CN110028470B - 一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的工艺方法 - Google Patents

Abstract

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的工艺方法，包括：将4‑羟基‑2‑吡喃酮类底物、一价铜盐和碳酸铯于Schleck瓶中，脱气，持续通入二氧化碳。加入溶剂，在油浴中反应，经后处理，得到化合物2。将得到的化合物2、(1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐)和2‑甲氨基吡啶以及异丙醇进行酯化反应，柱层析分离得到化合物3。将化合物3加入到含有氢化钠的无水四氢呋喃中，向其中滴加甲基溴化镁(或异戊基溴化镁)，常温反应，经分离得到脱氢乙酸及其类似化合物4(或广藿香酮及其类似化合物5)。本发明原料来源广泛，毒性低，价格便宜；制备工艺简单，对设备要求较低，易于工业化放大生产。

Description

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的工 艺方法

技术领域

本发明属于二氧化碳的利用以及脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的制备技术领域，涉及一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的制备工艺，具体涉及一种在 N,N-二甲基甲酰胺溶液中，4-羟基-2-吡喃酮类化合物与二氧化碳发生加成反应生成3-羧基 -4-羟基-2-吡喃酮的工艺方法。并利用所得到的酸进一步合成一类具有广泛应用的脱氢乙酸和广藿香酮的工艺方法。

背景技术

二氧化碳是工业上排放废弃物中的一种副产物，目前，大量二氧化碳的排放，造成了环境问题的加剧，使全球温度上升，这是一种不可忽视的危害，地球表面的温度一直处于一种相对稳定的状态，由于二氧化碳造成的温度上升，使得大量储存了亿万年的冰川加速融化，后果不堪设想。同时，二氧化碳也有自己的天然优势，可再生，适量的二氧化碳没有毒副作用，且已经被人证实是一种优质的C1资源，可以用来延展碳链，因此，大量的科研工作者投入到二氧化碳的转化利用中，在保证工业发展的前提之下，使得二氧化碳不会造成威胁。

脱氢乙酸和广藿香酮的作用由来已久，脱氢乙酸早在1947年就作为防腐剂使用，而广藿香酮则是广藿香的主要成分，广藿香的使用在中国已有非常长的使用时间，作为一种非常著名的中药材，家喻户晓，也有非常多的中成药使用广藿香作为主要成分，例如藿香正气水等。然而，目前关于脱氢乙酸的合成方法虽然比较多，但是，使用二氧化碳作为脱氢乙酸的羰基的报道却是没有，广藿香酮本身的合成在工业和常规路径都比较繁琐，很多都以钯碳做催化剂，且用到氢气，因此，对于如何能更加高效，清洁环保且低成本的生产脱氢乙酸和广藿香酮已成为广大科研工作者的重点攻坚项目。

发明内容

本发明的目的是解决环境能源的再利用及其改良现有目标化合物脱氢乙酸和广藿香酮合成复杂，高成本等问题，以扩充二氧化碳可以发生的化学反应类型，进行二氧化碳的资源化再利用，更为经济合理多途径的合成工业产品，提供一种在常压条件下利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮化合物4(a-e)和5(a-e)的方法。本发明利用二氧化碳增加4-羟基-2-吡喃酮类化合物的碳链和增加一个羰基源，作为一个良好的切入点，即在利用二氧化碳，实现减排，又可以改良这些传统中有广泛用途的化学品的合成路径。

本发明的技术方案是：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4(a-e)和广藿香酮5(a-e)及其类似物的工艺方法，制备工艺参见附图1，包括以下步骤：

1)称取4-羟基-2-吡喃酮类底物1(a-e)、一价铜盐催化剂(碘化亚铜)和碳酸铯于Schleck 瓶中；将Schleck瓶抽真空并通入二氧化碳，使Schleck瓶充满二氧化碳气体；然后注入溶剂无水N,N-二甲基甲酰胺到Schleck瓶，并放置于50-60℃油浴中，反应36-48h；其中， 4-羟基-2-吡喃酮类底物、碳酸铯、一价铜盐催化剂和溶剂的用量比为1mmol：1.5mmol：0.1mmol：5mL；4-羟基-2-吡喃酮类底物1(a-e)结构式如下：

R₁分别为氢、甲基、氢、氢、氢，R₂分别为甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基，具体结构式如1a-1e：

2)反应完成后，加入盐酸酸化，萃取，然后过硅胶柱，得到纯的中间体3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2(a-e)，结构式如下：

回收产率达到40％-56％；

3)将步骤2)得到的3-羧基-4羟基-2-吡喃酮类化合物2(a-e)，和2-甲氨基吡啶以及异丙醇加入到容器中，加入溶剂甲苯，搅拌10-30min，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于50℃油浴反应16h，转移到100mL梨形瓶中，加入异丙醇(10mL) 洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3(a-e)，结构式如下：

其中化合物2(a-e)、2-甲氨基吡啶、异丙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和溶剂的用量比为1mmol：1.2mmol：3mmol：1.2mmol：30mL；

4)将步骤3)得到的化合物3(a-e)和氢化钠加入到的无水四氢呋喃溶液中，向其中加入甲基溴化镁，常温下反应2-3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似化合物4(a-e)，结构式如下：

其中化合物3(a-e)、氢化钠、甲基溴化镁和溶剂的用量比为1mmol：4.0mmol：1.5mmol： 20mL；

5)或者，将步骤3)得到的化合物3(a-e)和氢化钠加入到的无水四氢呋喃溶液中，向其中加入异戊基溴化镁，常温下反应2-3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5(a-e)，结构式如下：

其中化合物3(a-e)、氢化钠、异戊基溴化镁和溶剂的用量比为1mmol：4.0mmol：1.5mmol：20mL；

本发明的优点和有益效果：

本发明制备方法操作简单，对设备要求较低，原料来源广泛且成本低，易运输，处理简单，合成条件温和，易于工业化放大生产；该方法扩充了二氧化碳可以发生的化学反应类型，进行了二氧化碳的资源化再利用，一方面保护环境，另一方面使得二氧化碳变成一种可以再生的能源。同时改良了脱氢乙酸和广藿香酮及其类似物的合成路线，使得制备方法更加简单，成本更加低廉。

附图说明：

图1是利用二氧化碳生产脱氢乙酸和广藿香酮的工艺方法制备路线。

具体实施方式

实施例1：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4a和广藿香酮5a及其类似物的工艺方法，制备工艺包括以下步骤：

1)称取1mmol 4-羟基-2-吡喃酮类化合物1a、1.5mmol碳酸铯和0.1mmol碘化亚铜于Schleck瓶中，将Schlenk瓶抽真空，通入二氧化碳(气球)，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃并搅拌48小时。

2)搅拌完成后，向反应后的混合物中加入50mL乙醚，过滤。

3)将滤渣溶解在10mL的水中，调节pH至1，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)；得到纯净的中间体3-羧基-4- 羟基-2-吡喃酮类化合物2a。称重，根据1a的摩尔比计算回收产率为56％。

4)称取1mmol 3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2a于圆底烧瓶中，1.2mmol 2-甲氨基吡啶以及3mmol异丙醇加入30mL甲苯，加入1.2mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加热到50℃并搅拌16h。反应完后，冷却至室温，转移到100mL梨形瓶中，加入10mL异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3a。称重，根据2a的摩尔比计算回收产率为71％。

5)将步骤4)得到的化合物3a 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol甲基溴化镁，常温下反应2h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似物4a。称重，根据3a的摩尔比计算回收产率为59％。

6)或者，将步骤4)得到的化合物3a 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol异戊基溴化镁，常温下反应2h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5a。称重，根据3a的摩尔比计算回收产率为 79％。结构式参见图1。

实施例2：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4b和广藿香酮5b及其类似物的工艺方法，制备工艺包括以下步骤：

1)称取1mmol 4-羟基-2-吡喃酮类化合物1b、1.5mmol碳酸铯和0.1mmol碘化亚铜于Schleck瓶中，将Schlenk瓶抽真空，通入二氧化碳(气球)，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃并搅拌48小时。

2)搅拌完成后，向反应后的混合物中加入50mL乙醚，过滤。

3)将滤渣溶解在10mL的水中，调节pH至1，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)；得到纯净的中间体3-羧基-4- 羟基-2-吡喃酮类化合物2b。称重，根据1b的摩尔比计算回收产率为51％。

4)称取1mmol 3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2b于圆底烧瓶中，1.2mmol 2-甲氨基吡啶以及3mmol异丙醇加入30mL甲苯，加入1.2mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加热到50℃并搅拌16h。反应完后，冷却至室温，转移到100mL梨形瓶中，加入10mL异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3b。称重，根据2b的摩尔比计算回收产率为75％。

5)将步骤4)得到的化合物3b 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol甲基溴化镁，常温下反应2.5h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似化合物4b。称重，根据3b的摩尔比计算回收产率为57％。

6)将步骤4)得到的化合物3b 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol异戊基溴化镁，常温下反应3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5b。称重，根据3b的摩尔比计算回收产率为75％。结构式参见图1。

实施例3：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4c和广藿香酮5c及其类似物的工艺方法，制备工艺包括以下步骤：

1)称取1mmol 4-羟基-2-吡喃酮类化合物1c、1.5mmol叔丁醇钾和0.1mmol碘化亚铜于Schleck瓶中，将Schlenk瓶抽真空，通入二氧化碳(气球)，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃并搅拌48小时。

2)搅拌完成后，向反应后的混合物中加入50mL乙醚，过滤。

3)将滤渣溶解在10mL的水中，调节pH至1，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)；得到纯净的中间体3-羧基-4- 羟基-2-吡喃酮类化合物2c。称重，根据1c的摩尔比计算回收产率为47％。

4)称取1mmol 3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2c于圆底烧瓶中，1.2mmol 2-甲氨基吡啶以及3mmol异丙醇加入30mL甲苯，加入1.2mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加热到55℃并搅拌16h。反应完后，冷却至室温，转移到100mL梨形瓶中，加入10mL异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3c。称重，根据2c的摩尔比计算回收产率为72％。

5)将步骤4)得到的化合物3c 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol甲基溴化镁，常温下反应3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似化合物4c。称重，根据3c的摩尔比计算回收产率为57％。

6)将步骤4)得到的化合物3c 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol异戊基溴化镁，常温下反应2.5h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5c。称重，根据3c的摩尔比计算回收产率为78％。结构式参见图1。

实施例4：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4d和广藿香酮5d及其类似物的工艺方法，制备工艺包括以下步骤：

1)称取1mmol 4-羟基-2-吡喃酮类化合物1d、1.5mmol叔丁醇钾和0.1mmol碘化亚铜于Schleck瓶中，将Schlenk瓶抽真空，通入二氧化碳(气球)，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃并搅拌48小时。

2)搅拌完成后，向反应后的混合物中加入50mL乙醚，过滤。

3)将滤渣溶解在10mL的水中，调节pH至1，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)；得到纯净的中间体3-羧基-4- 羟基-2-吡喃酮类化合物2d。称重，根据1d的摩尔比计算回收产率为45％。

4)称取1mmol 3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2d于圆底烧瓶中，1.2mmol 2-甲氨基吡啶以及3mmol异丙醇加入30mL甲苯，加入1.2mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加热到55℃并搅拌16h。反应完后，冷却至室温，转移到100mL梨形瓶中，加入10mL异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3d。称重，根据2d的摩尔比计算回收产率为70％。

5)将步骤4)得到的化合物3d 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol甲基溴化镁，常温下反应2h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似化合物4d。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为54％。

6)将步骤4)得到的化合物3d 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol异戊基溴化镁，常温下反应2.5h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5d。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为74％。结构式参见图1。

实施例5：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4e和广藿香酮5e及其类似物的工艺方法，制备工艺包括以下步骤：

1)称取1mmol 4-羟基-2-吡喃酮类化合物1e、1.5mmol叔丁醇钾和0.1mmol碘化亚铜于Schleck瓶中，将Schlenk瓶抽真空，通入二氧化碳(气球)，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃并搅拌48小时。

2)搅拌完成后，向反应后的混合物中加入50mL乙醚，过滤。

3)将滤渣溶解在10mL的水中，调节pH至1，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)；得到纯净的中间体3-羧基-4- 羟基-2-吡喃酮类化合物2e。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为49％。

4)称取1mmol 3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2e于圆底烧瓶中，1.2mmol 2-甲氨基吡啶以及3mmol异丙醇加入30mL甲苯，加入1.2mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加热到50℃并搅拌16h。反应完后，冷却至室温，转移到100mL梨形瓶中，加入10mL异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3e。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为71％。

5)将步骤4)得到的化合物3e 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol甲基溴化镁，常温下反应2h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似化合物4e。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为59％。

6)将步骤4)得到的化合物3e 1mmol加到20mL含有4mmol氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，加入1.5mmol异戊基溴化镁，常温下反应3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似化合物5e。称重，根据3d的摩尔比计算回收产率为71％。结构式参见图1。

实施例6：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4a和广藿香酮5a及其类似物的工艺方法，制备工艺过程同实施例1，其不同之处是步骤1)加热到50℃并搅拌48小时。

实施例7：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4b和广藿香酮5b及其类似物的工艺方法，制备工艺过程同实施例2，其不同之处是步骤1)加热到50℃并搅拌48小时。

实施例8：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4c和广藿香酮5c及其类似物的工艺方法，制备工艺过程同实施例3，其不同之处是步骤1)加热到50℃并搅拌48小时。

实施例9：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4d和广藿香酮5d及其类似物的工艺方法，制备工艺过程同实施例4，其不同之处是步骤1)加热到50℃并搅拌48小时。

实施例10：

一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸4e和广藿香酮5e及其类似物的工艺方法，制备工艺过程同实施例5，其不同之处是步骤1)加热到50℃并搅拌48小时。

Claims (2)

1.一种利用二氧化碳生产脱氢乙酸及其类似物4(a-e)和广藿香酮及其类似物5(a-e)的工艺方法，步骤如下：

1)称取4-羟基-2-吡喃酮类底物1(a-e)、一价铜盐催化剂和碳酸铯于Schleck瓶中；将Schleck瓶抽真空并通入二氧化碳，使Schleck瓶充满二氧化碳气体；然后注入溶剂无水N,N-二甲基甲酰胺到Schleck瓶，并放置于50-60℃油浴中，反应36-48h；其中，4-羟基-2-吡喃酮类底物、碳酸铯、一价铜盐催化剂和溶剂的用量比为1mmol：1.5mmol：0.1mmol：5mL；4-羟基-2-吡喃酮类底物1(a-e)结构式如下：

2)反应完成后，加入盐酸酸化，萃取，然后过硅胶柱，得到纯的中间体3-羧基-4-羟基-2-吡喃酮类化合物2(a-e)，结构式如下：

3)将步骤2)得到的3-羧基-4羟基-2-吡喃酮类化合物2(a-e)，和2-甲氨基吡啶以及异丙醇加入到容器中，加入溶剂甲苯，搅拌10-30min，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于50℃油浴反应16h，转移到100mL梨形瓶中，加入异丙醇洗涤烧瓶，减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物3(a-e)，结构式如下：

其中化合物2(a-e)、2-甲氨基吡啶、异丙醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和溶剂的用量比为1mmol：1.2mmol：3mmol：1.2mmol：30mL；

4)将步骤3)得到的化合物3(a-e)和氢化钠加入到的无水四氢呋喃溶液中，向其中加入甲基溴化镁，常温下反应2-3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到脱氢乙酸及其类似物4(a-e)，结构式如下：

其中化合物3(a-e)、氢化钠、甲基溴化镁和无水四氢呋喃的用量比为1mmol：4.0mmol：1.5mmol：20mL；

5)或者，将步骤3)得到的化合物3(a-e)和氢化钠加入到的无水四氢呋喃溶液中，向其中加入异戊基溴化镁，常温下反应2-3h，反应完后，得到粗产品，柱层析分离，得到广藿香酮及其类似物5(a-e)，结构式如下：

其中化合物3(a-e)、氢化钠、异戊基溴化镁和无水四氢呋喃的用量比为1mmol：4.0mmol：1.5mmol：20mL；

上述结构式1(a-e)、2(a-e)、3(a-e)、4(a-e)、5(a-e)中R1选自氢或甲基，当R1为氢时，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基；当R1为甲基时，R2选自甲基。

2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述的一价铜盐催化剂为碘化亚铜。

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