CN105111105B - 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种MOC‑L‑叔亮氨酸的制备方法,具体为拆分2‑甲氧基酰胺基‑3,3‑二甲基丁酸制备MOC‑L‑叔亮氨酸的方法。该方法为2‑甲氧基酰胺基‑3,3‑二甲基丁酸与拆分剂胺类化合物形成其两种非对映异构体胺盐,然后分离得到MOC‑L‑叔亮氨酸胺盐,再用酸游离MOC‑L‑叔亮氨酸胺盐得到所述MOC‑L‑叔亮氨酸。该方法成本低,工艺简单合理,产物纯度高,适合MOC‑L‑叔亮氨酸的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一种制备方法。
背景技术
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸,又称MOC-L-叔亮氨酸,CAS号162537-11-3,英文名称(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE,结构如下式所示,
MOC-L-叔亮氨酸是医药化工中非常重要的中间体,应用广泛,可用作合成多类药物的关键中间体。
瑞士诺华公司申请的专利US5849911(申请日1997年4月9日)实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法,其中包括一种如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸为中间体的阿扎那韦制备方法。其后WO2010146119、WO 2008065490、US 20090270499、WO 2009130534、CN101391978、US 7829720等公开阿扎那韦合成路线的专利或专利申请中,也以MOC-L-叔亮氨酸作为重要中间体。
WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO 2011009084等专利申请公开了一系列治疗丙型肝炎病毒的化合物,其制备路线中均以MOC-L-叔亮氨酸为中间体。
WO 2010077317公开了一类治疗艾滋病的类肽物蛋白酶抑制剂,其制备方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一种为重要中间体。
WO 2008011117和WO 2008011116(申请人Gilead Sciences,Inc.,USA)公开了一类新的HIV蛋白酶抑制剂,将MOC-L-叔亮氨酸作为其制备方法中的中间体。
现已有技术中,常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯经取代反应制备得到MOC-L-叔亮氨酸,施贵宝公司于1993年6月25日申请的专利US5559256最早公开了该路线。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等,均采用此路线合成MOC-L-叔亮氨酸。
但该路线采用手性原料L-叔亮氨酸,L-叔亮氨酸分离提取困难且成本很高,不适于MOC-L-叔亮氨酸的大规模工业化生产。
鉴于MOC-L-叔亮氨酸在医药化工领域的广泛应用以及现有路线存在的如上缺陷,所以有必要开发一种成本低的适合工业化生产的MOC-L-叔亮氨酸合成路线。
发明内容
本发明克服上述现有路线中的缺陷,提供了一种成本低、工艺合理、适合工业化生产MOC-L-叔亮氨酸的方法。该方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸为原料,通过拆分剂拆分制备MOC-L-叔亮氨酸。
进一步地所述拆分剂为胺类化合物,更进一步地所述拆分剂为R构型的手性胺类化合物。
所述胺类化合物可以选自如下三类:
第一类胺类化合物为下式所示化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基或卤素。所述烷基优选为C1~C6的烷基,实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3~C6的环烷基,实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是:包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团,并包括单环与多环基团,芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基-烷基的复合基团,其中烷基与芳基的定义如上所述,芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指烷基醚基团,其中烷基的定义如上所述,优选为C1~C6的烷基醚基团,烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指环烷基醚基团,其中环烷基的定义如上所述,环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
所述卤素指:氟、氯、溴或碘。
所述n1与n2表示碳原子个数,可以为0,优选为0~6的整数。
所述的第一类胺类化合物的优选为:D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。
第二类为如下通式所示氨基酸酯类化合物:
其中n3表示碳原子个数,可以为0,优选为0~6的整数。
R7可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1~C6的烷基,实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基等。所述环烷基优选为C3~C6的环烷基,实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是:包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团,并包括单环与多环基团,芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基-烷基的复合基团,其中烷基与芳基的定义如上所述,芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指烷基醚基团,其中烷基的定义如上所述,烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指环烷基醚基团,其中环烷基的定义如上所述,环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
卤素是指:氟、氯、溴、碘。
R8可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。所述烷基优选为C1~C6的烷基,烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3~C6的环烷基,实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是:包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团,并包括单环与多环基团,芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基-烷基的复合基团,其中烷基与芳基定义如上所述,芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
所述氨基酸酯类化合物优选为:D-苯甘氨酸甲酯、D-苯甘氨酸乙酯、D-苯甘氨酸苄酯、D-苯丙氨酸甲酯、D-苯丙氨酸丙酯、D-苯丙氨酸苄酯、D-丙氨酸苄酯、D-缬氨酸苄酯等。
第三类为如下通式所示氨基酸醇类化合物:
其中n4、n5表示碳原子个数,n4可以为0,优选为0~6的整数,n5优选为1、2或3。
R9可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1~C6的烷基,烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3~C6的环烷基,实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是:包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团,并包括单环与多环基团,芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基-烷基的复合基团,其中烷基与芳基的定义如上所述,芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指烷基醚基团,其中烷基的定义如上所述,烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指:单独或作为基团的一部分,是指环烷基醚基团,其中环烷基的定义如上所述,环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
卤素是指:氟、氯、溴、碘。
所述氨基酸醇类化合物优选为:(R)-3-氨基-3-苯基丙醇、(R)-苯甘氨醇等。
所述方法中,2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸与胺类化合物生成其两种非对映异构体胺盐,然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐,再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
进一步地,所述MOC-L-叔亮氨酸的制备方法为2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与胺类化合物生成两种2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸的非对映异构体胺盐,然后利用两种非对映异构体胺盐在有机溶剂中的溶解度差异,分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐,再将MOC-L-叔亮氨酸胺盐用酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
实验过程中,发明人发现MOC-L-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度较低,而MOC-D-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度很高,因此通过简单的滴加搅拌或者降温过程即可使大部分MOC-L-叔亮氨酸胺盐析出,从而分离出较高纯度的MOC-L-叔亮氨酸胺盐。当然为了获得更高收率和纯度,可以进一步采用本领域常用的分离方法如萃取、结晶、液相色谱等方法。
所述有机溶剂可以选自但不局限于:烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类或酯类溶剂。所述有机溶剂可以为单一溶剂、混合溶剂,或者上述溶剂与水的混合溶剂。优选的溶剂实例包括:戊烷、己烷、庚烷、甲苯、MTBE、氯苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、MIBK、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或水等,上述溶剂可以是单一溶剂,也可以两种及多种溶剂的混合溶剂。
更优选地,所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮的单一溶剂或混合溶剂,或上述溶剂与水的混合溶剂。
所述有机溶剂的用量为底物重量的1~50倍,优选5~30倍。
所述酸游离可以直接以酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到MOC-L-叔亮氨酸,也可以先加碱形成MOC-L-叔亮氨酸盐,回收胺类化合物,然后经酸游离得到MOC-L-叔亮氨酸。
所述碱为碱性强于所用胺类化合物的碱,可以是无机碱,如金属氢氧化物中的氢氧化钠、氢氧化钾等,或碳酸钠、碳酸钾等,也可以是有机碱如三乙胺、叔丁醇钠、吡啶等。
所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸,可以为盐酸、硫酸等。
在其中的一种优选实施方式中,将2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与D-α-苯乙胺生成MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐和MOC-D-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐,降温析出MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐,再加入氢氧化钠,回收D-α-苯乙胺,然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇等。
本发明用胺类化合物拆分2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸制备MOC-L-叔亮氨酸,该方法成本低,工艺简单合理,产物纯度高,适合MOC-L-叔亮氨酸的工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的MOC-L-叔亮氨酸的指标方法进行详细说明。需要理解的是,这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征,而不是对本发明范围或权利要求范围的限制。
实施例1:
在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g,加热到50~60℃。搅拌全溶,加入D-α-苯乙胺66.7g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g,加入水750g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用1200ml甲苯提取,甲苯层用300g水洗一次,甲苯层回收D-α-苯乙胺,水层抽入乙酸乙酯500g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入1000g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用100ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率40%,ee值98%。
实施例2:
在1000ml反应瓶中加入丙酮765g,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g,加热到40~45℃。搅拌全溶,加入D-α-苯乙胺66.7kg,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至-5℃~0℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g,加入水400g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用600ml甲苯提取,甲苯层用150g水洗一次,甲苯层回收D-α-苯乙胺,水层抽入乙酸乙酯300g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入50g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入500g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用50ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率35%,ee值95%。
实施例3:
在1000ml反应瓶中加入异丙醇600g,50克水,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g,加热到45~50℃。搅拌全溶,加入D-α-苯乙胺66.7kg,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至-5℃~0℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在500ml瓶中加入上述湿品60g,加入水200g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用300ml甲苯提取,甲苯层用80g水洗一次,甲苯层回收D-α-苯乙胺,水层抽入乙酸乙酯200g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入250g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用20ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率38%,ee值97.8%。
实施例4:
在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到60~70℃。搅拌全溶,加入D-苯丙氨酸苄酯69g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g,加入水900g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右,用1500ml甲苯提取,甲苯层用400g水洗一次,甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯,水层抽入乙酸乙酯600g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入800g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用100ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率41%,ee值97%。
实施例5:
在500ml反应瓶中加入乙醇300g,纯水30克,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到50~60℃。搅拌全溶,加入D-苯丙氨酸苄酯69g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g,加入水500g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用900ml甲苯提取,甲苯层用200g水洗一次,甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯,水层抽入乙酸乙酯400g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入400g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用50ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率30%,ee值98%。
实施例6:
在500ml反应瓶中加入乙醇300g,纯水30克,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到50~55℃。搅拌全溶,加入(R)-苯甘氨醇36g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g,加入水500g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用900ml甲苯提取,甲苯层用200g水洗一次,甲苯层回收(R)-苯甘氨醇,水层抽入乙酸乙酯400g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入400g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用50ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率37%,ee值98.5%。
实施例7:
在500ml反应瓶中加入二氯甲烷250g,甲醇100克,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到50~55℃。搅拌全溶,加入(R)-苯甘氨醇36g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在500ml瓶中加入上述湿品60g,加入水200g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右,用300ml甲苯提取,甲苯层用80g水洗一次,甲苯层回收(R)-苯甘氨醇,水层抽入乙酸乙酯200g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入250g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用20ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率30%,ee值92%。
实施例8:
在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g,加热到50~60℃。搅拌全溶,加入(R)-(+)-1-苯丙胺75g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品245g,加入水750g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用1200ml甲苯提取,甲苯层用300g水洗一次,甲苯层回收(R)-(+)-1-苯丙胺,水层抽入乙酸乙酯500g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入1000g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用100ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率41%,ee值98%。
实施例9:
在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到60~70℃。搅拌全溶,加入D-苯甘氨酸甲酯72g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g,加入水900g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右,用1500ml甲苯提取,甲苯层用400g水洗一次,甲苯层回收D-苯甘氨酸甲酯,水层抽入乙酸乙酯600g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入800g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用100ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率37%,ee值97%。
实施例10:
在500ml反应瓶中加入乙醇300g,纯水30克,搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g,加热到50~55℃。搅拌全溶,加入(R)-3-氨基-3-苯基丙醇45g,滴加结束,保温10分钟,冷却至料析出后保温1小时,再降温至0~5℃,保温1小时,抽滤,得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g,加入水500g,搅拌溶解,冷却至0~10℃。滴加液碱水调PH=11左右,用900ml甲苯提取,甲苯层用200g水洗一次,甲苯层回收(R)-3-氨基-3-苯基丙醇,水层抽入乙酸乙酯400g,冷却至0~5℃,用盐酸调PH=1~3,控温不超过10℃,分层,有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,减压除去乙酸乙酯,减毕,加入400g甲苯加热溶解后,冷却析晶,在0~5℃保温一小时,抽滤,滤饼用50ml甲苯洗涤,真空烘料烘12小时以上,总收率36%,ee值95%。
Claims (5)
1.MOC-L-叔亮氨酸的制备方法,其特征在于,在有机溶剂中,由2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸经拆分制得,所述拆分剂为氨基酸醇类化合物,所述氨基酸醇类化合物为(R)-3-氨基-3-苯基丙醇或(R)-苯甘氨醇,所述有机溶剂为乙醇。
2.如权利要求1所述的制备方法,包括2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂乙醇中与(R)-3-氨基-3-苯基丙醇或(R)-苯甘氨醇生成其两种非对映异构体胺盐,然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐,再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,将2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂乙醇中与(R)-3-氨基-3-苯基丙醇或(R)-苯甘氨醇生成MOC-L-叔亮氨酸胺盐和MOC-D-叔亮氨酸胺盐,降温析出MOC-L-叔亮氨酸胺盐,再加入碱,回收所述胺类化合物,然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述碱为碱性强于所述氨基酸醇类化合物的有机碱或无机碱。
Priority Applications (1)
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EP2345733A1 (en) * | 2008-10-31 | 2011-07-20 | Kaneka Corporation | Process for producing n-protected amino acid |
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