CN103848879A - 一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法 - Google Patents

一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法 Download PDF

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一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，包括以下步骤：1）将1，4－雄烯二酮溶于有机溶剂中，并加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的酸，通入氮气对的1，4－雄烯二酮进行保护，合成1，4－雄烯二酮的烯醇醚，即3-甲氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮；2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦盐分散于反应介质有机溶剂中，低温下，加入碱，然后，与步骤1）合成的3-甲氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮进行维蒂希反应，纯化结晶，得到黄体酮。该方法采用1，4－雄烯二酮为原料，解决了黄体酮等甾体药物合成原料资源匮乏的问题，并提高了1，4－雄烯二酮的利用率和黄体酮的收率，制备工艺简单。

Description

一种以1,4-雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法
技术领域                                                
本发明涉及黄体酮的制备方法，尤其是涉及一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法。
背景技术
黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。 
黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。 
目前，黄体酮的合成方法有四种以下的合成方法，具体为： 
（1）以薯蓣皂甙元为原料合成黄体酮，其反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE002
（2）以麦角甾醇为原料合成黄体酮，其反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE004
（3）以豆甾醇为原料合成黄体酮，其反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE006
（4）以胆甾醇为原料合成黄体酮，其反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE008
 CN 102060901 A公开了一种由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮的方法，该发明采用上述合成路线(1)合成，仍然是采用天然产物作为合成原料，合成双烯醇酮醋酸酯，再由双烯醇酮醋酸酯经过雷尼镍氢化还原、水解、沃氏氧化得到黄体酮，据其说明书介绍，该方法合成的产品含量达到99.3%以上；收率达到69%，主杂质在0.3%以下，生产成本大幅度下降。但该发明的黄体酮收率低，且合成过程复杂，特别是甲苯要完全无水才能反应，需要进行长时间无水处理，异丙醇铝才能参加反应；后处理要水蒸气冲流，能耗大，处理时间长；另外，水蒸气开得过大，黄体酮被水蒸汽带出，从而造成产率低；水蒸气开得太小，环己酮无法冲流出来，导致产品无法析出，冲流不均匀也会导致有的地方是固体，有的地方是油状物，难以控制后处理的最佳条件。
CN 102911232 A公开了一种黄体酮的制备方法，该发明采用上述合成路线(1)合成；将双烯醇酮醋酸醋、钯炭催化剂和乙酸乙酯加入氢化罐，控制氢化反应温度35～45℃,氢化压力0.02～0.03MPa，反应2.0～5.0小时；加入无机碱性溶液在25～30℃下水解反应1.5～3.0小时；沃氏氧化物水汽冲馏完毕，制得黄体酮粗品，采用120#汽油打浆处理，抽滤得黄体酮预处理品，再将预处理品溶于乙醇中，加入活性炭，加热回流，趁热过滤，滤液冷却后再过滤，滤饼干燥后即得黄体酮纯品。采用钯炭催化剂和乙酸乙醋溶剂，使氢化反应在接近常温下进行，并使黄体酮的收率在72%以上，产品纯度99.5%以上。该发明合成黄体酮的工艺复杂，成本高。 
US 2008319204 A1和WO 2007016355 A2均公开了黄体酮的合成方法，他们的合成原料都是通过天然植物提取物作为原料，天然产物提取物收率低，周期长(因为天然产物需要生长周期)，从而导致制备黄体酮的效率低。 
甾体药物的合成原料一般为薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素。随着薯蓣资源的日渐枯竭，甾体药物工业不得不寻求新原料。 
此外，薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素的工艺涉及铬酐等化学试剂，环境污染大，随着环保力度的加大，必然日益受到限制。 
因此，寻找一种用新原料制备黄体酮的方法，简化合成工艺，提高黄体酮的收率，才能更好地满足工业生产的要求。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种以1，4－雄烯二酮为原料，工艺简单，反应条件温和，收率高的制备黄体酮的方法，解决黄体酮制备原料供不应求的难题。 
本发明解决其技术问题采用的技术方案为： 
一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，包括以下步骤：
1）将1，4－雄烯二酮（4-AD）溶于有机溶剂中，并加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯及催化量的酸，通入氮气对的1，4－雄烯二酮（4-AD）进行保护，合成1，4－雄烯二酮的烯醇醚；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦盐分散于反应介质有机溶剂中，在零度以下，分批次加入碱，然后，与步骤1）合成的3-甲氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮进行维蒂希反应，纯化结晶，得到黄体酮。
反应方程式如下： 
 
Figure 441453DEST_PATH_IMAGE005
进一步，步骤1）中，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等有机溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，步骤1）中，有机溶剂的用量为反应低物1，4－雄烯二酮质量的1~20倍。 
进一步，步骤1）中，所述反应的反应温度为-20℃~60℃。 
进一步，步骤1）中，所述酸为氯化氢气体、硫酸、对甲苯磺酸等常见的有机酸或无机酸中的一种。 
进一步，步骤1）中，反应酸的用量为反应底物4-AD的0.001到3摩尔当量。 
进一步，步骤2）中，所述碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、甲醇钠中的一种。 
进一步，步骤2）中，维蒂希反应的反应温度为-80℃～60℃。 
进一步，步骤2）中，所用溶剂为四氢呋喃。 
进一步，步骤2）中，所用膦盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氟硼酸盐。 
步骤2）反应过程采用氮气保护。 
本发明的有益效果：1）我国拥有非常丰富的动植物甾体资源，作为生产4－AD的原料，价格低廉，因此，采用1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮，制造成本低，且解决了黄体酮等甾体药物合成原料资源匮乏的问题，又提高了1，4－雄烯二酮的利用率；2）采用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯将1，4雄烯二酮的黄轭双键进行保护合成4-AD的烯醇醚，然后，在碱存在下，与（1－烷氧基乙基）－三苯基膦盐进行Wittig反应生成黄体酮，工艺简单，黄体酮的收率高（收率高达79%）；3）反应在常压下进行，反应条件温和，提高了黄体酮制备过程的安全系数。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。 
实施例1：
1）将10g的1，4－雄烯二酮(4-AD)，10mL的无水乙醇，10mL的原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸0.1g依次加入到一个干燥的三口烧瓶中，搅拌，通入氮气保护，升温到40oC，并保温反应3小时；然后，用含有吡啶的无水乙醇中和反应液，调节pH至7.0，冷却至0oC，抽滤；再用含有吡啶的无水乙醇洗涤结晶，干燥至恒重，得到4-AD的烯醇醚，即3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮10.5g；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦四氟硼酸盐18.0g放入另干燥的一三口烧瓶中，接着向其中加入100mL的无水四氢呋喃，通入氮气保护，冷却降温至－50oC，向体系中分批次加入4.0g叔丁醇钾，在该温度下搅拌2小时；然后，向体系加入溶有10.5g 4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮的20mL无水四氢呋喃溶液，并将反应体系温度缓慢升至室温，用30%的盐酸调节反应体系的pH至1.0，减压除掉部分有机溶剂；再将反应液冷却至0oC，过滤，用10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥至恒重，得到8.7g的黄体酮粗品。用乙醇重结晶，得到黄体酮7.5g，纯度96.5%。
实施例2：
1）将10g的4-AD，10mL的无水甲醇，10mL的原甲酸三甲酯，浓硫酸0.05g依次加入到一个干燥的三口烧瓶中，搅拌，通入氮气保护，25℃搅拌3小时；然后，用含有吡啶的无水乙醇中和，调节pH至7.0，冷却至-10oC，抽滤；再用含有吡啶的无水乙醇洗涤结晶，干燥至恒重，得到4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮10.1g；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦四氟硼酸盐18.0g投入另一干燥的三口烧瓶中，接着向其中加入100mL的无水四氢呋喃，通入氮气保护，冷却降温至－80oC，向体系中滴加含有44 mmol的正丁基锂溶液，在该温度下搅拌1小时；再将体系温度缓慢升至－40oC，并向体系加入溶有10.5g 4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3, 5-二烯-20-酮的20 mL无水四氢呋喃溶液；然后，将反应体系温度缓慢升至室温，用30%的盐酸调节反应体系的pH至1.0，减压除掉部分有机溶剂；冷却至0oC，过滤，用10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥至恒重，得到8.7g的黄体酮粗品。用乙醇重结晶，得到黄体酮7.9g，纯度为97.2%。
实施例3：
1）将20g的1，4－雄烯二酮(4-AD)，20mL的无水四氢呋喃，20mL的原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸0.2g依次加入到一个干燥的三口烧瓶中，搅拌，通入氮气保护，升温到50oC，并保温反应3小时；然后，用含有吡啶的无水乙醇中和反应液，调节pH至7.0，冷却至0oC，抽滤；再用含有吡啶的无水乙醇洗涤结晶，干燥至恒重，得到4-AD的烯醇醚，即3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮21.8g；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦四氟硼酸盐36.0g放入另干燥的三口烧瓶中，接着向其中加入200mL的无水四氢呋喃，通入氮气保护，冷却降温至－50oC，向体系中分批次加入88mmol的甲醇钠溶液，在该温度下搅拌2小时；然后，向体系加入溶有21.8g 4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮的40mL无水四氢呋喃溶液，并将反应体系温度缓慢升至室温，用30%的盐酸调节反应体系的pH至1.0，减压除掉部分有机溶剂；再将反应液冷却至0oC，过滤，用10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥至恒重，得到17.5g的黄体酮粗品。用乙醇重结晶，得到7.8g黄体酮，纯度为96.4%。
实施例4：      
1）将10g的1，4－雄烯二酮(4-AD)，10mL的无水乙酸乙酯，20mL的原甲酸三乙酯，依次加入到一个干燥的三口烧瓶中，搅拌，通入氯化氢气体，再通入氮气保护，升温到60oC，并保温反应3小时；然后，用含有吡啶的无水乙醇中和反应液，调节pH至7.0，冷却至0oC，抽滤；再用含有吡啶的无水乙醇洗涤结晶，干燥至恒重，得到4-AD的烯醇醚，即3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮10.7g；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦四氟硼酸盐18.0g放入另干燥的一三口烧瓶中，接着向其中加入100mL的无水四氢呋喃，通入氮气保护，冷却降温至－50oC，向体系中滴加44 mmol的二异丙基胺基锂溶液，在该温度下搅拌2小时；然后，向体系加入溶有10.7g 4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮的20mL无水四氢呋喃溶液，并将反应体系温度缓慢升至25℃，用30%的盐酸调节反应体系的pH至1.0，减压除掉部分有机溶剂；再将反应液冷却至0oC，过滤，用10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥至恒重，得到8.75g的黄体酮粗品。用乙醇重结晶，得到黄体酮7.75g，纯度为96.3%。
实施例5：
1）将10g的4-AD，10mL的无水甲醇，10mL的原甲酸三甲酯，浓硫酸0.05g依次加入到一个干燥的三口烧瓶中，搅拌，通入氮气保护，25℃搅拌3小时；然后，用含有吡啶的无水乙醇中和，调节pH至7.0，冷却至-20oC，抽滤；再用含有吡啶的无水乙醇洗涤结晶，干燥至恒重，得到4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮10.3g；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦四氟硼酸盐18.0g投入另一干燥的三口烧瓶中，接着向其中加入100mL的无水四氢呋喃，通入氮气保护，冷却降温至－80oC，向体系中滴加含有44 mmol的六甲基二硅基胺基锂溶液，在该温度下搅拌1小时；再将体系温度缓慢升至－40oC，并向体系加入溶有10.3g 4-AD的烯醇醚3-乙氧基-雄甾3, 5-二烯-20-酮的20 mL无水四氢呋喃溶液；然后，将反应体系温度缓慢升至60℃，用30%的盐酸调节反应体系的pH至1.0，减压除掉部分有机溶剂；冷却至0oC，过滤，用10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥至恒重，得到8.5g的黄体酮粗品。用乙醇重结晶，得到黄体酮7.45g，纯度为97.8%。

Claims (10)

1.一种以4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将1，4－雄烯二酮溶于有机溶剂中，并加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯及催化量的酸，通入氮气对1，4－雄烯二酮进行保护，合成1，4－雄烯二酮的烯醇醚；
2）将（1－甲氧基乙基）－三苯基膦盐分散于反应介质有机溶剂中，在零度以下加入碱，然后，与步骤1）合成的3-甲氧基-雄甾3,5-二烯-20-酮进行维蒂希反应，纯化结晶，得到黄体酮。
2.如权利要求1所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤1）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1或2所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤1）中，所述有机溶剂的用量为反应低物1，4－雄烯二酮重量的1~20倍。
4.如权利要求1所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤1）中，合成反应温度为-20℃~60℃。
5.如权利要求1或2或4所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤1）中，所述酸为氯化氢气体、硫酸、对甲苯磺酸中的一种。
6.如权利要求1或2或4所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤1）中，所述酸的用量为反应底物1，4－雄烯二酮的0.001到3摩尔当量。
7.如权利要求1或2或4所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤2）中，所述碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、甲醇钠中的一种。
8.如权利要求1或2或4所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤2）中，所述维蒂希反应的反应温度为-80℃～60℃。
9.如权利要求1或2或4所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤2）中，所用有机溶剂为四氢呋喃。
10.如权利要求1或7所述的以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法，其特征在于，步骤2）中，所述膦盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氟硼酸盐。
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