CN114644558A - 一种以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯的方法。该方法将己二酸单乙酯溶液、氯化亚砜溶液送入微反应器，后流入氯化釜中停留一定时间后，再与Lewis酸催化剂悬浮液送入反应釜中，与乙烯在微反应器中反应并淬灭，经分液后与硼氢化钠溶液在微反应器中反应并淬灭，最后经过液液分离器得到6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯。本发明利用微反应器，有效避免了6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯生产过程中，第一工段里氯化亚砜与己二酸单乙酯原料大量放热，第二工段6‑羰基‑8‑氯辛酸乙酯合成过程中传质传热差以及无法保存的问题，并解决了三个工段间的衔接问题，使得6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯的高效连续化成为可能。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种以己二酸单乙酯为原料的高效多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法。
背景技术
6-羟基-8-氯辛酸乙酯英文名为ethyl 8-chloro-6-hydroxyoctanate，分子式为：C10H19ClO3，分子量为：222.71，是一种重要的化学反应中间体，是合成R-硫辛酸不可或缺的重要中间体，但目前仅有少数厂家有销售。
前述的R-硫辛酸是一种不溶于水的黄色结晶，被誉为医学界的“万能抗氧化剂”，是人体内新陈代谢中三羧酸循环不可缺少的重要物质之一，还可以消除人体内活性自由基等有害物质，目前被广泛以你该用于治疗心脏病、糖尿病等多种疾病。
专利US2792406A描述了一种合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，但该方法反应时间冗长，并且存在放热剧烈容易冲料、中间产物难以保存增加生产成本、传质传热效果差导致乙烯用量大、换热成本高，生产过程安全隐患大等问题。
6-羟基-8-氯辛酸乙酯的原料6-羰基-8-氯辛酸乙酯目前几乎没有厂家售卖，主要是因为其存在热稳定性差、制备工艺残留的杂质导致其容易变质的问题，致使其对保存技术要求十分苛刻，增加了6-羟基-8-氯辛酸乙酯的生产成本，若能在满足收率高、能耗低、生产过程稳定安全的基础上解决6-羰基-8-氯辛酸乙酯的保存问题，将能极大的提高R-硫辛酸的效益。
目前能够检索到的文献以及专利，均在致力于研究如何改进目前R-硫辛酸的合成工艺，但无一例外均存在反应条件苛刻或者所用到的催化剂成本昂贵、稳定性差等原因，并且暂无人发现目前工艺上的难点在于6-羰基-8-氯辛酸乙酯的合成成本高以及难以保存的问题。
发明内容
为解决上述背景中的难题，本发明提供一种高效多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法包括以下步骤：
第一工段：将己二酸单乙酯溶液、氯化亚砜溶液送入第一微反应器，停留30 s-3min后流入氯化釜中停留0.5 h-2 h，在该反应器中发生氯化反应得到己二酸单乙酯酰氯；
第二工段：将步骤（1）所得己二酸单乙酯酰氯与Lewis酸催化剂悬浮液送入络合釜中反应，再送入第二微反应器中，与通入的乙烯反应，反应后采用稀盐酸溶液淬灭，经分液后得到有机相6-羰基-8-氯辛酸乙酯，而得到的水相与新鲜的稀盐酸溶液混合进行下一轮的淬灭；
第三工段：将步骤（2）所得有机相6-羰基-8-氯辛酸乙酯与硼氢化钠溶液在第三微反应器中反应并用稀盐酸溶液淬灭，经分液得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯。
进一步地，所述己二酸单乙酯溶液的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯溶液中的一种或多种，优选为1,2-二氯乙烷。
进一步地，所述氯化亚砜与己二酸单乙酯的摩尔比为1:1-5，优选为1:1.1。
进一步地，所述Lewis酸催化剂包括三氯化铝、氯化锌或氯化亚铁，优选为三氯化铝。
进一步地，所述乙烯与己二酸单乙酯的摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1。
进一步地，所述硼氢化钠溶液为含硼氢化钠的氢氧化钠溶液，其中氢氧化钠的浓度为1 g/L-10 g/L，硼氢化钠的浓度为2.4g/L。
进一步地，所述第一微反应器、第二微反应器和第三微反应器包括盘管反应器、康宁反应器或振荡折流板反应器；所述分液是采用液液分离器，包括膜分离反应器或Zaiput反应器。
进一步地，步骤（1）所述的第一微反应器中反应温度为10-50℃，优选为20-30℃；氯化釜中反应温度为50-70℃，优选为55-65℃；步骤（2）中的络合釜中反应温度为0-20℃；第二微反应器中反应温度为0-30℃，优选为5-10℃；步骤（3）中的第三微反应器中反应温度为0-30℃，优选为25℃。
进一步地，所述6-羟基-8-氯辛酸乙酯的多步连续合成，在各个微反应器里的停留时间为30-235 s，优选停留时间为30-90 s，极大降低了传统合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的反应时间，提高了6-羟基-8-氯辛酸乙酯的产能。
有益效果：
（1）本发明利用第一微反应器，有效换热，避免了氯化亚砜大量放热出现冲料的危险情况，并且可大大降低氯化亚砜的用量，减少了酸性气体的产生，有效减小设备的被腐蚀几率以及后续酸性气体的处理成本。
（2）己二酸单乙酯溶液与氯化亚砜溶液反应时先剧烈放热后吸热，第一个微反应器的运用加强了传热，可以有效避免在放大过程中剧烈放热带来的冲料危险，也可以有效避免氯化亚砜在混合时由于剧烈放热而挥发导致的原料利用率下降，相比间歇过程中往己二酸单乙酯溶液中缓慢滴加氯化亚砜的步骤，可大大加快其混合反应的速度，减少反应时间，提高6-羟基-8-氯辛酸乙酯的单位时间产量。
（3）本发明利用第二微反应器提高第二步乙烯与络合物的传质，极大提高了乙烯的利用率，避免使用过量乙烯带来的安全隐患，通过微反应器强大的换热效果保证了6-羰基-8-氯辛酸乙酯在稀盐酸溶液后处理中的稳定性，有效提高了其产率。
（4）利用氢氧化钠溶液溶解硼氢化钠，既保证其稳定性，也有效解决了多步连续合成中固体运输的难点，利用微反应器强大的换热效果和传质效果，有效避免加氢反应中放热剧烈带来的冲料危险以及产生的大量氢气没有及时被反应吸收带来的安全隐患。
附图说明
图1为本发明的方法中第一工段流程图；
图2为本发明的方法中第二工段流程图；
图3为本发明的方法中第三工段流程图；
图中：1-己二酸单乙酯原料罐，2-氯化亚砜原料罐，3和4均为泵，5-流量仪表，6-第一微反应器，7-氯化釜，8-溶剂罐，9-催化剂罐，10和23均为稀盐酸罐，11-络合釜，12-第二微反应器，13和25均为液液分离装置，14和26均为产品罐，15-20均为泵，21-NaOH溶液罐，22-硼氢化钠罐，24-第三微反应器。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明所述的一种以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法作进一步说明。
参考图1-3，其中己二酸单乙酯原料罐1和氯化亚砜原料罐2并列相连，并依次连接第一微反应器6、氯化釜7；所述氯化釜7与并列相连的溶剂罐8和催化剂罐9并列相连，然后依次连接络合釜11、第二微反应器12、液液分离装置13、产品罐14；所述第二微反应器12的上部与稀盐酸罐10相连；所述产品罐14与并列相连的NaOH溶液21和催化剂罐22并列相连，然后依次连接第三微反应器24、液液分离装置25、产品罐26，所述第三微反应器24的上部与稀盐酸罐23相连。
实例1
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在30℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入己二酸单乙酯原料罐1；准确称取118.97 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入氯化亚砜原料罐2；将盘管反应器（第一微反应器6）置于20℃水浴锅中，以10 mL/min的流速将上述己二酸单乙酯溶液与氯化亚砜溶液运输至盘管反应器（第一微反应器6）中，再流入氯化釜7中，氯化釜温度设为55℃；
准确称取280.01 g氯化铝置于催化剂罐9中，量取200 mL二氯乙烷置于溶剂罐8中，然后混合均匀，再以20 mL/min的流速将氯化釜7中的溶液与催化剂输送至络合釜11中，络合釜温度设为10℃进行反应；再以20 mL/min的流速运输至事先预热好的康宁反应器（第二微反应器12）中，温度设为20℃，乙烯流量设为260 mL/min，稀盐酸流速设为20 mL/min，停留时间为14.06 s，得到6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液；
准确称取56.75 g硼氢化钠置于硼氢化钠罐22中，取200 mL氢氧化钠溶液置于NaOH溶液罐21中，两者混合后得到硼氢化钠溶液，再以20 mL/min的流速将硼氢化钠溶液、甲醇和6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液运输至10℃的盘管反应器（第二微反应器24）中，最终的溶液经稀盐酸猝灭、分层及旋蒸处理后，得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为91.54%。
实例2
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在35 ℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入己二酸单乙酯溶液原料罐1；准确称取118.97 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入氯化亚砜溶液原料罐2；将盘管反应器（第一微反应器6）置于30℃水浴锅中，以10 mL/min的流速将上述己二酸单乙酯溶液与氯化亚砜溶液运输至盘管反应器（第一微反应器6）中，再流入氯化釜7中，氯化釜7温度设为70℃；
准确称取280.01 g氯化铝置于催化剂罐9中，量取200 mL二氯乙烷置于溶剂罐8中，然后混合均匀，再以20 mL/min的流速将氯化釜7中的溶液与催化剂输送至络合釜11中，络合釜温度设为10℃进行；再以20 mL/min的流速运输至事先预热好的康宁反应器（第二微反应器12）中，温度设为10℃，乙烯流量设为260 mL/min，稀盐酸流速设为20 mL/min，停留时间为14.06 s，得到6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液；
准确称取56.75 g硼氢化钠置于硼氢化钠罐22中，取200 mL氢氧化钠溶液置于NaOH溶液罐21中，两者混合后得到硼氢化钠溶液，再以20 mL/min的流速将硼氢化钠溶液、甲醇和6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液运输至10℃的盘管反应器（第二微反应器24）中，最终的溶液经稀盐酸猝灭、分层及旋蒸处理后，得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为89.74%。
实例3
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在35℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入己二酸单乙酯原料罐1；准确称取130.87 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入氯化亚砜原料罐2；将盘管反应器（第一微反应器6）置于20 ℃水浴锅中，以10 mL/min的流速将上述己二酸单乙酯溶液与氯化亚砜溶液运输至盘管反应器（第一微反应器6）中，再流入氯化釜7中，氯化釜7温度设为60 ℃；
准确称取280.01 g氯化铝置于催化剂罐9中，量取200 mL二氯乙烷置于溶剂罐8中，然后混合均匀，再以20 mL/min的流速将氯化釜7中的溶液与催化剂一起输送至络合釜11中，络合釜温度设为10℃；再以20 mL/min的流速运输至事先预热好的康宁反应器（第二微反应器12）中，温度设为25℃，乙烯流量设为260 mL/min，稀盐酸流速设为20 mL/min，停留时间为14.06 s；得到6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液；
准确称取41.61 g硼氢化钠，置于硼氢化钠罐22中，取200 mL氢氧化钠溶液置于NaOH溶液罐21中，两者混合后得到硼氢化钠溶液，再以20 mL/min的流速将硼氢化钠溶液、甲醇和6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液运输至10℃的盘管反应器（第二微反应器24）中，最终的溶液经稀盐酸猝灭、分层及旋蒸处理后，得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为90.83%。
实例4
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在35 ℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入己二酸单乙酯溶液原料罐1；准确称取118.97 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，倒入氯化亚砜溶液原料罐2；将盘管反应器（第一微反应器6）置于30 ℃水浴锅中，以5 mL/min的流速将上述己二酸单乙酯溶液与氯化亚砜溶液运输至盘管反应器（第一微反应器6）中，再流入氯化釜7中，氯化釜7温度设为70 ℃；
准确称取280.01 g氯化铝置于催化剂罐9中，量取200 mL二氯乙烷置于溶剂罐8中，然后混合均匀，再以10 mL/min的流速将氯化釜7中的溶液与催化剂一起输送至络合釜11中，络合釜11温度设为10 ℃；再以10 mL/min的流速运输至事先预热好的康宁反应器第二微反应器12）中，温度设为10 ℃，乙烯流量设为130 mL/min，稀盐酸流速设为15 mL/min，停留时间为28.12 s，得到6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液；
准确称取56.75 g硼氢化钠，置于硼氢化钠罐22中，取200 mL氢氧化钠溶液置于NaOH溶液罐21中，两者混合后得到硼氢化钠溶液，再以20 mL/min的流速将硼氢化钠溶液、甲醇和6-羰基-8-氯-辛酸乙酯溶液运输至10℃的盘管反应器（第二微反应器24）中，最终的溶液经稀盐酸猝灭、分层及旋蒸处理后，得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为94.04%。
对比例1
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在35℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，放入20℃三口烧瓶中；准确称取130.87 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，将所得的氯化亚砜溶液，缓慢滴加进三口烧瓶中，滴加时间约1 h；滴加完毕后，三口烧瓶升温至60℃，继续反应1.5h，得到己二酸单乙酯酰氯；
准确称取280.01 g氯化铝置于三口烧瓶中中，量取200 mL二氯乙烷加入三口烧瓶中，然后在0℃下混合均匀，往三口烧瓶中缓慢滴加己二酸单乙酯酰氯溶液，滴加时间约2h，滴加完毕后，将乙烯气体以鼓泡形式加入三口烧瓶中反应2.5h，反应结束后，在0℃下将该混合溶液滴加进10%的稀盐酸溶液中，滴加时间约3h，滴加结束后，进行分液，有机相水洗三次，得到6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液；
准确称取290g甲醇，与6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液在三口烧瓶中混合，准确称取41.61 g硼氢化钠，在0℃下，少量多次缓慢加入三口烧瓶中，反应时间约2h，反应结束后，在0℃下将该混合液缓慢滴加进10%的稀盐酸溶液中，滴加时间约1h，滴加结束后，分层并用超纯水对有机相进行水洗，旋蒸得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为70.54%。
当采用传统间歇方式合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯时，反应过程十分冗长前后加起来总的反应时间超过13h，在滴加氯化亚砜溶液时，溶液出现飞温现象，导致产物纯度下降；在第二步生成6-羰基-8-氯辛酸乙酯时，由于反应时间过长，后处理时间过长，导致6-羰基-8-氯辛酸乙酯变质，呈现深棕色；最后一步与硼氢化钠的反应中，硼氢化钠在少量多次加入体系中时，会在空气中受潮，导致产物纯度下降。
对比例2
准确称取174.19 g己二酸单乙酯，在35℃下溶解于200 mL二氯乙烷中，放入20℃三口烧瓶中；准确称取130.87 g氯化亚砜溶解于200 mL二氯乙烷中，将所得的氯化亚砜溶液，缓慢滴加进三口烧瓶中，滴加时间约1 h；滴加完毕后，三口烧瓶升温至60℃，继续反应1.5h，得到己二酸单乙酯酰氯；
准确称取280.01 g氯化铝置于三口烧瓶中中，量取200 mL二氯乙烷加入三口烧瓶中，然后在0℃下混合均匀，往三口烧瓶中缓慢滴加己二酸单乙酯酰氯溶液，滴加时间约2h，滴加完毕后，将溶液转移至高压釜，通入乙烯气体至压力为3MPa，反应2.5h，结束后在0℃下将该混合溶液滴加进10%的稀盐酸溶液中，滴加时间约3h，滴加结束后，进行分液，有机相水洗三次，得到6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液；
准确称取290g甲醇，与6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液在三口烧瓶中混合，准确称取41.61 g硼氢化钠，在0℃下，少量多次缓慢加入三口烧瓶中，反应时间约2h，反应结束后，在0℃下将该混合液缓慢滴加进10%的稀盐酸溶液中，滴加时间约1h，滴加结束后，分层并用超纯水对有机相进行水洗，旋蒸得到6-羟基-8-氯-辛酸乙酯，纯度为81.66%。
将第二步改成高压反应，由于在一定程度上加强了气液传质，最终6-羟基-8-氯辛酸乙酯的纯的有所提高，但是无法避免后处理时间长等问题，所制得的6-羰基-8-氯辛酸乙酯仍旧有所变质，溶液呈现深红色，且每步反应的高温问题无法解决，高压釜中通入乙烯时剧烈升温，存在安全隐患。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (9)
1.一种以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将己二酸单乙酯溶液、氯化亚砜溶液送入第一微反应器，停留30 s-3 min后流入氯化釜中停留0.5 h-2 h，得到己二酸单乙酯酰氯；
（2）将步骤（1）所得己二酸单乙酯酰氯与Lewis酸催化剂悬浮液送入络合釜中反应，再送入第二微反应器中，与通入的乙烯反应，反应后采用稀盐酸溶液淬灭，经分液后得到有机相6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液；
（3）将步骤（2）所得有机相6-羰基-8-氯辛酸乙酯溶液与硼氢化钠溶液在第三微反应器中反应并用稀盐酸溶液淬灭，经分液得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯。
2.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述己二酸单乙酯溶液的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯溶液中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述氯化亚砜与己二酸单乙酯的摩尔比为1:1-5。
4.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述Lewis酸催化剂包括三氯化铝、氯化锌或氯化亚铁。
5.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述乙烯与己二酸单乙酯的摩尔比为1:1-10。
6.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述硼氢化钠溶液为含硼氢化钠的氢氧化钠溶液，其中氢氧化钠的浓度为1 g/L-10 g/L，硼氢化钠的浓度为2.4g/L。
7.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，所述第一微反应器、第二微反应器和第三微反应器包括盘管反应器、康宁反应器或振荡折流板反应器；所述分液是采用液液分离器，包括膜分离反应器或Zaiput反应器。
8.如权利要求1所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，步骤（1）所述的第一微反应器中反应温度为10-50℃，氯化釜中反应温度为50-70℃；步骤（2）中的络合釜中反应温度为0-20℃，第二微反应器中反应温度为0-30℃；步骤（3）中的第三微反应器中反应温度为0-30℃。
9. 如权利要求8所述的以己二酸单乙酯为原料的多步连续合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法，其特征在于，步骤（1）所述的第一微反应器中反应温度为为20-30 ℃；步骤（2）中的第二微反应器中反应温度为5-10℃；步骤（3）中的第三微反应器中反应温度为25℃。
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