻吩的缘故；而当镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4时，最终产率可达到83%，继续增加镁屑的用量，产率变化不大。因此，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1是最优方案。
上述方法可用来合成3-噻吩甲酸乙酯、2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯等具体化合物。下面将结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。
上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃向2,4-二甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂38.8g中加入催化剂碘化亚铜3.4g（分析纯），搅拌20min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯25.7mL的无水四氢呋喃溶液100mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌3h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液250mL中，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷200mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯27.4g，计算收率为82.6%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2,4-二甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98%。
实施例2
3-噻吩甲酸乙酯的制备
（1）3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备
将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑5.1g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯3-溴噻吩25g的无水四氢呋喃溶液60mL，先滴加6mL，再加入0.1mL分析纯碘甲烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在50℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌4h，得到3-噻吩溴化镁格氏试剂。
（2）3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜2.2g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯20.4mL的无水四氢呋喃溶液80mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液200mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯150mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到3-噻吩甲酸乙酯20g，计算收率为83.5%，通过Agilent1100液相色谱仪得到3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98.6%。图1是制备的3-噻吩甲酸乙酯的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO)。
实施例3
2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
（1）2-甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备
将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑10g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-甲基-3-溴噻吩52.3g的无水四氢呋喃溶液140mL，先滴加14mL，再加入0.5mL分析纯碘甲烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-甲基-3-溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在45℃左右，滴加完毕后，在40℃搅拌4h，得到2-甲基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。
（2）2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜4.2g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯45mL的无水四氢呋喃溶液200mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液450mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯250mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯42.1g，计算收率为83.4%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为98.2%。
实施例4-7
实施例4-7与实施例3不同之处在于镁屑与2-甲基-3-溴噻吩的摩尔比如下面表1所示，其它条件和方法都与实施例3一样。
表1
由实施例3-7可以看出，镁屑/2-甲基-3-溴噻吩（摩尔比）≥1.4（实施例3中镁屑/2-甲基-3-溴噻吩（摩尔比）为1.4），产率较高，在83%以上。
实施例8
2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
（1）2,4,5-三甲基-3-噻吩碘化镁格氏试剂的制备
将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑6.8g和无水乙醚溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2,4,5-三甲基-3-碘噻吩50.4g的无水乙醚溶液100mL，先滴加10mL，再加入0.3mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2,4,5-三甲基-3-碘噻吩的无水乙醚溶液，温度维持在45℃左右，滴加完毕后，在40℃搅拌5h，得到2,4,5-三甲基-3-噻吩碘化镁格氏试剂。
（2）2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂碘化亚铜3.8g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯31mL的无水乙醚溶液100mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃以下搅拌3h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液300mL中，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷220mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯32.5g，计算收率为82.1%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2,4,5-三甲基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.8%。
实施例9
2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
（1）2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备
将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑4.1g和无水乙醚溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-乙基-4-甲氧基-3-溴噻吩26.5g的无水乙醚溶液70mL，先滴加7mL，再加入0.1mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-乙基-4-甲氧基-3-溴噻吩的无水乙醚溶液，温度维持在55℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌5h，得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。
（2）2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜1.7g（分析纯），搅拌30min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯16mL的无水乙醚溶液60mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和硝酸铵水溶液160mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯100mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯21.2g，计算收率为82.4%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-乙基-4-甲氧基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.6%。
实施例10
2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
（1）2-苯基-3-噻吩溴化镁格氏试剂的制备
将反应瓶置换成惰性气体氛围，向反应瓶中加入镁屑10.2g和无水四氢呋喃溶液（刚好覆盖镁屑即可），启动机械搅拌，在常温下向反应瓶中加入分析纯2-苯基-3-溴噻吩71.7g的无水四氢呋喃溶液150mL，先滴加15mL，再加入0.4mL分析纯1,2-二溴乙烷，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的2-苯基-3溴噻吩的无水四氢呋喃溶液，温度维持在50℃左右，滴加完毕后，在45℃搅拌4h，得到2-苯基-3-噻吩溴化镁格氏试剂。
（2）2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯的制备
在-20℃，向上述制备的格氏试剂中加入催化剂溴化亚铜4.3g（分析纯），搅拌20min后，再滴加分析纯氯甲酸乙酯42.8mL的无水四氢呋喃溶液150mL，温度控制在0℃，滴加完毕后，在0℃下搅拌2h，自然升至室温。反应完成后，在冰水浴下将反应液缓慢加入饱和硝酸铵水溶液400mL中，搅拌30min，静置分层，水层用乙酸乙酯240mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤2次，再用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗产品，再减压蒸馏得到2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯57.7g，计算收率为82.8%，通过Agilent1100液相色谱仪得到2-苯基-3-噻吩甲酸乙酯产品纯度为97.6%。
对比例
下面用现有技术方法合成3-噻吩甲酸乙酯
在氮气保护下，向反应瓶中加入3-溴噻吩10g和无水四氢呋喃50mL，在-78℃以下逐滴加入2.5M/L的正丁基锂45mL溶液，滴加完毕，升温至-15℃反应2h。在-78℃向上面反应混合物中通入CO2气体，直至反应体系达到饱和为止（以反应体系开始冒泡判定）。停止通气后，反应体系升至室温，加水至固体完全溶解后，再用浓盐酸酸化至有固体析出，过滤，真空干燥，得白色结晶固体3-噻吩甲酸6.3g，计算收率为80%，通过Agilent1100液相谱仪得到产品纯度为98.2%。
向反应器中加入3-噻吩甲酸6.3g、二甲氨基吡啶60.2g和乙醇120mL，在0℃下，向反应器中缓慢滴加亚硫酰氯9.1mL，滴加完毕后，搅拌48h。将反应液浓缩，得到的粗产品用柱色谱纯化，得到无色液体3-噻吩甲酸乙酯6g，计算收率为78%，产品总收率为63%，通过Agilent1100液相谱仪得到产品纯度为96.8%。
将上述现有技术方法制备的3-噻吩甲酸乙酯与实施例2中制备的3-噻吩甲酸乙酯比较，结果如下：
| 本发明产品 | 现有技术产品 | |
| 产量 | 20g | 6g |
| 收率 | 83.5% | 63% |
| 纯度 | 98.6% | 96.8% |
| 成本 | 2.4元/g | 5.2元/g |
从上述对比可以明显看出，本发明将3-溴噻吩先制成格氏试剂，再在一价铜盐催化下，与氯甲酸乙酯反应得到的产品，比现有技术得到的产品，产品收率提高30%左右，产品纯度明显高于现有技术的产品纯度，同时本发明的制备步骤少，制备成本不到现有技术的一半。因此，用本发明的方法制备3-噻吩甲酸乙酯类化合物，有益效果十分显著。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，其特征在于，先由镁与式(III)所示的3-卤代噻吩类化合物
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；X表示溴原子或碘原子，进行格氏反应，镁与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.4-2:1，得到式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂
其中，R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；X表示溴原子或碘原子；
再在一价铜盐存在下，用式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯反应，得到式(I)所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，一价铜盐是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜。
3.根据权利要求1的方法，其中，镁与式(III)所示的3-卤代噻吩类化合物反应制备格氏试剂的步骤包括：
在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂，搅拌，在常温下加入式(Ⅲ)所示的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，其中镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.4-2:1，先滴加少量，再加入少量引发剂，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，得到式(Ⅱ)的噻吩类化合物格氏试剂。
4.根据权利要求3的方法，其中，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1。
5.根据权利要求3的方法，其中，镁屑和3-卤代噻吩类化合物所使用的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
6.根据权利要求3的方法，其中，引发剂是碘甲烷或1,2-二溴乙烷。
7.根据权利要求1-6中任一的方法，其中，式(II)所示的噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯反应的步骤包括：
在-20℃-0℃将一价铜盐加入到式(Ⅱ)的噻吩类化合物格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，其中一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.05-0.15:1，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.1-1.8，滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到式(I)的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.1:1。
9.根据权利要求7的方法，其中，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.3-1.6。
10.根据权利要求7的方法，其中，稀释氯甲酸乙酯的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
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