CN113845556A - 一种黄体酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域。本发明提供了一种黄体酮的制备方法，采用一步反应，在保护气氛中，将21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法通过硫酸的消去反应将21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮中的醇消除，变为双键；然后在氧化剂的作用下，加氧去氢进行氧化得到黄体酮。本发明提供的制备方法简单，避免了有毒有害危险试剂的使用，反应收率大大提高，降低了工艺要求，是一种简单高效的合成方法。

Description

一种黄体酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮又称孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮可以保护女性的子宫内膜，在女性怀孕期间给胎儿的早期生长及发育提供支持和保障，且能够对子宫起到一定的镇定作用，可作为基础的孕激素药物。现有技术中合成黄体酮的方式有很多，有从薯蓣皂素获得双烯原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三步反应制得的；也有一步反应直接获得目标产物的方案。但是上述方案中，多步反应的工艺复杂，需要经过多次的提纯、分离，工序繁琐；一步反应中需要在密封的容器中加入氧气，然后以铜作为催化剂、有机碱等多种条件下进行，工艺要求高且引入了铜离子。所以，提供一种简便的黄体酮制备方法，成为了亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种黄体酮的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮。
作为优选，所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比为1mol：350～400mL。
作为优选，所述硫酸的质量分数大于等于85％。
作为优选，所述氧化剂为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比为1：1.3～1.5。
作为优选，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
作为优选，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比为1mol：2～2.5kg。
作为优选，所述消去氧化反应的温度为40～50℃。
作为优选，所述消去氧化反应的时间为6～8h。
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，采用一步反应，在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法通过硫酸的消去反应将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮中的醇消除，变为双键；然后在氧化剂的作用下，加氧去氢进行氧化得到黄体酮。本发明提供的制备方法简单，避免了有毒有害危险试剂的使用，反应收率大大提高，降低了工艺要求，是一种简单高效的合成方法。
具体实施方式
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮。
在本发明中，所述保护气氛优选为氮气、氩气或氦气。
在本发明中，选用保护气氛，可以避免在后续的氧化过程中，氧气参与反应，降低黄体酮的收率。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比优选为1mol：350～400mL，进一步优选为1mol：360～390mL，更优选为1mol：370～380mL。
在本发明中，所述硫酸的质量分数优选大于等于85％，进一步优选为大于等于90％，更优选为大于等于95％。
在本发明中，采用硫酸将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮中的醇消除，产生双键结构，便于下一步的氧化进行。
在本发明中，所述氧化剂优选为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸。
在本发明中，氧化剂的作用在于将产生的双键进一步的氧化，合成黄体酮。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比优选为1：1.3～1.5，进一步优选为1：1.34～1.46，更优选为1：1.38～1.42。
在本发明中，所述溶剂优选为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
在本发明中，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比优选为1mol：2～2.5kg，进一步优选为1mol：2.1～2.4kg，更优选为1mol：2.2～2.3kg。
在本发明中，所述消去氧化反应的温度优选为40～50℃，进一步优选为42～48℃，更优选为44～46℃。
在本发明中，所述消去氧化反应的时间优选为6～8h，进一步优选为6.5～7.5h，更优选为6.8～7.2h。
在本发明中，消去氧化反应在搅拌条件下进行，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂混合后加入氧化剂；然后加入硫酸开始反应。
在本发明中，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。
在本发明中，加入氧化剂和加入硫酸的间隔时间优选大于等于10min，进一步优选大于等于15min，更优选大于等于20min。
在本发明中，所述消去氧化反应过程如下：
Figure BDA0003336449960000031
在本发明中，消去氧化反应结束后，将获得的体系水析、抽滤和干燥，即得所述黄体酮。
在本发明中，所述水析的水和21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的体积摩尔比优选为1.5～2.5L：1mol，进一步优选为1.6～2.4L：1mol，更优选为1.8～2.2L：1mol；所述水析的时间优选为1～1.5h，进一步优选为1.1～1.4h，更优选为1.2～1.3h。
在本发明中，所述干燥的温度优选为60～80℃，进一步优选为65～75℃，更优选为68～72℃。干燥至恒重得到白色产物，即为黄体酮。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取0.1mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，38mL质量分数为90％的硫酸，0.14mol的氯铬酸吡啶，0.23kg的二氯甲烷。
在氮气氛围中，控制搅拌的转速为350rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、二氯甲烷和氯铬酸吡啶混合，搅拌15min后加入硫酸，控制温度为45℃反应7h，反应结束后向获得体系中加入200mL的水，水析1h后进行抽滤；将抽滤后的产物在70℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为32.19g，收率为97.4％。
实施例2
取0.5mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，200mL质量分数为85％的硫酸，0.75mol的2-碘酰基苯甲酸，1kg的乙腈。
在氮气氛围中，控制搅拌的转速为300rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、乙腈和2-碘酰基苯甲酸混合，搅拌10min后加入硫酸，控制温度为50℃反应6h，反应结束后向获得体系中加入1L的水，水析1.5h后进行抽滤；将抽滤后的产物在80℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为160.62g，收率为97.2％。
实施例3
取5mol的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，1.75L质量分数为92％的硫酸，7.5mol的2-碘酰基苯甲酸，11kg的丙酮。
在氩气氛围中，控制搅拌的转速为400rpm，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、丙酮和2-碘酰基苯甲酸混合，搅拌25min后加入硫酸，控制温度为40℃反应8h，反应结束后向获得体系中加入7.5L的水，水析1.5h后进行抽滤；将抽滤后的产物在60℃干燥至恒重，获得的白色产物即为黄体酮，质量为1607.05g，收率为97.25％。
对比例1
将实施例1中的反应在空气中进行，其余的反应条件和实施例1中的相同，获得的黄体酮为26.1g，收率为79％。
对比例2
将实施例1中的反应温度升温至70℃，其余的反应条件和实施例1中的相同，获得的黄体酮为24.85g，收率为75.2％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种黄体酮的制备方法，在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合后发生消去氧化反应，得到黄体酮。本发明提供的制备方法，工艺简单，收率高达97.4％，适合工业化生产。保护气氛可以排除空气的干扰，否则氧气会参与反应，和氧化剂形成竞争作用降低收率。而温度的改变会导致反应体系不能稳定，硫酸和氧化剂无法产生先后作用，影响反应的进行。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
在保护气氛中，将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、硫酸、氧化剂和溶剂混合，发生消去氧化反应，即得所述黄体酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和硫酸的摩尔体积比为1mol：350～400mL。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸的质量分数大于等于85％。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氯铬酸吡啶或2-碘酰基苯甲酸。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和氧化剂的摩尔比为1：1.3～1.5。
7.如权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或丙酮。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮和溶剂的摩尔质量比为1mol：2～2.5kg。
9.如权利要求1、2、4、6或8所述的制备方法，其特征在于，所述消去氧化反应的温度为40～50℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述消去氧化反应的时间为6～8h。
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