CN113845556B - 一种黄体酮的制备方法 - Google Patents

一种黄体酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113845556B
CN113845556B CN202111295512.1A CN202111295512A CN113845556B CN 113845556 B CN113845556 B CN 113845556B CN 202111295512 A CN202111295512 A CN 202111295512A CN 113845556 B CN113845556 B CN 113845556B
Authority
CN
China
Prior art keywords
progesterone
hydroxy
sulfuric acid
reaction
oxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111295512.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113845556A (zh
Inventor
潘高峰
贺一君
彭玉龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Gongtong Biotechnology Co ltd
Hubei Gongtong Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hubei Gongtong Biotechnology Co ltd
Hubei Gongtong Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Gongtong Biotechnology Co ltd, Hubei Gongtong Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hubei Gongtong Biotechnology Co ltd
Priority to CN202111295512.1A priority Critical patent/CN113845556B/zh
Publication of CN113845556A publication Critical patent/CN113845556A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113845556B publication Critical patent/CN113845556B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域。本发明提供了一种黄体酮的制备方法，采用一步反应，在保护气氛中，将21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法通过硫酸的消去反应将21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮中的醇消除，变为双键；然后在氧化剂的作用下，加氧去氢进行氧化得到黄体酮。本发明提供的制备方法简单，避免了有毒有害危险试剂的使用，反应收率大大提高，降低了工艺要求，是一种简单高效的合成方法。

Description

一种黄体酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮又称孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮可以保护女性的子宫内膜，在女性怀孕期间给胎儿的早期生长及发育提供支持和保障，且能够对子宫起到一定的镇定作用，可作为基础的孕激素药物。现有技术中合成黄体酮的方式有很多，有从薯蓣皂素获得双烯原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三步反应制得的；也有一步反应直接获得目标产物的方案。但是上述方案中，多步反应的工艺复杂，需要经过多次的提纯、分离，工序繁琐；一步反应中需要在密封的容器中加入氧气，然后以铜作为催化剂、有机碱等多种条件下进行，工艺要求高且引入了铜离子。所以，提供一种简便的黄体酮制备方法，成为了亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种黄体酮的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮。
作为优选，所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比为1mol：350～400mL。
作为优选，所述硫酸的质量分数大于等于85％。
作为优选，所述氧化剂为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比为1：1.3～1.5。
作为优选，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比为1mol：2～2.5kg。
作为优选，所述消去氧化反应的温度为40～50℃。
作为优选，所述消去氧化反应的时间为6～8h。
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，采用一步反应，在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法通过硫酸的消去反应将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮中的醇消除，变为双键；然后在氧化剂的作用下，加氧去氢进行氧化得到黄体酮。本发明提供的制备方法简单，避免了有毒有害危险试剂的使用，反应收率大大提高，降低了工艺要求，是一种简单高效的合成方法。
具体实施方式
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮。
在本发明中，所述保护气氛优选为氮气、氩气或氦气。
在本发明中，选用保护气氛，可以避免在后续的氧化过程中，氧气参与反应，降低黄体酮的收率。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比优选为1mol：350～400mL，进一步优选为1mol：360～390mL，更优选为1mol：370～380mL。
在本发明中，所述硫酸的质量分数优选大于等于85％，进一步优选为大于等于90％，更优选为大于等于95％。
在本发明中，采用硫酸将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮中的醇消除，产生双键结构，便于下一步的氧化进行。
在本发明中，所述氧化剂优选为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸。
在本发明中，氧化剂的作用在于将产生的双键进一步的氧化，合成黄体酮。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比优选为1：1.3～1.5，进一步优选为1：1.34～1.46，更优选为1：1.38～1.42。
在本发明中，所述溶剂优选为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比优选为1mol：2～2.5kg，进一步优选为1mol：2.1～2.4kg，更优选为1mol：2.2～2.3kg。
在本发明中，所述消去氧化反应的温度优选为40～50℃，进一步优选为42～48℃，更优选为44～46℃。
在本发明中，所述消去氧化反应的时间优选为6～8h，进一步优选为6.5～7.5h，更优选为6.8～7.2h。
在本发明中，消去氧化反应在搅拌条件下进行，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂混合后加入氧化剂；然后加入硫酸开始反应。
在本发明中，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。
在本发明中，加入氧化剂和加入硫酸的间隔时间优选大于等于10min，进一步优选大于等于15min，更优选大于等于20min。
在本发明中，所述消去氧化反应过程如下：
Figure BDA0003336449960000031
在本发明中，消去氧化反应结束后，将获得的体系水析、抽滤和干燥，即得所述黄体酮。
在本发明中，所述水析的水和21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的体积摩尔比优选为1.5～2.5L：1mol，进一步优选为1.6～2.4L：1mol，更优选为1.8～2.2L：1mol；所述水析的时间优选为1～1.5h，进一步优选为1.1～1.4h，更优选为1.2～1.3h。
在本发明中，所述干燥的温度优选为60～80℃，进一步优选为65～75℃，更优选为68～72℃。干燥至恒重得到白色产物，即为黄体酮。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取0.1mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，38mL质量分数为90％的硫酸，0.14mol的氯铬酸吡啶，0.23kg的二氯甲烷。
在氮气氛围中，控制搅拌的转速为350rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、二氯甲烷和氯铬酸吡啶混合，搅拌15min后加入硫酸，控制温度为45℃反应7h，反应结束后向获得体系中加入200mL的水，水析1h后进行抽滤；将抽滤后的产物在70℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为32.19g，收率为97.4％。
实施例2
取0.5mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，200mL质量分数为85％的硫酸，0.75mol的2-碘酰基苯甲酸，1kg的乙腈。
在氮气氛围中，控制搅拌的转速为300rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、乙腈和2-碘酰基苯甲酸混合，搅拌10min后加入硫酸，控制温度为50℃反应6h，反应结束后向获得体系中加入1L的水，水析1.5h后进行抽滤；将抽滤后的产物在80℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为160.62g，收率为97.2％。
实施例3
取5mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，1.75L质量分数为92％的硫酸，7.5mol的2-碘酰基苯甲酸，11kg的丙酮。
在氩气氛围中，控制搅拌的转速为400rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、丙酮和2-碘酰基苯甲酸混合，搅拌25min后加入硫酸，控制温度为40℃反应8h，反应结束后向获得体系中加入7.5L的水，水析1.5h后进行抽滤；将抽滤后的产物在60℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为1607.05g，收率为97.25％。
对比例1
将实施例1中的反应在空气中进行，其余的反应条件和实施例1中的相同，获得的黄体酮为26.1g，收率为79％。
对比例2
将实施例1中的反应温度升温至70℃，其余的反应条件和实施例1中的相同，获得的黄体酮为24.85g，收率为75.2％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种黄体酮的制备方法，在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法，工艺简单，收率高达97.4％，适合工业化生产。保护气氛可以排除空气的干扰，否则氧气会参与反应，和氧化剂形成竞争作用降低收率。而温度的改变会导致反应体系不能稳定，硫酸和氧化剂无法产生先后作用，影响反应的进行。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮；
所述保护气氛为氮气、氩气或氦气；
所述氧化剂为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸；
消去氧化反应在搅拌条件下进行，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂混合后加入氧化剂，然后加入硫酸开始反应；
所述搅拌的转速为300～400rpm；加入氧化剂和加入硫酸的间隔时间大于等于10min；
所述消去氧化反应的温度为40～50℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比为1mol：350～400mL。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸的质量分数大于等于85％。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比为1：1.3～1.5。
5.如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比为1mol：2～2.5kg。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述消去氧化反应的时间为6～8h。
CN202111295512.1A 2021-11-03 2021-11-03 一种黄体酮的制备方法 Active CN113845556B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111295512.1A CN113845556B (zh) 2021-11-03 2021-11-03 一种黄体酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111295512.1A CN113845556B (zh) 2021-11-03 2021-11-03 一种黄体酮的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113845556A CN113845556A (zh) 2021-12-28
CN113845556B true CN113845556B (zh) 2022-09-16

Family

ID=78983913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111295512.1A Active CN113845556B (zh) 2021-11-03 2021-11-03 一种黄体酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113845556B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380879A (zh) * 2022-01-26 2022-04-22 成都倍特药业股份有限公司 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4397947A (en) * 1981-06-12 1983-08-09 G. D. Searle & Co. Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids
CN107129516B (zh) * 2017-06-16 2019-05-21 上海共拓医药化工有限公司 黄体酮的制备方法
CN109776644B (zh) * 2019-03-28 2021-05-25 湖北共同药业股份有限公司 一种黄体酮的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113845556A (zh) 2021-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114133350A (zh) 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法
CN113845556B (zh) 一种黄体酮的制备方法
CN109232696A (zh) 一种16a-羟基泼尼松龙产品的制备方法
CN104744230A (zh) 一种合成维生素k1的方法
CN106866768A (zh) 一种诺美孕酮中间体的合成方法
CN102219665B (zh) 2,3,5-三甲基苯醌和2,3,5-三甲基氢醌的一种合成方法
CN110563790A (zh) 一种合成黄体酮的方法
CN109081861A (zh) 一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法
CN113429376A (zh) 一种ε-己内酯的连续合成方法
CN105399615A (zh) 一种合成维生素k1的方法
CN110950920A (zh) 一种四烯雌酮的制备方法
CN106278916B (zh) 一种甘氨酸铜的制备方法
CN114950570A (zh) 一种催化剂及苯丙炔酸的制备方法
CN110372536B (zh) 一种环己酮氨肟化制备环己酮肟的方法
CN113999098A (zh) 一种合成2,3,5-三甲基苯醌的方法
CN114195844A (zh) 一种去氢表雄酮的制备方法
CN116143856A (zh) 黄体酮的合成方法
CN111072745A (zh) 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法
CN112745205B (zh) 辛波莫德中间体的制备方法
CN109651456B (zh) 一种高单酯含量的蔗糖油酸酯制备方法
CN115716837B (zh) 一种季铵盐模板剂、钛硅分子筛的制备方法及其应用
CN109942659B (zh) 倍他米松中间体的合成方法
CN115286506B (zh) 一种以金属有机骨架材料为催化剂一步氧化酯化合成母菊酯的方法
CN113845421B (zh) 一种一锅法制备丙炔酸乙酯的方法
CN102060906B (zh) 一种r布地奈德的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant