CN103539812B - 维生素d3代谢产物的中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，4-卤基-2-甲基-2-丁醇先与亚磷酸二乙酯钠盐合成得到化合物5，化合物5再与化合物3发生Wittig-Horner反应制备目标化合物。本发明的方法工艺路线简短，同时避免用三苯基膦而产生毒性很大的副产三苯基氧膦；反应产生的磷酸盐易溶于水，只要水洗即可除去，目标化合物纯度高，容易提纯。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，更具体地，本发明涉及一种维生素D3代谢产物的中间体的合成方法。
背景技术
骨化二醇(Calcifediol)、骨化三醇(Calcitriol)分别是维生素D3在肝脏和肾脏的代谢产物，具有良好的生物活性，骨化二醇用来治疗各种慢性骨紊乱，以及与慢性肾衰竭有关的代谢性骨疾病，低钙血病；骨化三醇用来治疗低血钙症、甲状旁腺功能减退症（成人）、骨软化症、佝偻病（婴幼儿）、慢性肾脏病、肾性骨病、骨质疏松症等。骨化二醇、骨化三醇的结构式分别如下所示：
合成骨化二醇和骨化三醇的关键中间体的结构式如式Ⅰ所示。
文献Salmond,W.G.;Barta,M.A.;Havens,J.L.J.Org.Chem.1978,43,790-792首先报道了化合物1的合成，反应如下：
将合成得到的化合物1再转化成化合物2，再与化合物3反应来制备式Ⅰ所示化合物。
采用上述方法合成目标化合物，具有以下缺点：第一步合成得到的化合物纯度低，直接用于下步反应效果很差，不得不进行纯化度低，从而造成步骤多收率低，不经济。
文献TetrahedronLetters41(2000)7337-7340报道了另外的一条合成式Ⅰ所示化合物的路线如下式：
采用该法合成出的化合物1为Wittig试剂，在接下来与化合物3反应制备目标产物时会产生毒性较大的副产物三苯基氧膦，该产物与目标化合物很难分离，提纯的话对产物损失很大。
发明内容
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的合成维生素D3代谢产物的中间体的方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)、0～5℃条件下，在亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)中缓慢滴加4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4)，滴加1-2小时，将反应液保温6-10小时，减压蒸馏，用二氯甲烷和水进行洗涤，干燥，过滤，蒸干二氯甲烷，得到结构式为的化合物5；所述亚磷酸二乙酯钠盐与4-卤基-2-甲基-2-丁醇的摩尔比为1.0～1.2：1；
2)、将化合物3和化合物5按摩尔比1：1～2.5混合，加入10-15倍量化合物3的有机溶剂，降温到-10～15℃；然后加入碱，化合物5与碱的摩尔比为1：1～1.25，维持-10～15℃反应至化合物3消失；再加入适量水终止反应，分层，水洗有机相，干燥，过滤，减压蒸去甲苯得到目标化合物，即维生素D3代谢产物的中间体；所述化合物3的结构式为所述目标化合物的结构式为
在其中一个实施例中，步骤1)中所述亚磷酸二乙酯钠盐的制备方法如下：将亚磷酸二乙酯倒入反应器，氮气保护下滴加18%的乙醇钠的乙醇溶液，滴加时间为0.5-1.5小时，然后保温10-20分钟，整个过程维持温度在20～25℃；即得。
在其中一个实施例中，步骤1)中所述反应液保温6小时。
在其中一些实施例中，步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、或叔丁醇钾。
在其中一个实施例中，步骤2)中所述碱为甲醇钠。
在其中一个实施例中，步骤2)中所述化合物3与化合物5的摩尔比为1：1。
在其中一些实施例中，步骤2)中所述有机溶剂为四氯化碳、正己烷或甲苯。
在其中一个实施例中，步骤2)中所述有机溶剂为甲苯。
在其中一个实施例中，步骤1)中所述卤素为氯或溴。
本发明以4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4)和化合物3为起始原料制备目标化合物，4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4)不直接制成Wittig试剂，而制成Horner试剂化合物5，与化合物3发生Wittig-Horner反应制备目标化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明合成维生素D3代谢产物的中间体的方法保留了现有技术中方法二所示的简短工艺路线，同时避免用三苯基膦而产生毒性很大的副产三苯基氧膦；
2、本发明合成维生素D3代谢产物的中间体的方法中化合物3与化合物5反应产生的磷酸盐易溶于水，只要水洗即可除去，目标化合物纯度高，容易提纯。
具体实施方式
以下结合具体实施例来详细说明本发明。
如无特别说明，以下实施例中所采用的各种原料均来源于市售。所采用的方法均为常规技术手段。
以下实施例中，合成维生素D3代谢产物的中间体的方法具体路线如下：
实施例1维生素D3代谢产物的中间体的合成方法
包括以下步骤：
1)、以亚磷酸二乙酯和乙醇钠反应制备亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
称取27.6克的亚磷酸二乙酯倒入反应器，氮气保护下滴加18%的乙醇钠的乙醇溶液76克，一小时滴加完成，然后保温15分钟，整个过程维持温度在20～25℃；合成得到亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
2)、4-氯-2-甲基-2-丁醇(化合物4)与亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)反应生成Horner试剂化合物5；
将上述制备的化合物6（0.2摩尔）降温到0～5℃，开始滴加24.5克（0.2摩尔）的4-氯-2-甲基-2-丁醇(化合物4)，滴加2小时，再保温6个小时，然后减压蒸掉乙醇，加200毫升二氯甲烷，2×200毫升水洗，洗毕加5克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷得化合物5(结构式为的粗品47克，经硅胶柱层析得纯品39克，含量98.5%，收率87%。
3)、化合物3与化合物5在碱性条件下反应生成目标化合物(式Ⅰ)。
取6.48克（0.02摩尔）的化合物3，4.48克（0.02摩尔）的化合物5放入反应器，加65克甲苯，降温到-10～15℃，加甲醇钠1.08克（0.02摩尔），维持此温反应3个小时，TLC跟踪，化合物3消失，然后加50毫升水终止反应，分去水相，有机相用50×2毫升水洗涤，用3克无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸去甲苯得到目标化合物(经核磁图谱鉴定)8克，经硅胶柱层析得纯品7.56克，含量98.7%，收率96%。
实施例2维生素D3代谢产物的中间体的合成方法
包括以下步骤：
1)、以亚磷酸二乙酯和乙醇钠反应制备亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
称取27.6克的亚磷酸二乙酯倒入反应器，氮气保护下滴加18%的乙醇钠的乙醇溶液76克，一小时滴加完成，然后保温15分钟，整个过程维持温度在20～25℃；合成得到亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
2)、4-溴-2-甲基-2-丁醇(化合物4)与亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)反应生成Horner试剂化合物5；
将上述制备的化合物6（0.2摩尔）降温到0～5℃，开始滴加27.8（0.17摩尔）克的4-溴-2-甲基-2-丁醇，滴加1小时，再保温10个小时，然后减压蒸掉乙醇，加200毫升二氯甲烷，2×200毫升水洗，洗毕加5克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷得化合物5(结构式为的粗品47克，经硅胶柱层析得纯品39克，含量98.5%，收率87%。
3)、化合物3与化合物5在碱性条件下反应生成目标化合物(式Ⅰ)。
取6.48克（0.02摩尔）的化合物3，4.48克（0.02摩尔）的化合物5放入反应器，加75克正己烷，降温到-10～15℃，加1.36克（0.02摩尔）的乙醇钠，维持此温度反应4个小时，TLC跟踪，化合物3消失，然后加50毫升水终止反应，分去水相，有机相用50×2毫升水洗涤，用3克无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸去甲苯得到目标化合物(经核磁图谱鉴定)8克，经硅胶柱层析得纯品7.4克，含量98.5%，收率94%。
实施例3维生素D3代谢产物的中间体的合成方法
包括以下步骤：
1)、以亚磷酸二乙酯和乙醇钠反应制备亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
同实施例1；
2)、4-溴-2-甲基-2-丁醇(化合物4)与亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)反应生成Horner试剂化合物5；
同实施例1；
3)、化合物3与化合物5在碱性条件下反应生成目标化合物(式Ⅰ)。
取6.48克（0.02摩尔）的化合物3，4.48克（0.02摩尔）的化合物5放入反应器，加97.2克甲苯，降温到-10～15℃，加甲醇钠1.35克（0.025摩尔），维持此温反应3.5个小时，TLC跟踪，化合物3消失，然后加50毫升水终止反应，分去水相，有机相用50×2毫升水洗涤，用3克无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸去甲苯得到目标化合物(经核磁图谱鉴定)7.5克，经硅胶柱层析得纯品7克，含量98.1%，收率88.9%。
实施例4维生素D3代谢产物的中间体的合成方法
包括以下步骤：
1)、以亚磷酸二乙酯和乙醇钠反应制备亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)；
同实施例1；
2)、4-溴-2-甲基-2-丁醇(化合物4)与亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)反应生成Horner试剂化合物5；
同实施例1；
3)、化合物3与化合物5在碱性条件下反应生成目标化合物(式Ⅰ)。
取6.48克（0.02摩尔）的化合物3，11.2克（0.05摩尔）的化合物5放入反应器，加80克甲苯，降温到-10～15℃，加甲醇钠2.97克（0.055摩尔），维持此温反应4个小时，TLC跟踪，化合物3消失，然后加50毫升水终止反应，分去水相，有机相用50×2毫升水洗涤，用3克无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸去甲苯得到目标化合物(经核磁图谱鉴定)7克，经硅胶柱层析得纯品6.6克，含量98.0%，收率83.8%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)、0～5℃条件下，在亚磷酸二乙酯钠盐中缓慢滴加4-卤基-2-甲基-2-丁醇，滴加1-2小时，将反应液保温6-10小时，减压蒸馏，用二氯甲烷和水进行洗涤，干燥，过滤，蒸干二氯甲烷，得到结构式为的化合物5；所述亚磷酸二乙酯钠盐与4-卤基-2-甲基-2-丁醇的摩尔比为1.0～1.2∶1；
2)、将化合物3和化合物5按摩尔比1∶1～2.5混合，加入10-15倍量化合物3的有机溶剂，降温到-10～15℃；然后加入碱，化合物5与碱的摩尔比为1∶1～1.25，维持-10～15℃反应至化合物3消失；再加入适量水终止反应，分层，水洗有机相，干燥，过滤，减压蒸去甲苯得到目标化合物，即维生素D3代谢产物的中间体；所述化合物3的结构式为所述目标化合物的结构式为
步骤2)中所述的碱为甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢氧化钠中的一种；
步骤2)中所述的有机溶剂为四氯化碳，正己烷或甲苯中的一种。
2.根据权利要求1所述的维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述亚磷酸二乙酯钠盐的制备方法如下：将亚磷酸二乙酯倒入反应器，氮气保护下滴加18％的乙醇钠的乙醇溶液，滴加时间为0.5-1.5小时，然后保温10-20分钟，整个过程维持温度在20～25℃；即得。
3.根据权利要求1或2所述的维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述反应液保温6小时。
4.根据权利要求1或2所述的维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物3与化合物5的摩尔比为1∶1。
5.根据权利要求1或2所述的维生素D3代谢产物的中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述卤基为氯或溴。
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