CN105461776B - 一种黄体酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学领域，提供一种黄体酮的合成方法，包括步骤：1)3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17‑酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2‑氯丙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17,20‑环氧‑20‑甲基‑20‑羧酸乙酯；2)在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17,20‑环氧‑20‑甲基‑20‑羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得到黄体酮。本发明提出的方法从根本上改变合成路线，采用廉价的起始原料，减少反应步骤，更简单、经济、环保，合成的摩尔收率在90％以上，利于工业化实施并有很高经济效益。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物的制备方法。
背景技术
黄体酮是一种甾体孕激素药物和重要的激素药物中间体，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等。口服大剂量也用于黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等。阴道给药可替代口服，特别对肝病患者。还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征。其传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到(Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233–235；CN102964415A)，其反应通式如下：
在20世纪90年代末以前，由于中国的劳动力成本低，环保监管不到位，种植黄姜提取皂素的成本低，皂素的价格在20万元/吨以下，但现在随着中国劳动力成本和环保成本的增加，目前皂素的价格在80万元/吨以上，加之，从皂素往后合成各种甾体化合物，一般步骤较长，基本上分子量是大大减小的，因此，收率较低，成本较高。
而以4AD(1,4-雄烯二酮)为原料合成黄体酮一般步骤较短、并且分子量是增加的，因此，收率较高，成本较低。从原子经济学和环保的角度更加科学，4AD路线具有较大的成本和环保优势。
CN104262442A的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1,4-雄烯二酮为原料，经过合成醚化物、合成硝基物、合成黄体酮三步反应得到黄体酮。CN103848879A的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1,4-雄烯二酮为原料，首先合成1,4-雄烯二酮的烯醇醚，然后进行维蒂希反应得到黄体酮。
但是，CN104262442A的技术中用到相当昂贵的(1-甲氧基乙基) -三苯基四氟化硼膦盐；CN103848879A中用到大大过量的锌粉和浓盐酸，对成本、设备和环境保护等大大不利，因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成黄体酮的方法就显得尤其重要。
发明内容
针对本领域的不足之处，本发明的目的是提出一种合成黄体酮的新方法。
为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种新法合成黄体酮，反应历程为：
本发明提出的黄体酮的合成方法，以3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮为起始原料，包括步骤：
1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮(化合物02)在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯丙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯(化合物03)；
2)在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯(化合物03)经高温脱羧、水解反应得到黄体酮(化合物01)。
其中，步骤1)中所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或氨 基钠中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种或多种；强碱以质量体积比40～50g/L溶于有机溶剂中。
在上述各种强碱中，叔丁醇钾在有机溶剂中的溶解性最好，试验比较结果是另外几种对反应时间、反应程度和反应质量都有一定的影响。因此所述强碱优选用叔丁醇钾。
进一步地，步骤1)中按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮：强碱：2-氯丙酸乙酯＝1.0：(1.2～1.4)：(2.4～2.8)。
进一步地，所述步骤1)中，加入2-氯丙酸乙酯后在室温下搅拌反应20～30小时，然后升温至60～80℃反应5-8小时，反应结束后将反应混合物倒入水中，过滤得到的滤饼用于下一步反应。
其中，所述步骤2)中的溶剂选自二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
其中，所述步骤2)中，按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯：氯化锂＝1：(0.5～1.5)。
进一步地，所述步骤2)中，溶剂中还加有水，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯与水的质量比为100：8～15，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90～120g：1000mL。
水的用途如下：1、增加氯化锂的溶解性；2、参与水解反应。
其中，所述步骤2)反应温度为120～140℃。常规的方法是根据点板测试结果确定这步反应完成的时间。以苯/丙酮＝5/1为展开剂，化合物03的点消失或基本消失就表示反应完全了。
进一步地，所述步骤2)反应结束后，将反应混合物缓慢倾入常温稀盐酸中，搅拌2～3小时，过滤，滤饼即为产物。所述稀盐酸的质浓度可为1～10％。
本发明的有益效果在于：
本发明提出的方法从根本上改变合成路线，采用廉价的起始原 料，减少反应步骤，更简单、经济、环保，合成的摩尔收率在90％以上，利于工业化实施并有很高经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例中，化合物02制备方法采用文献(Antimo Gioiello et.al.Steroids,77(3),250-254；2012)的方法。
如无特别说明，实施例中采用的手段为本领域常规的技术手段。
实施例1
(1)化合物03的合成
在三口反应瓶中加化合物02(100g)，四氢呋喃1000毫升，叔丁醇钾42.8克，室温搅拌，慢慢滴加2-氯丙酸乙酯96.6ml，加毕室温搅拌24小时，然后升温至70℃反应6小时，点板反应看不到化合物02的点即可，反应完成。反应液倾入3000毫升水中，过滤得化合物(03)125.12g，摩尔收率94.90％。
(2)黄体酮的合成
在氮气保护下，将化合物03(100g)、氯化锂(10.3g)和水(10mL)溶于二甲亚砜(1000mL)中，在130～140℃下反应，以苯/丙酮＝5/1为展开剂，点板反应测试，化合物03的点消失或基本消失就表示反应完全了，此时反应时间12小时。降至室温，缓慢倾入10L的冷稀盐酸(质量浓度2％)，搅拌3小时，过滤得到黄体酮70.43g，摩尔收率92.86％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中叔丁醇钾和2-氯丙酸乙酯的用量不同，在本实施例中叔丁醇钾和2-氯丙酸乙酯的用量为46.4g和104.7ml，最终得到化合物03124.92g，摩尔收率为94.75％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中叔丁醇钾和2-氯丙酸乙酯的用量不同，在本实施例中叔丁醇钾和2-氯丙酸乙酯的用量为49.9g和112.7ml，最终得到化合物03125.87g，摩尔收率为95.47％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中氯化锂调整为5.1g，最终得黄体酮69.65g，摩尔收率为91.83％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中氯化锂调整为15.4g，最终得黄体酮71.02g，摩尔收率为93.63％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种黄体酮的合成方法，其特征在于，以3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮为起始原料，包括步骤：
1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯丙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯；其中，所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或氨基钠中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种或多种，强碱以质量体积比40～50g/L溶于溶剂中；
2)在氮气保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得到黄体酮，所述溶剂选自二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮：强碱：2-氯丙酸乙酯＝1.0：(1.2～1.4)：(2.4～2.8)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入2-氯丙酸乙酯后在室温下搅拌反应20～30小时，然后升温至60～80℃反应5-8小时，反应结束后将反应混合物倒入水中，过滤得到的滤饼用于下一步反应。
4.根据权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯：氯化锂＝1：(0.5～1.5)。
5.根据权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，溶剂中还加有水，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯与水的质量比为100：8～15，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90～120g：1000mL。
6.根据权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)反应温度为120～140℃。
7.根据权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)反应结束后，将反应混合物缓慢倾入常温稀盐酸中，所述稀盐酸的质量浓度为1～10％，搅拌2～3小时，过滤，滤饼即为产物。
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