CN109467584A - 雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents

雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17β‑羧酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(a)以甾醇发酵物雄甾‑4‑烯‑3,17‑二酮为起始原料，将其3位酮基进行醚化保护得到式2化合物；(b)将式2化合物的17位酮进行Witt反应、水解重排得到式3化合物；(c)将式3化合物进行酯化，然后从反应产物中收集式1所述的雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17β‑羧酸甲酯。本发明原料来源稳固、污染少、绿色环保、价格低廉，为一种低成本、过程简单简捷、更为绿色环保的合成方法。反应式如下：

Description

雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种从甾醇发酵物合成甾体激素药物中间体的方法，具体涉及到非那雄胺和度他雄胺的一种中间体雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法。
背景技术
甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物。甾体激素类药物传统的合成是以黄姜提取物(薯蓣皂素)降解获得的双烯为原料衍生而来。
非那雄胺是目前治疗老年男性前列腺肥大与前列腺增生的一线临床用药，同时也用于治疗早期前列腺癌。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯生产非那雄胺度他雄胺等的重要中间体。
雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的传统生产方法是以双烯为起始原料，经催化加氢、溴仿反应、水解、奥氏氧化等制得。现阶段工业上从薯蓣皂素降解获得双烯会产生大量的含铬废水及含酸废水，这些会对环境和人体均会产生危害，而且从薯蓣皂素(化合物4)开始要经过保护、氧化、裂解、消除等才能获得起始原料双烯。其合成路线如下：
我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β-谷甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些资源都没有得到好的利用，有些甚至被当作废物丢弃。随着生物技术的发展，国内外以植物甾醇为起始原料进行微生物降解，得到了甾体药物重要的中间体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-4AD)等。
但是，传统雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯合成中，其重量收率较低，高污染、高成本、过程复杂，难以满足工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的是公开一种从甾醇发酵物合成雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(a)以甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)为起始原料，将其3位酮基进行醚化保护得到式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；
(b)将式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的17位酮进行Witt反应、水解重排得到式3化合物；
(c)将式3化合物进行酯化，然后从反应产物中收集式1化合物，即为所述的雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，反应式如下：
所述步骤(a)是在0-50℃的有机溶剂中，起始原料雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)在酸的催化下，与醚化剂进行反应3～10小时，得到式2；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合；
所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶硫酸盐，所述的酸催化剂的重量用量为起始原料的0.5～20％；
所述的醚化剂为原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯；
所述的起始原料与醚化剂的摩尔比为1:1—10；
所述的甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)，可采用CN03804973.2的方法制备，或者，采用商业化产品；
所述步骤(b)是在-80-80℃的有机溶剂中，在有机碱的作用下与Witt试剂反应，反应时间为5-24小时，随后在酸的催化下进行水解重排，水解重排时间为2-6小时，得到式3；
所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；
所述的有机碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异戊醇钾、异戊醇钠，化合物2与有机碱的摩尔比为1.0:1.2-3.0；
所述的Witt试剂为(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、(甲氧基甲基)三苯基溴化磷、(甲氧基甲基)三苯基碘化磷，化合物2与Witt试剂的摩尔比为：1.0:1.0—2.5；
所述的酸为冰醋酸、盐酸或硫酸，化合物2与酸摩尔比为：1.0:5.0-15.0；
所述步骤(c)是在回流状态下，在无水甲醇中，以碘化钾为催化剂，催化剂用量为化合物3重量的1％--10％，在过氧酸的作用下氧化酯化4-8小时，得到式1化合物；
所述的过氧酸为过氧叔丁醇，间氯过氧苯甲酸，单过氧苯甲酸，化合物3与过氧酸的摩尔比为：1.0:1.5—4.5。
本发明的原料，甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)可采用商业化产品。
本发明的有益效果是：以雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)为原料来合成雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，原料来源稳固、污染少、绿色环保、价格低廉，为一种低成本、过程简单简捷、更为绿色环保的合成方法。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换，或相应改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮(2)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入57.28克(0.2摩尔)4AD，无水四氢呋喃250毫升，原甲酸三甲酯50克(0.471摩尔)，对甲苯磺酸0.6克(3.15毫摩尔)，在5℃下保温5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入1克(10毫摩尔)三乙胺，搅拌30分钟，终止反应。滴加500毫升水，在5℃小搅拌析晶2小时，过滤，得到类白色结晶。70℃下烘干，得58.77克(0.195摩尔)。收率为:97.3％。
实施例2
雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛(3)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化磷54.8克(0.16摩尔)，无水四氢呋喃500毫升，加入叔丁醇钾18.5克(0.165摩尔)，室温搅拌1小时。加入30.14克(0.1摩尔)3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮，室温反应12小时。TLC检测反应终点，反应完全后，滴加6N的盐酸溶液150毫升，室温搅拌3小时。TLC检测反应终点，反应完全后，滴加碳酸氢钠溶液调节PH＝7，减压回收四氢呋喃，降温到5℃，保温2小时，过滤，60℃真空干燥得雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛27克(0.09摩尔)。收率：90％。
实施例3
雄甾-4-烯-3酮-17β-甲酸甲酯(1)的合成
向反应瓶中加入雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛30克(0.1摩尔)，无水甲醇300毫升，加碘化钾1.66克(10毫摩尔)，控制温度在20℃，滴加过氧化叔丁醇27克(0.3摩尔)，约30分钟加完，升温回流反应6小时，TLC检测反应完全，加入亚硫酸钠27.7克(0.22摩尔)(溶于100毫升水中)终止反应，减压浓缩，加入200毫升水，室温搅拌2小时，过滤，60℃干燥得类白色固体30.75克(0.093摩尔)，收率为：93％。
实施例4
3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮(2)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入28.64克(0.1摩尔)4AD，无水乙醇150毫升，原乙酸三甲酯33.64克(0.28摩尔)，吡啶盐酸盐1.43克(12.39毫摩尔)，在5℃下保温8小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入1.5克三乙胺(15毫摩尔)，搅拌30分钟，终止反应。滴加280毫升水，在5℃小搅拌析晶2小时，过滤，得到类白色结晶。70℃下烘干，得28.75克(0.0954摩尔)。收率为95.4％。
实施例5
雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛(3)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入(甲氧基甲基)三苯基溴化磷54.2克(0.14摩尔)，2-甲基四氢呋喃500毫升，降温到-60℃，滴加100毫升正丁基锂(1.6mol/L，1.6摩尔)，保温反应30分钟，加入30.14克(0.1摩尔)3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮克，保温反应2小时，升温到-45℃保温4小时。TLC检测反应终点，反应完全后，滴加6N的硫酸酸溶液150毫升，室温搅拌3.5小时。TLC检测反应终点，反应完全后，滴加碳酸氢钠溶液调节PH＝7，减压回收2-甲基四氢呋喃，降温到5℃，保温2小时，过滤，60℃真空干燥得雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛27.6克(0.092摩尔)。收率：92％。
实施例6
雄甾-4-烯-3酮-17β-甲酸甲酯(1)的合成
向反应瓶中加入雄甾-4-烯-3酮-17β-甲醛30克(0.1摩尔)，无水甲醇300毫升，加碘化钾0.83克(5毫摩尔)，控制温度在20℃，分批加入间氯过氧苯甲酸34.5克(0.2摩尔)，约30分钟加完，升温回流反应5.5小时，TLC检测反应完全，加入亚硫酸钠15.1克(0.12摩尔)(溶于100毫升水中)终止反应，减压浓缩，加入200毫升水，室温搅拌2小时，过滤，60℃干燥得类白色固体29.41克(0.089摩尔)，收率为：89％。

Claims (13)

1.雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以甾醇发酵物雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)为起始原料，将其3位酮基进行醚化保护得到式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；
(b)将式2化合物3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的17位酮进行Witt反应、水解重排得到式3化合物；
(c)将式3化合物进行酯化，然后从反应产物中收集式1化合物，即为所述的雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)是在有机溶剂中，起始原料雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)在酸的催化下，与醚化剂进行反应，得到式2化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合；
所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)是在0-50℃的有机溶剂中，起始原料雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)在酸的催化下，与醚化剂进行反应3～10小时，所述的酸催化剂的重量用量为起始原料的0.5～20％；所述的起始原料与醚化剂的摩尔比为1:1—10。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述的醚化剂为原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是在有机溶剂中，在有机碱的作用下与Witt试剂反应，随后在酸的催化下进行水解重排，得到式3化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物2与有机碱的摩尔比为1.0:1.2-3.0；化合物2与Witt试剂的摩尔比为：1.0:1.0—2.5；
化合物2与酸摩尔比为：1.0:5.0-15.0。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异戊醇钾或异戊醇钠，所述的酸为冰醋酸、盐酸或硫酸。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是在-80-80℃的有机溶剂中，在有机碱的作用下与Witt试剂反应，反应时间为5-24小时，水解重排时间为2-6小时。
10.根据权利要求6～9任一项所述的方法，其特征在于，所述的Witt试剂为(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、(甲氧基甲基)三苯基溴化磷或(甲氧基甲基)三苯基碘化磷。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)是在回流状态下，在无水甲醇中，以碘化钾为催化剂，在过氧酸的作用下氧化酯化，得到式1化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，化合物3与过氧酸的摩尔比为：1.0:1.5—4.5，催化剂用量为化合物3重量的1％--10％，氧化酯化4-8小时。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述的过氧酸为过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸或单过氧苯甲酸。
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