CN112010893A - 一种合成维生素a中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成维生素A中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，所述制备方法包括向金属钠或金属钠化合物中加入有机溶剂，搅拌均匀，于10‑60℃下滴加亚磷酸二乙酯，滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在10～60℃下保温，以得到亚磷酸二乙酯钠溶液；脱除有机溶剂，并回收有机溶剂，以得到亚磷酸二乙酯钠固体；将二氯甲烷加入到亚磷酸二乙酯钠盐中溶解，在20‑55℃下进行取代反应，以得到亚甲基二磷酸四乙酯。该方法操作简便，工艺流程短，涉及溶剂少，回收套用简便、经济环保，产品质量好、收率高。能满足工业化生产条件。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种维生素A的中间体亚甲基二膦酸四乙酯的具体的合成方法。
背景技术
维生素A(又名视黄醇)，具有多种生理功能，能维持和促进人体生长、发育、生殖和细胞膜的稳定性，对视觉的形成有明显的作用，为人体必需的营养素之一，是儿童生长发育过程中必不可少的微量营养素。由于其能抗炎、抗氧化、调节免疫、抗皮肤衰老、抗癌等功效，已经被广泛应用于食品、药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。而亚甲基二磷酸四乙酯是合成维生素A的重要中间体，具有重大的工业价值。
亚甲基二膦酸四乙酯分子结构式如下：
近年来，关于亚甲基二膦酸四乙酯的研究、报导持续不断，但总体而言，都存在各种缺陷，不利于工业化生产。
根据文献报导目前亚甲基二磷酸四乙酯的合成方法主要有两种：
(1)亚磷酸三乙酯与二卤代烷合成，称作Arbuzov法，如下
针对该方法，有较多文献报导，反应温度高(140℃-170℃)，能耗大，收率约为40％-80％，副产物较多。不适合工业化大量生产。
(2)亚磷酸二乙酯钠与二卤代烷发生反应，如下
针对此法，1990年Osmo E.0.Hormi等人发表文章，提出亚磷酸二乙酯、乙醇钠、二氯甲烷反应两周的制备方法，延续至今，但收率仅为51％。
1995年吴勇等人提出，通过金属钠和无水乙醇制备乙醇钠，再同时加入二氯甲烷和亚膦酸二乙酯，于35～40℃反应四天，收率仅为62％。
以上方法反应时间长，能耗大，带入的乙醇回收不干净，导致反应中杂质的产生，且影响后续的套用，不利于工业生产。
中国专利CN106008600由廖艳金等人发表的通过乙醇钠固体溶于乙醇，溶解后回收部分乙醇，再与亚磷酸二乙酯反应，浓干后加入二氯甲烷反应四天，收率81.8％。
虽然廖艳金等人的制备方式也用醇钠，且收率较好，但其制备亚磷酸二乙酯钠的方式复杂，整体反应时间较长(四天)，且产品含量较低(GC含量约95％)，利用本发明金属钠制备亚磷酸二乙酯钠，操作简便，一步到位，反应时间短，产品含量较高(GC含量可达98％以上)，且收率较好。
1997年Michael R.Leadbetter等人发表专利US5688983，通过使用NaH在大量非质子性溶剂存在下，60℃与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸二乙酯钠，冷却后加入大量DMF和二氯甲烷，45℃反应过夜，得到产品粗收率90％。但体系中大量存在THF和DMF，造成三种溶剂混合，较难分离，套用困难，此外，废水中融入部分THF和DMF，导致废水处理困难，不适合工业化生产。
发明内容
为了实现亚甲基二磷酸四乙酯的工业化生产，针对以上不足和需要解决的问题，本发明采用金属钠或金属钠化合物作为碱制备亚磷酸二乙酯钠盐，避开了常规方法中乙醇钠的使用，可得到更好地亚磷酸二乙酯钠盐，利于后续反应。且采用溶剂单一，利于回收利用，有益于工业化生产。
本发明提供了一种合成维生素A中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)向金属钠或金属钠化合物中加入有机溶剂，搅拌均匀，于10-60℃下滴加亚磷酸二乙酯，在滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在10～60℃下保温，以得到亚磷酸二乙酯钠溶液；其中，所述金属钠化合物为乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠；其中，所述有机溶剂为醚、芳香烃、环烷烃；(2)脱除步骤(1)得到的亚磷酸二乙酯钠溶液中的有机溶剂，并回收，以得到亚磷酸二乙酯钠盐；(3)将二氯甲烷加入到步骤(2)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中在20-55℃下进行取代反应，以得到亚甲基二磷酸四乙酯。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(1)中，滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在20～40℃下保温，以得到亚磷酸二乙酯钠溶液。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物和亚磷酸二乙酯的摩尔比为1.0-1.5：1，优选1.01-1.05：1。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物与亚磷酸二乙酯的反应温度为20-40℃。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物与亚磷酸二乙酯的反应时间为1-20h，优选3-10h。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(2)中，得到的亚磷酸二乙酯钠含有机溶剂为0-10％(质量比)，优选0-3％(质量比)。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(3)中，二氯甲烷与亚磷酸二乙酯的摩尔比为1.0-8.0:1，优选3.0-5.0：1。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(3)中，取代反应的温度为25-45℃。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤(3)中，取代反应的反应时间为6-72h，优选10-50h。
本发明使用金属钠固体或金属钠化合物与亚磷酸二乙酯溶液发生反应生成亚磷酸二乙酯钠盐，进一步合成亚甲基二磷酸四乙酯，相对于其它采用乙醇钠与亚磷酸二乙酯反应生成亚甲基二磷酸四乙酯的合成方式，减少副反应的生成，可以得到更好地亚磷酸二乙酯钠盐，利于后续反应、且反应时间缩短，溶剂单一，利于后续回收套用，有益于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来进一步描述本发明。需要注意的是，这些具体实施例只是作为举例说明，而不应理解为对本发明要求保护范围的限制。此外，还提供了比较实例，用以进一步说明本发明的优点。
实施例1：亚甲基二磷酸四乙酯的制备
(1)在氮气保护条件下，准确称取金属钠固体(23.69g，1.03mol)置于500ml四口烧瓶中。
(2)在步骤(1)中盛放金属钠固体中的四口烧瓶，加入100～150ml四氢呋喃，滴加亚磷酸二乙酯(138.1g，1.0mol)控制反应温度在15～25℃，滴加2h，滴毕，在20～25℃下保温10h，得到亚磷酸二乙酯钠溶液，脱溶得到亚磷酸二乙酯钠固体。
(3)用425g二氯甲烷(5.0mol)溶解步骤(2)中的亚磷酸二乙酯钠盐。在25～30℃温度下反应42～50h，加水200ml终止反应，分液。上层水相萃取两次，合并有机相，减压蒸馏，得到亚甲基二磷酸四乙酯精品。精品GC含量98.3％，收率86.6％。
实施例2
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱的种类，采用氢化钠作为碱，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.5％，收率80.5％。
实施例3
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱的种类，采用乙醇钠作为碱，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.0％，收率76.6％。
实施例4
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱的种类，采用叔丁醇钠作为碱，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.9％，收率77.8％。
实施例5
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱的种类，采用氨基钠作为碱，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量96.9％，收率78.0％。
实施例6
操作步骤同实例实施例1，不同之处在于，改变步骤(2)中溶剂的种类，采用甲苯作为溶剂，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.5％，收率84.3％。
实施例7
操作步骤同实例实施例1，不同之处在于，改变步骤(2)中溶剂的种类，采用甲基叔丁醚作为溶剂，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量98.2％，收率82.3％。
实施例8
操作步骤同实例实施例1，不同之处在于，改变步骤(2)中溶剂的种类，采用环己烷作为溶剂，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.5％，收率83.1％。
实施例9
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(2)中滴加温度，于30～40℃滴加亚磷酸二乙酯，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量98.6％，收率83.5％。
实施例10
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(2)中滴加温度，于40～50℃滴加亚磷酸二乙酯，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.5％，收率82.9％。
实施例11
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱金属钠固体的投量(23.23g，1.01mol)。验证钠投料量对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量98.5％，收率83.6％。
实施例12
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(3)中二氯甲烷的投量(255g，3.0mol)，验证二氯甲烷投料量对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量98.6％，收率85.1％。
实施例13
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(3)中取代反应温度(20～25℃)，验证反应温度对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量98.6％，收率40.6％。
实施例14
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(3)中取代反应温度(30～35℃)，验证反应温度对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量97.6％，收率78.6％。
实施例15
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(3)中取代反应温度(35～40℃)，验证反应温度对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量96.2％，收率76.8％。
实施例16
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(3)中取代反应温度(40～45℃)，验证反应温度对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量94.3％，收率72.6％。
实施例17
操作步骤同实施例1，不同之处在于，步改变骤(3)中取代反应时间(50～60h)，验证反应时间对合成亚甲基二膦酸四乙酯的影响。产品GC含量96.3％，收率84.6％。
操作步骤同实施例1，不同之处在于，改变步骤(1)中碱的种类，采用乙醇钠作为碱，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.0％，收率78.6％。
实施例18(对比例)
操作步骤同实施例1，不同之处在于，步骤(1)中改变碱的种类，利用金属钠和乙醇合成乙醇钠，制备亚磷酸二乙酯钠，再和二氯甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。精品GC含量97.7％，收率73.8％。
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。
Claims (9)
1.一种合成维生素A中间体亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)向金属钠或金属钠化合物固体中加入有机溶剂，搅拌均匀，于10-60℃下滴加亚磷酸二乙酯，在滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在10～60℃下保温，得到亚磷酸二乙酯钠溶液；其中，所述金属钠化合物为乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠；其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁醚、环己烷；
(2)脱除步骤(1)得到的亚磷酸二乙酯钠溶液中的有机溶剂，并回收，得到亚磷酸二乙酯钠固体；
(3)将二氯甲烷加入到步骤(2)得到的亚磷酸二乙酯钠盐中溶解，在20-55℃下进行取代反应，得到亚甲基二磷酸四乙酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加亚磷酸二乙酯完毕后，在20～40℃下保温。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物和亚磷酸二乙酯的摩尔比为1.0-1.5：1，优选1.01-1.05：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物与亚磷酸二乙酯的反应温度20-40℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金属钠或金属钠化合物与亚磷酸二乙酯的反应时间为1-20h，优选3-10h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，得到的亚磷酸二乙酯钠含有机溶剂为0-10％(质量比)，优选0-3％(质量比)。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，二氯甲烷与亚磷酸二乙酯的摩尔比为(1.0-8.0):1，优选3.0-5.0：1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，取代反应的温度为25-45℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，取代反应的反应时间为6-72h，优选10-50h。
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