CN109503578A - 1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法 - Google Patents

1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法 Download PDF

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张大为
周强
白有银
高明飞
付新雨
姚宝元
谭汝鹏
孔祥南
刘鲜
赵廷
王曦
孙春
卢荣昌
刘雨雷
魏昕睿
于凌波
马汝建
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及1‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑甲酸乙酯‑8‑甲酸叔丁酯合成方法，主要解决了为合成1‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑甲酸乙酯‑8‑甲酸叔丁酯的合成制备空白，新增了稳定成熟的合成方法，本发明以1‑叔丁基‑4‑乙基‑4‑(氰基甲基)哌啶‑1,4‑二甲酸基酯为起始原料，经过两步反应得到产物。反应式如下：

Description

1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁 酯合成方法
技术领域
本发明涉及1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯(CAS: 1357352-07-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易制得，操作方便，两步反应成熟获得1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯的合成。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法，包括以下步骤：第一步，以化合物1（1-叔丁基-4-乙基-4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸基酯）为起始原料溶于二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液，在氯甲酸乙酯作用得到化合物2；第二步，化合物2在雷尼镍，氢气及乙醇作用下得到化合物3。反应式如下：
上述工艺中，第一步，反应温度为-60℃，反应时间为3小时；第二步，反应温度为100℃，氢气压力为1 MPa，反应时间为12小时。
本发明的有益效果：本发明反应设计合理，其采用了易得的原料1-叔丁基-4-乙基-4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸基酯，通过两步合成了1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯，节约了合成成本，并为制备1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯提供了新的合成方法，弥补制备上的合成方法空缺。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例
第一步：在-60℃至-40℃将330 mL，0.83摩尔的正丁基锂正庚烷溶液逐滴加入0.77摩尔的二异丙醇胺的无水四氢呋喃混合溶液中，然后在-60℃下搅拌30分钟制得了二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液。之后将化合物1 (175 g, 0.595 摩尔)在-60℃溶于400mL的无水四氢呋喃中，然后将化合物1的无水四氢呋喃溶液在-60℃逐滴加入二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液搅拌1小时。然后将87 g, 0.833 摩尔氯甲酸乙酯溶于300mL的无水四氢呋喃后加入反应体系中在-60℃搅拌反应3个小时。反应结束后，用400mL氯化铵水溶液淬灭反应，将大部分有机相分离出，水相用乙酸乙酯（200mLx2）萃取,合并的有机相再用200mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转压实仪得到107.3克化合物，产率：49％。
第二步：在高压釜中将100克雷尼镍溶解在3L无水乙醇中，将80克化合物2加入反应体系中后，在1MPa氢气和100℃下反应过夜。反应结束后，将胶状的混合物在乙酸乙酯：石油醚（体积比=5:1）中重结晶出28克化合物3，产率：39.6％。
1H NMR: TH04797-025-1B 400 MHz CDCl3 δ 5.707 (s, 1H), 4.183-4.219 1(m,2H), 3.837 (m, 1H), 3.591-3.660 (m, 4H), 3.444 (m, 1H), 3.086-3.104 (t, 1H),1.777-1.835 (m, 3H), 1.594 (s, 1H), 1.462 (s, 9H), 1.251-1.312 (t, 3H)。

Claims (3)

1.一种1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，以化合物1为起始原料溶于二异丙基胺锂四氢呋喃正庚烷混合溶液中和氯甲酸乙酯作用得到化合物2；第二步，化合物2在雷尼镍的乙醇溶液及氢气作用下得到化合物3，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法，其特征是：第一步，反应温度为-60℃。
3.根据权利要求1所述的1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法，其特征是：第二步，反应温度为100℃，氢气压力为1MPa。
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