CN111349137A - 一种绿色合成醋酸乌利司他中间体及醋酸乌利司他的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种绿色合成醋酸乌利司他中间体及醋酸乌利司他的方法，以化合物2为起始原料，在溶剂中与与乙炔反应上炔基形成炔醇化合物中间体3，再经离子液体和CO2催化下与水发生水合反应得到中间体4，中间体4经过羰基保护得到中间体5，中间体5再经过双键环氧化、格式反应、脱羰基保护及乙酰化得到高纯度的醋酸乌利司他。该方法绿色环保，步骤便，条件温和，溶剂可回收循环利用，成本低、易于放大，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种使用绿色催化体系进行化合物制备的方法，特别涉及一种紧急避孕和治疗子宫肌瘤的药物醋酸乌利司他关键中间体及醋酸乌利司他的制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他是由法国HRA-Pharma公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，其作用机理是通过抑制排卵发挥紧急避孕作用，已于欧洲和美国上市，用于无保护的性行为或已知或怀疑避孕失败后120小时内妊娠的预防，是一种有效且安全的紧急避孕药。醋酸乌利司他的5mg剂量用于短期治疗子宫肌瘤，在控制出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛等方面明显效果优于安慰剂，并于2012年由欧洲药监部门批准上市。醋酸乌利司他是唯一在避孕失败或无防护性生活后120 小时内口服以避免怀孕的产品。目前国内紧急避孕药类产品以左炔诺孕酮为代表，都是72小时以内口服起效，而乌利司他的有效避孕时间长达120小时，其疗效明显优于现有市场上的口服避孕药物。与现有的紧急避孕药相比，乌利司他具有更高的安全性。2014年我国口服避孕药行业消费量达到334.22吨，零售销售市场规模达到12.7亿元，市场前景可观。因此醋酸乌利司他是一种非常具有市场价值和临床价值的药物。
醋酸乌利司他的结构为一种激素类似物，在其合成过程中，中间体5是关键中间体，目前有多个文献报道了中间体5的合成方法。
专利WO8912448中提供了一条路线1，以中间体9为起始物料，经过四氧化锇氧化得到中间体10，中间体10经过Brich还原得到11，11经过草酸处理得到12，中间体12经过溴化后脱溴，得到中间体13，13经过乙酰氯氧化为二羰基化合物中间体4，中间体4再经过乙二醇双缩酮保护得到关键中间体5。该路线的合成步骤繁琐，收率较低，并使用到了毒性极强且价格昂贵的四氧化锇，不适合工业化制备。
专利WO9630390中提供了路线2，以化合物14为起始物料，先用二甲基氯甲基硅烷进行羟基保护得到中间体15，低温-70℃下，中间体与DBB/Li试剂反应后酸水解，与乙二醇缩合反应得到双缩酮化合物关键中间体5。该方法所用起始原料14价格高，在中间体4的合成中需要-78℃，耗能高，而且收率低，因而也不适合工业化生产。
中国专利CN102516345提供了路线3，以简单易得的的三缩酮化合物式2 与氰基化钠或钾加成反应得到化合物16，然后将17α-羟基保护起来，得到式17 的化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到中间体4，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到重要中间体5。该中间体合成中使用了剧毒化合物氰化钠，其遇酸为氢氰酸，少量吸入即可致命，不适用于原料药放大生产使用。
美国专利US20090187032则提供了另一种合成方法(路线4)，该方法的核心思路是以三缩酮为原料，通过乙炔分子引入17位上乙酰基所需要的两个碳原子，然后通过一系列反应将乙炔基转换成乙酰基得中间体4，再用乙二醇保护羰基得到重要中间体双缩酮5。该方法使用臭味重且不稳定的苯次磺酰氯，其不易储藏，分解产生的杂质参与反应导致产品纯度达不到要求，并且苯次磺酰氯对环境污染较大，不建议使用。另外，该方法总收率很低，不适合工业化生产。
以上路线或使用剧毒化合物，或能耗太大，或收率太低，皆不适合工业化生产，因此，需要开发出一种更安全、更经济环保的适宜工业化生产的路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计醋酸乌利司他的工业化生产方法。本发明提供合成醋酸乌利司他的关键中间体5的方法，并提供用于制备醋酸乌利司的新方法。
本发明方法以易得的3-缩酮(化合物2)为起始原料，在溶剂中与与乙炔反应上炔基形成炔醇化合物中间体3；该化合物经过在离子液体和CO2催化下与水发生水合反应得到中间体α-羟基酮，即中间体4。中间体4经过羰基保护得到合成醋酸乌利司他的关键中间体5，中间体5再经过双键环氧化、格式反应、脱羰基保护及乙酰化得到单杂小于0.1％的醋酸乌利司他。
具体地，本发明的制备醋酸乌利司他关键中间体5的方法，包括以下步骤： a以环-3-(羰基保护基团)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮，即化合物2为原料，与乙炔反应，形成中间体3；
b中间体3在催化体系催化下与水发生水合反应得到中间体4；
c中间体4再经过羰基保护得到中间体5.
其中，步骤a的反应环境为碱性条件，所述碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂。
其中，步骤b中的催化体系由离子液体和CO2气体组成。
其中，步骤b中，中间体3、催化体系与水的摩尔比为1：(0.1～5.0)：(1～50)， CO2气体的压力为0.1～10Mpa。
其中，步骤b的上述催化体系的离子液体的结构如下：
其中，式中R-为
等离子。
本发明还提供一种制备醋酸乌利司他的方法，包括以下步骤：
使用上述步骤制备的中间体5经过双键环氧化(d)、格式反应(e)、脱羰基保护(g)，得到乌利司他，最后再经乙酰化(g)得到终产品醋酸乌利司他。
本发明路线较短，在合成关键中间体的过程中使用了离子液体作为溶剂，以 CO2作为催化剂，该溶剂可回收循环利用，绿色环保，步骤简便，条件温和，成本低、易于放大，适合工业化生产。并且该条路线总收率高，得到的产物纯度也高，易于产业化。
附图说明
图1为通过美国专利US20090187032制备得到的醋酸乌利司他的 HPLC图谱
图2为通过本发明的方法制备得到的醋酸乌利司他的HPLC图谱
图3为通过本发明的方法制备得到的醋酸乌利司他的H-NMR图谱
图4为通过本发明的方法制备得到的醋酸乌利司他的13C-NMR图谱
图5为通过本发明的方法制备得到的醋酸乌利司他的DEPT-NMR图谱
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明，但应当明白的是，实施例并不限制本发明。
实施例1 3,3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(中间体3)的制备
在20L反应釜中加入四氢呋喃(7.0L)，叔丁醇钾(350g，3.1mol)，降温至-5-5℃，通乙炔气体1小时。加入原料3-缩酮(700.0g，2.1mol)，即化合物2，继续通乙炔 1小时。反应完全，缓慢滴入25％氯化铵水溶液(5.5L)，控制温度不超过25℃，加入乙酸乙酯萃取(3.0L*2)，收集有机相，加入无水硫酸钠(1.0kg)干燥0.5小时，过滤，收集滤液，滤液经减压浓缩至干得中间体3。
实施例2 3,3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(中间体4)的合成
在5L反应釜中，依次加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(681.0g，2.0mol)，即中间体3， H2O(72.0g，4.0mol)，[Bu4P][Im](0.33kg,1.0mol)(即离子溶液)，用CO2置换其中的空气；然后保持CO2压力在0.1MPa，80℃下冷凝回流搅拌24小时。待反应结束后，降温至室温，加入10L水，析出固体，过滤，得到3-羟基-3-甲基-2-丁酮的产率为86.6％。
实施例3 3,3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(中间体4)的合成
在5L反应釜中，依次加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(681.0g，2.0mol)，即中间体3， H2O(72.0g，4.0mol)，[Bu4P][Triz](1.31kg,4.0mol)(即离子溶液)，用CO2置换其中的空气；然后保持CO2压力在2MPa，80℃下搅拌反应20小时。待反应结束后，降温至室温，加入10L水，析出固体，过滤，得到3-羟基-3-甲基-2-丁酮的产率为88.5％。
实施例4 3,3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(中间体4)的合成
在5L反应釜中，依次加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(681.0g，2.0mol)，即中间体3， H2O(72.0g，4.0mol)，[Bu4P][BenzTriz](2.27kg,6.0mol)(即离子溶液)，用CO2置换其中的空气；然后保持CO2压力在10MPa，80℃下搅拌反应8小时。待反应结束后，降温至室温，加入10L水，析出固体，过滤，得到3-羟基-3-甲基-2- 丁酮的产率为91.2％。
实施例5 3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯 (中间体5)的合成
将化合物4(650g,1.81mol)、二氯甲烷(5.0L)、乙二醇(1000mL,9.8mol)、原甲酸三甲酯(700mL,4.2mol)加入反应釜中，然后于25℃下加入对甲苯磺酸 (10g,0.08mol)，于室温反应5h原料消失后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(3.2kg)，搅拌30分钟，水相用二氯甲烷萃取(2.0L*2)，合并有机相，水洗 (500mL*1)，有机相无水硫酸镁干燥，40℃减压浓缩至无二氯甲烷，残留物中加入乙酸乙酯/石油醚＝1/4搅拌析晶，过滤得黄色固体，烘干得到598g，收率82％。
实施例6 3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α,10α-环氧-19-去甲孕甾 -9(11)-烯(化合物6)的合成
将化合物5(580g,1.44mol)，二氯甲烷(6.0L)，吡啶(10mL)、三水六氟丙酮(135mL,0.97mol)，冷却至0-5℃，缓慢滴加50％双氧水(485mL,10mol)，于-5-5℃反应3-4h原料消失后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次合并，用10％硫代硫酸钠水溶液洗(1.0L*1)，水洗(1.0L*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至恒重，约585.2g，直接用于下一步反应。
实施例7 3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(中间体7)的制备：
将Mg(73.6g,3.1mol)、1，2-二溴乙烷(2mL)和THF(100mL)加入三口烧瓶，滴加4-溴-N,N-二甲基苯胺(615g,3.1mol)和THF(1.5L)，加热引发反应后保持 40-50℃下滴加，加毕，于40-50℃搅拌反应3h得到灰黑色格氏试剂，冷却至25℃，加入氯化亚铜(21.2g,0.22mol)，冷却下滴加中间体7的二氯甲烷(2.0L)溶液，保持温度10-20℃，加毕保温搅拌2h，倒入冰的1.6L饱和的NH4Cl水溶液中，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(1.0L*4)，合并有机相，水洗 (500mL*2)，无水硫酸镁干燥，减压至干，加入乙酸乙酯400mL，70℃加热片刻，冷却至室温搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯淋洗，烘干得到近白色粉末418.1g，由化合物5至化合物7，总收率为58.9％。
实施例8 17α-羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9(10)-二烯-3,20-二酮(化合物8，乌利司他)的合成
在5～10℃下将固体化合物7(400.0g,0.74mol)分批加入到硫酸氢钾 (302.3g,2.22mol)溶于2.0L水的溶液中后混合液此温度下搅拌反应至反应完全；将5.0L二氯甲烷及氢氧化钾(47.7g,0.85mol)的水溶液(500mL)加入，搅拌片刻后静置分层。水层用3.0L二氯甲烷萃取一次。合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，所得油状物直接用于下步反应。
实施例9醋酸乌利司他(化合物1)的合成
将上述油状物溶于二氯甲烷中(1.0L)，将该溶液降温至-20～-30℃，维持该温度区间滴加乙酸酐的70％高氯酸溶液(将70％高氯酸在-10℃下滴加至乙酸酐 650mL溶液中)。加毕，搅拌1小时。所得反应液用二氯甲烷稀释(0℃,2.5L)，将稀释液倾倒在2.6％的乙酸钠水溶液(w/w)中。分液，收集有机相，水洗(1.5L*3)，无水硫酸钠干燥30min，减压蒸馏除去溶剂得到的黄色油状物状物。加入1.2L 异丙醇进行析晶，得到220.5g标题化合物。用乙醇对其进行重结晶操作，最终得到196.8g(收率55.8％)化合物1，纯度>99.5％(说明书附图2)，单杂小于0.1％。
需要指出的是，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。
Claims (8)
1.一种制备醋酸乌利司他关键中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：
a以环-3-(羰基保护基团)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮，即化合物2为原料，与乙炔反应，形成中间体3；
b中间体3在催化体系催化下与水发生水合反应得到中间体4；
c中间体4经过羰基保护得到中间体5。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a的反应环境为碱性条件，所述碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤b的催化体系由离子液体和CO2气体组成。
4.根据权利要求1和权利要求3所述的催化体系，其中，中间体3与所述催化体系的摩尔比为1：0.1～5.0。
5.根据权利要求1和权利要求3所述的催化体系，其中，所述CO2气体的压力为0.1～10Mpa。
6.根据权利要求1和权利要求3所述的催化体系，其中，所述中间体3与水的摩尔比为1：1～50。
7.根据权利要求1和3所述的催化体系，其中，所述离子液体的结构式如下：
式中R-为
等离子。
8.一种制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于包括以下步骤：
使用权利要求1所制备的中间体5经过双键环氧化(d)、格式反应(e)、脱羰基保护(f)，得到乌利司他，最后再经乙酰化(g)得到终产品醋酸乌利司他。
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