CN104119312A - 一种25-羟基维生素d3的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成化学领域，本发明公开了一种25-羟基维生素D3的合成方法，本发明名以式13与式16为起始原料合成目标化合物式8；在本发明中将式13羟基碘代，形成式19，然后脱共轭二烯保护基二氧化硫得到式20；将式16与锌反应生成式21，在通过经典的根岸偶联反应高收率得到式18，再脱羟基保护集团。光照异构化得到目标化合物。本发明的合成方法具有收率高，原料易得，条件简单和易工业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种25-羟基维生素D3的合成方法。
背景技术
25-羟基维生素D3是人体存储维生素D的主要形式之一，其主要功能：调节钙磷代谢，促进骨骼发育，降低软骨症的发生，还有对细胞生长分化与免疫功能的调节作用。其结构式如下：
在合成25-羟基维生素D3的路线中，有一类经济实用的路线是以维生素D2为起始原料合成，J.org.Chem.,Vol.51,No.25,1986完整的报道了以下路线：
R＝CH3CO
M＝Li或者Me3Si
本路线中，式6脱共轭二烯的保护集团PTAD很困难，也很复杂，而且还需要加氢，造成部分过氢产物.H.Chem.Lett.1979,583.；
Helv.Chim.Acta1979,62,1763.；Monatsh.1979,110,1463.；J.org.Chem.,Vol.51,No.25,1986报道了另一条改进的路线：
此路线中式17与式15反应制备式18的过程中，随着反应量的放大，产物变得异常复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种新的合成方法，高效合成目标产物，有力解决了上述路线中的不足。
本发明名以式13与式16为起始原料合成目标化合物式8；在本发明中将式13羟基碘代，形成式19，然后脱共轭二烯保护基二氧化硫得到式20；将式16与锌反应生成式21，在通过经典的根岸偶联反应高收率得到式18，再脱羟基保护集团。光照异构化得到目标化合物；
本发明的技术路线如下：
本发明的25-羟基维生素D3的合成方法的具体步骤如下：
(1)式19的制备：
往化合物13中加THF，化合物13与THF的重量体积比为4～7：100(g/ml)，然后冷却到0℃，然后分别加入三苯基膦，碘和咪唑，三苯基膦，碘，咪唑与化合物13的摩尔比为1～2:1～2:1～3:1，在此温度下搅拌1个小时，然后升温到室温再搅拌30分钟，加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷搅拌萃取，碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷与THF的体积比为1:2:1，有机相再用水洗一次，水与THF的体积比为0.5:1，减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到化合物19；
(2)式20的制备：
往步骤(1)中制备的化合物19中加入乙醇和碳酸氢钠，化合物19与乙醇的重量体积比为2～5：60(g/ml)，化合物19与碳酸氢钠的重量比为2～5：3.5，然后加热回流1.5小时，冷却到室温，加水和二氯甲烷搅拌萃取，水和二氯甲烷与乙醇的体积比为100:150:60，有机相再用水洗两次，每次用水量与乙醇的体积比为50:60，然后减压浓缩干二氯甲烷，加正己烷结晶，正己烷与乙醇的体积比为45:60，得到化合物20；
(3)式18的制备：
往化合物16中加入THF，化合物16与THF的重量体积比为3～6：60(g/ml)，升温到45℃，然后加锌粉，锌粉与化合物16的摩尔比为1～2:1.5，维持温度在45～50℃范围内反应3个小时，然后冷却到0℃，再加催化剂四(三苯基膦)钯(0)，催化剂的用量是化合物16质量的0.2～1％，然后将溶有步骤(1)制备的化合物20的THF用2个小时滴加进去，滴加完成后继续搅拌半小时，化合物20与化合物16的摩尔比为0.5～1.5:1.5，溶有化合物20的THF与加入化合物16中的THF的体积比为1:1，减压蒸干THF，加水和二氯甲烷搅拌萃取，水和二氯甲烷与溶有化合物20的THF的体积比为100:100:60，有机相再用水洗一次，水的用量与溶有化合物20的THF的体积比为50:60，减压蒸干二氯甲烷，柱层析，得到化合物18；
(4)式7的制备：
往步骤(3)制备的化合物18中加入四丁基氟化铵THF，四丁基氟化铵THF中四丁基氟化铵的浓度为0.5mol/L，化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为5～8：20(g/ml)，回流3小时，然后减压浓缩，柱层析得到化合物7；
(5)式8的制备：
往步骤(4)制备的化合物7中加入乙醇和蒽，化合物7与乙醇的重量体积比为3～7：200(g/ml)，化合物7与蒽的重量比是3～7:1，然后滴加三乙胺，三乙胺与乙醇的体积比为0.2～0.8:200，然后用波长为310纳米高压汞灯照射，维持反应温度在25～30摄氏度照射20分钟，然后减压蒸干乙醇，加丙酮结晶，丙酮与乙醇的体积比为40:200，得到晶体化合物8，即25-羟基维生素D3。
步骤(1)中，优选化合物13与THF的重量体积比为5.08：100(g/ml)；三苯基膦，碘，咪唑与化合物13的摩尔比为1.5:1.5:2:1。
步骤(2)中，优选化合物19与乙醇的重量体积比为3.09：60(g/ml)，化合物19与碳酸氢钠的重量比为3.09：3.5。
步骤(3)中，优选化合物16与THF的重量体积比为4.2：60(g/ml)，锌粉与化合物16的摩尔比为1.5:1.5，催化剂四(三苯基膦)钯(0)的用量优选为化合物16质量的0.5％，化合物20与化合物16的摩尔比为1:1.5。
步骤(4)中，优选化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为6.28：20(g/ml)。
步骤(5)中，优选化合物7与乙醇的重量体积比为5：200(g/ml)，化合物7与蒽的重量比是5:1，三乙胺与乙醇的体积比为0.5:200。
其中，四(三苯基膦)钯(0)中后面括号中的0是指该化合物中钯的价态是0价，以单质形式存在化合物中。
本发明的优点是：
1本发明提供的方法收率高；
2本发明的原料易得；
3条件简单，易工业化。
具体实施方式
实施例1
式19的制备
1)取5.08克(0.01摩尔)化合物13，加100毫升THF，冷却到0℃，然后分别加3.93克(0.015摩尔)三苯基膦，3.81克(0.015摩尔)碘，1.36克(0.02摩尔)咪唑，在此温度下搅拌1个小时，然后升温到室温再搅拌30分钟，加饱和碳酸氢钠水溶液100毫升，200毫升二氯甲烷搅拌萃取，有机相再用50毫升水洗一次，减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到5.25克的化合物19，经HPLC检测，含量98.3％，收率85％。
2)取7克(0.0138摩尔)化合物13，加100毫升THF，冷却到0℃，然后分别加7.23克(0.0276摩尔)三苯基膦，7.01克(0.0276摩尔)碘，2.82克(0.0414摩尔)咪唑，在此温度下搅拌1小时，然后升温到室温再搅拌30分钟，加饱和碳酸氢钠水溶液100毫升，200毫升二氯甲烷搅拌萃取，有机相再用50毫升水洗一次，减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到7克的化合物19，经HPLC检测，含量98.2％，收率82.1％。
式20的制备
1)取3.09克(0.005摩尔)化合物19，加60毫升乙醇，3.5克碳酸氢钠，加热回流1.5小时，冷却到室温，加100毫升水，150毫升二氯甲烷，搅拌萃取，有机相再用水洗两次，每次50毫升，然后减压浓缩干二氯甲烷，加45毫升正己烷结晶，得到2.63克化合物20，经HPLC检测，含量99.6％。收率95％。
2)取5克(0.008摩尔)化合物19，加60毫升乙醇，3.5克碳酸氢钠，加热回流1.5小时，冷却到室温，加100毫升水，150毫升二氯甲烷，搅拌萃取，有机相再用水洗两次，每次50毫升，然后减压浓缩干二氯甲烷，加45毫升正己烷结晶，得到4.1克化合物20，经HPLC检测，含量99.6％。收率92.5％。
式18的制备
1)取4.2克(0.015摩尔)化合物16，加60毫升的THF,升温到45℃，然后加0.98克(0.015摩尔)新鲜光亮的锌粉，维持温度在45～50℃范围内反应3个小时，然后冷却到0℃，加0.021克的四(三苯基膦)钯(0)，然后将溶有5.54克(0.01摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去，滴加完成后继续搅拌半小时，减压蒸干THF，加100毫升水，100毫升二氯甲烷搅拌萃取，有机相再用50毫升水洗一次，减压蒸干二氯甲烷，柱层析，得到5.26克化合物18，经HPLC检测，含量为98.8％，收率为83.7％。
2)取4.2克(0.015摩尔)化合物16，加60毫升的THF,升温到45℃，然后加1.3克(0.02摩尔)新鲜光亮的锌粉，维持温度在45～50℃范围内反应3个小时，然后冷却到0℃，加0.042克的四(三苯基膦)钯(0),然后将溶有8.31克(0.015摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去，滴加完成后继续搅拌半小时，减压蒸干THF，加100毫升水，100毫升二氯甲烷搅拌萃取，有机相再用50毫升水洗一次，减压蒸干二氯甲烷，柱层析，得到7.2克化合物18，经HPLC检测，含量为98.7％，收率为76.4％。
3)取4.2克(0.015摩尔)化合物16，加60毫升的THF,升温到45℃，然后加0.65克(0.01摩尔)新鲜光亮的锌粉，维持温度在45～50℃范围内反应3个小时，然后冷却到0℃，加0.0084克的四(三苯基膦)钯(0),然后将溶有2.77克(0.005摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去，滴加完成后继续搅拌半小时，减压蒸干THF，加100毫升水，100毫升二氯甲烷搅拌萃取，有机相再用50毫升水洗一次，减压蒸干二氯甲烷，柱层析，得到2克化合物18，经HPLC检测，含量为98.1％，收率为63.7％。
式7的制备
1)取6.28克(0.01摩尔)的化合物18，加0.5摩尔每升的四丁基氟化铵THF溶液20毫升，回流3小时，然后减压浓缩，柱层析得到3.8克化合物7，经HPLC检测，含量97.7％，收率95％.
2)取8克(0.0127摩尔)的化合物18，加0.5摩尔每升的四丁基氟化铵THF溶液20毫升，回流3小时，然后减压浓缩，柱层析得到4.5克化合物7，经HPLC检测，含量97.5％，收率92.2％.
式8的制备
1)取5克化合物7，加200毫升乙醇，1克蒽，滴加0.5毫升三乙胺，然后用波长为310纳米高压汞灯照射，维持反应温度在25～30摄氏度照射20分钟，然后减压蒸干乙醇，加40毫升丙酮结晶，得到晶体4.18克化合物8，经HPLC检测，含量99.5％，收率83.6％。
2)取7克化合物7，加200毫升乙醇，1克蒽，滴加0.8毫升三乙胺，然后用波长为310纳米高压汞灯照射，维持反应温度在25～30摄氏度照射20分钟，然后减压蒸干乙醇，加40毫升丙酮结晶，得到晶体5.5克化合物8，经HPLC检测，含量99.5％，收率78.6％。
本发明制备的25-羟基维生素D3的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3)δ:6.24(d,C-6H),6.08(d，C-7H)，5.04(s，C-19H)，4.83(s，C-19H)，3.9(m，C-3H)，1.27(s，C-26H3,-27H3)，0.95(br s,C-21H3)，0.55(s，C-18H3)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：所述合成方法的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：所述合成方法的具体步骤如下：
(1)式19的制备：
往化合物13中加THF，化合物13与THF的重量体积比为4～7：100(g/ml)，然后冷却到0℃，然后分别加入三苯基膦，碘和咪唑，三苯基膦，碘，咪唑与化合物13的摩尔比为1～2:1～2:1～3:1，在此温度下搅拌1个小时，然后升温到室温再搅拌30分钟，加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷搅拌萃取，碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷与THF的体积比为1:2:1，有机相再用水洗一次，水与THF的体积比为0.5:1，减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到化合物19；
(2)式20的制备：
往步骤(1)中制备的化合物19中加入乙醇和碳酸氢钠，化合物19与乙醇的重量体积比为2～5：60(g/ml)，化合物19与碳酸氢钠的重量比为2～5：3.5，然后加热回流1.5小时，冷却到室温，加水和二氯甲烷搅拌萃取，水和二氯甲烷与乙醇的体积比为100:150:60，有机相再用水洗两次，每次用水量与乙醇的体积比为50:60，然后减压浓缩干二氯甲烷，加正己烷结晶，正己烷与乙醇的体积比为45:60，得到化合物20；
(3)式18的制备：
往化合物16中加入THF，化合物16与THF的重量体积比为3～6：60(g/ml)，升温到45℃，然后加锌粉，锌粉与化合物16的摩尔比为1～2:1.5，维持温度在45～50℃范围内反应3个小时，然后冷却到0℃，再加催化剂四(三苯基膦)钯(0)，催化剂的用量是化合物16质量的0.2～1％，然后将溶有步骤(1)制备的化合物20的THF用2个小时滴加进去，滴加完成后继续搅拌半小时，化合物20与化合物16的摩尔比为0.5～1.5:1.5，溶有化合物20的THF与加入化合物16中的THF的体积比为1:1，减压蒸干THF，加水和二氯甲烷搅拌萃取，水和二氯甲烷与溶有化合物20的THF的体积比为100:100:60，有机相再用水洗一次，水的用量与溶有化合物20的THF的体积比为50:60，减压蒸干二氯甲烷，柱层析，得到化合物18；
(4)式7的制备：
往步骤(3)制备的化合物18中加入四丁基氟化铵THF，四丁基氟化铵THF中四丁基氟化铵的浓度为0.5mol/L，化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为5～8：20(g/ml)，回流3小时，然后减压浓缩，柱层析得到化合物7；
(5)式8的制备：
往步骤(4)制备的化合物7中加入乙醇和蒽，化合物7与乙醇的重量体积比为3～7：200(g/ml)，化合物7与蒽的重量比是3～7:1，然后滴加三乙胺，三乙胺与乙醇的体积比为0.2～0.8:200，然后用波长为310纳米高压汞灯照射，维持反应温度在25～30摄氏度照射20分钟，然后减压蒸干乙醇，加丙酮结晶，丙酮与乙醇的体积比为40:200，得到晶体化合物8，即25-羟基维生素D3。
3.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物13与THF的重量体积比为5.08：100(g/ml)。
4.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，三苯基膦，碘，咪唑与化合物13的摩尔比为1.5:1.5:2:1。
5.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物19与乙醇的重量体积比为3.09：60(g/ml)，化合物19与碳酸氢钠的重量比为3.09：3.5。
6.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物16与THF的重量体积比为4.2：60(g/ml)，锌粉与化合物16的摩尔比为1.5:1.5，催化剂四(三苯基膦)钯(0)的用量为化合物16质量的0.5％，化合物20与化合物16的摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为6.28：20(g/ml)。
8.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，化合物7与乙醇的重量体积比为5：200(g/ml)，化合物7与蒽的重量比是5:1，三乙胺与乙醇的体积比为0.5:200。
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