CN108689805B - 一种白藜芦醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种白藜芦醇的制备方法，步骤是：(1)、3,5‑二甲氧基苯甲醇在三光气的作用下氯代得到3,5‑二甲氧基苄氯；(2)、3,5‑二甲氧基苄氯与三苯基膦反应形成磷叶立德；(3)、磷叶立德与对甲氧基苯甲醛在氢氧化锂的作用下形成3,4’,5‑三甲氧基二苯乙烯的顺反异构体混合物；(4)、3,4’,5‑三甲氧基二苯乙烯，铝和碘加入到乙腈中，冷至室温析出黄色固体，过滤，滤液乙腈直接回收套用，滤饼中加入6N盐酸和乙酸乙酯，静置分层，水层有乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压除去溶剂，用乙醇和水重结晶得到白藜芦醇。原料易得、操作简单、容易控制、环境友好、产物易纯化、收率高，适用于工业化生产。

Description

一种白藜芦醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及一种合成反式白藜芦醇的制备方法。
背景技术
白藜芦醇是一种具有抗病及多种保健功能、有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物，已广泛应用于医药、保健品、食品、化妆品等领域，市场需求量较大。由于白藜芦醇及其部分衍生物在植物中的含量较低，提取成本较高，且受季节性影响严重，近年来白藜芦醇的化学合成方法的开发有了很大的进展。白藜芦醇合成的关键是高效构建反式二苯乙烯骨架，主要的合成方法有Wittig反应，Wittig-Horner反应，Perkin反应和Heck 反应等。Perkin反应和Heck反应可以专一性地构建反式二苯乙烯骨架，但合成中需要用到醋酸钯，容易出现产品中重金属残留超标的问题。Wittig反应和Wittig-Horner反应是制备烯烃的经典反应，反应原料简单易得、价格低廉，选择性较高。但是Wittig反应和Wittig-Horner反应制备白藜芦醇时，产物含有顺式异构体，需要通过与碘，或者二苯二硫醚和偶氮二异丁腈的反应来完成双键的顺反异构。因此如何提供一种收率高、步骤少、成本低廉、无重金属残留问题的白藜芦醇的制备方法是本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是在于提供了一种合成反式白藜芦醇的方法。该方法操作简便，成本低廉，收率高。通过铝和碘促进的“一锅法”反应实现两步转化—脱甲基和双键顺反异构，制备了出反式白藜芦醇。以3,5-二甲氧基苯甲醇为原料，通过氯代，得到3,5-二甲氧基氯苄，与三苯基膦形成叶立德，再与对甲氧基苯甲醛反应得到3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反混合物，再利用铝和碘促进的脱甲基和顺反异构协同进行的“一锅法”反应得到白藜芦醇粗品，再通过乙醇和水重结晶得到白藜芦醇精品。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：
一种白藜芦醇的化学结构式反应如下：
Figure BDA0001668211860000011
其中： MeO和OMe是甲氧基；OH是羟基；Cl是氯原子；PPh3Cl是氯三苯磷，其所在的化合物为膦叶立德；CHO是醛基。因为本发明只提供白藜芦醇的合成，不涉及其他的天然产物。其中MeO、OH、OMe、Cl、PPh3Cl、CHO代表的是合成白藜芦醇所需要用到的化合物上的取代基团。
一种白藜芦醇的制备方法，其步骤是：
(1)、3,5-二甲氧基苯甲醇在三光气(BTC)的作用下氯代得到3,5-二甲氧基苄氯；
(2)、3,5-二甲氧基苄氯与三苯基膦反应形成磷叶立德；
(3)、磷叶立德与对甲氧基苯甲醛在氢氧化锂的作用下形成3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反异构体混合物，产物顺反比例为Z:E＝1.1：1，反应温度为25～80℃，反应溶剂为异丙醇；
(4)、3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，铝和碘加入到乙腈中，73－77℃反应6－10小时，冷至室温(15－25℃，以下相同)析出大量黄色固体，过滤。滤液乙腈直接回收套用。滤饼中加入6N盐酸和乙酸乙酯，静置分层，水层有乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去有机相得到棕黄色固体，用乙醇和水重结晶得到白藜芦醇，为白色固体。
所述的本步骤中，滤液乙腈直接回收套用三次后，反应收率降低5％，但是将滤液乙腈用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后，蒸馏得到乙腈重复本步骤的反应，反应的收率没有变化。
所述的本步骤中，是按照“一锅法”(“一锅法”反应，one-pot reaction，一种非常具有前景的有机合成方法。一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利。来自于百度百科)操作将反应底物、铝和碘一起加入到乙腈中，然后升温至75℃反应。反应的投料摩尔质量比为3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯：铝：碘＝1:(3.3～4.5)： (5.4～6.75)。
所述的本步骤中，反应后处理的方式反应完成后，冷至室温，再固液分离。固体被盐酸酸解游离出白藜芦醇粗品，再用乙醇和水重结晶得到纯品。
在上述四个反应步骤中，最关键的是第四步反应，也是本发明的核心。目前已知文献报道的从3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反混合物到反式白藜芦醇的转化，都需要两步反应实现(第一步，先通过碘或者二苯硫醚等试剂实现双键由顺式到反式的转化；第二步，反式3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯在三碘化铝或者三溴化硼等脱甲基试剂的作用完成脱甲基，得到白藜芦醇。)。而本发明只需要简单地将铝、碘和3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反混合物在73－77℃反应6－10小时，即可高效地实现双键由顺式到反式的转化和脱甲基(这是本发明的第一个优势)。而且申请人通过验证实验也发现，如果直接用脱甲基试剂(如三碘化铝等)只能实现部分双键的异构，具体见实施例11。另外，在实现脱甲基的过程中，申请人也不需要先行制备脱甲基试剂，而常见的脱甲基试剂三碘化铝 (AlI3)则需要先行制备，再加入反应物。申请人则实现了铝、碘和反应物的直接混合实现脱甲基转化，这是本发明的另外一个优势。最后，在第四步反应中，反应溶解乙腈与产物可以直接通过过滤分开，得到的滤液(乙腈)可以直接回收套用，这也是本发明的另外一个优势。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
本发明具有原料易得、操作简单易行、容易控制、原子经济性好、环境友好、产物易纯化、收率高等优点，适用于工业化生产。在脱甲基的过程中实现双键的顺反异构，可以减少一步反应转化，同时铝和碘直接混合避免传统脱甲基过程需要先制备三碘化铝或三氯化铝，最后一步反应，反应完之后直接固液分离，反应溶剂乙腈可以回收套用，节约成本和保护环境，固体可以直接酸化游离出白藜芦醇，这也是本发明的特色之一。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。本发明所用的中间体3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯可以通过Wittig反应和Wittig-Horner反应制备，但为了凸显本发明的优势，只通过Wittig反应合成3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯(顺反比例为Z:E＝1.1：1)，再通过铝和碘促进的“一锅法”反应实现Z到E的完全转化，最终实现全反式白藜芦醇合成。
实施例1：
一种白藜芦醇的制备方法，其步骤是：
(1)、3,5-二甲氧基苯甲醇在三光气(BTC)的作用下氯代得到3,5-二甲氧基苄氯；
(2)、3,5-二甲氧基苄氯与三苯基膦反应形成磷叶立德；
(3)、磷叶立德与对甲氧基苯甲醛在氢氧化锂的作用下形成3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反异构体混合物，产物顺反比例为Z:E＝1.1：1，反应温度为25或30或36或44 或56或68或75或80℃，反应溶剂为异丙醇；
(4)、3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，铝和碘加入到乙腈中，73或74或75或76或77℃反应6或7或8或9或10小时，冷至室温(15或18或20或23或25℃，以下相同) 析出大量黄色固体，过滤。滤液乙腈直接回收套用。滤饼中加入6N盐酸和乙酸乙酯，静置分层，水层有乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去有机相得到棕黄色固体，用乙醇和水重结晶得到白藜芦醇，为白色固体。
所述的本步骤中滤液乙腈直接回收套用三次后，反应收率降低5％，但是将滤液乙腈用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后，蒸馏得到乙腈重复本步骤的反应，反应的收率没有变化。
所述的本步骤中是按照一锅法操作将反应底物、铝和碘一起加入到乙腈中，然后升温至75℃反应。反应的投料摩尔质量比为3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯：铝：碘＝1: (3.3～4.5)：(5.4～6.75)。
所述的本步骤中反应后处理的方式反应完成后，冷至室温，再固液分离。固体被盐酸酸解游离出白藜芦醇粗品，再用乙醇和水重结晶得到纯品。
通过核磁和液相分析，申请人发现原料3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯为顺反异构的混合物，顺反比例为Z:E＝1.1：1；而产物白藜芦醇为单一反式结构(产物的核磁数据见实施例7)，同时这一步反应的粗产物核磁也进一步证实，申请人发明的方法可以通过一步反应实现两步转化，即3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的双键顺反异构和甲氧基的脱甲基反应。
实施例2：
一种3,5-二甲氧基苄氯的制备方法，其过程是：
将180g(1.07mol)3,5-二甲氧基苄醇和128g DMF加入到350mL甲苯中，搅拌降温至0或2或4或5℃，并维持在这个温度，再向其中滴入入118g的三光气甲苯溶液 200mL，加完之后升温至20或23或25℃反应2h，反应完之后静置分层，甲苯相依次用100mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL 10％氯化钠水溶液，干燥，过滤，浓缩有机相得到3,5-二甲基苄氯浓缩液186g。
实施例3：
一种磷叶立德的制备方法，其过程是：
将186g(1.0mol)3,5-二甲基苄氯浓缩液溶于500mL甲苯中，再加入262 g(1.0mol)三苯基膦，升温至110℃，反应10h，反应完之后冷却至室温，过滤，100 mL甲苯洗涤滤饼层，滤饼干燥得到磷叶立德449g。滤液甲苯直接回收套用。
实施例4：
一种3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法，其过程是：
将449g磷叶立德加入到700mL异丙醇中，再加入23.9g(1.0mol)氢氧化锂，室温搅拌1h，再滴入129.7g(0.95mol)对甲氧基苯甲醛的异丙醇溶液(100mL)，加完后室温反应48h，反应完之后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(3×200mL)，乙酸乙酯相依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩有机相至大约50mL左右，加入到150mL石油醚，放置冰箱静置24h，过滤，滤液减压浓缩得到无色油状物231.1g(顺反比例为Z:E＝1.1：1)，收率90％。
实施例5：
一种3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法，其过程是：
将449g磷叶立德加入到700mL异丙醇中，再加入23.9g(1.0mol)氢氧化锂，室温搅拌1h，再滴入129.7g(0.95mol)对甲氧基苯甲醛的异丙醇溶液(100mL)，加完后升至80℃反应6h，反应完之后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(3×200mL)，乙酸乙酯相依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩有机相至大约50mL左右，加入到150mL石油醚，放置冰箱静置24h，过滤，滤液减压浓缩得到无色油状物231.1g(顺反比例为Z:E＝1.1：1)，收率90％。
实施例6：
一种3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法，其过程是：
将449g磷叶立德加入到700mL异丙醇中，再加入23.9g(1.0mol)氢氧化锂，室温搅拌1h，再滴入129.7g(0.95mol)对甲氧基苯甲醛的异丙醇溶液(100mL)，加完后升至60℃反应10h，反应完之后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(3×200mL)，乙酸乙酯相依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩有机相至大约50mL左右，加入到150mL石油醚，放置冰箱静置24h，过滤，滤液减压浓缩得到无色油状物237.0g(顺反比例为Z:E＝1.1：1)，收率92％。
实施例7：
一种白藜芦醇的制备方法，其步骤是：
A、将237.0g(0.877mol)3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，78.1g(2.89mol)铝和1.10Kg(4.34mol)碘溶于500mL乙腈中，升温至75℃反应8h，反应完之后冷却至室温，固液分离。
B、冰水浴冷却下(0或3或5℃)，向固体中加入6N盐酸(500mL)，搅拌1h，过滤得到白藜芦醇粗品。
C、用乙醇和水(体积比1:8)对白藜芦醇粗品重结晶，得到166.1g白藜芦醇纯品，收率83％。熔点：260～261℃。1H-NMR(CD3COCD3,400MHz)δ:6.28(t,1H,2.0Hz),6.55(d,2H,2.4Hz),6.85(m,2H),6.90(d,1H,16Hz),7.03(d,1H,16Hz),7.44(d,2H,8.8Hz),8.19(s,2H), 8.46(s,1H)。13C-NMR(CD3COCD3,100MHz)δ:158.7,157.3,140.0,129.1,128.2,127.8,125.9, 115.5,104.8,101.8.
实施例8：
一种白藜芦醇的制备方法，其过程是：
将237.0g(0.877mol)3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，106.6g(3.95mol)铝和1.50Kg(5.92mol)碘溶于800mL乙腈中，升温至75℃反应7h，反应完之后冷却至室温，固液分离。冰水浴冷却下，向固体中加入6N盐酸(500mL)，搅拌1h，过滤得到白藜芦醇粗品。用乙醇和水(体积比1:8)对白藜芦醇粗品重结晶，得到172.2g白藜芦醇纯品，收率86％。分析数据同上。
其制备步骤与实施例1或实施例7相同。
实施例9：
一种白藜芦醇的制备方法，其过程是：
将237.0g(0.877mol)3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，85.2g(3.16mol)铝和1.20Kg(4.74 mol)碘溶于600mL乙腈中，升温至75℃反应7h，反应完之后冷却至室温，固液分离。冰水浴冷却下，向固体中加入6N盐酸(500mL)，搅拌1h，过滤得到白藜芦醇粗品。用乙醇和水(体积比1:8)对白藜芦醇粗品重结晶，得到170.2g白藜芦醇纯品，收率85％。分析数据同上。
其制备步骤与实施例1或实施例7相同。
实施例9：
一种白藜芦醇顺反异构混合物的制备方法，其过程是：
将15.8g(0.0585mol)3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯(顺反比例为Z:E＝1.1：1)，5.68g(0.211mol)铝和80g(0.316mol)碘溶于50mL乙腈中，升温至75℃反应7h，反应完之后冷却至室温，固液分离。冰水浴冷却下，向固体中加入6N盐酸(50mL)，搅拌 1h，过滤得到白藜芦醇粗品，该粗品的核磁氢谱表明，得到白藜芦醇为顺反异构混合物 (顺反比例为Z:E＝1：5)。用乙醇和水(体积比1:8)对白藜芦醇粗品重结晶，得到11.3 g白藜芦醇纯品，收率84％。
其制备步骤与实施例1或实施例7相同。

Claims (2)

1.一种白藜芦醇的制备方法，其步骤是：
(1)、3,5-二甲氧基苯甲醇在三光气的作用下氯代得到3,5-二甲氧基苄氯；
(2)、3,5-二甲氧基苄氯与三苯基膦反应形成磷叶立德；
(3)、磷叶立德与对甲氧基苯甲醛在氢氧化锂的作用下形成3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的顺反异构体混合物，产物顺反比例为Z:E＝1.1：1，反应温度为25～80℃，反应溶剂为异丙醇；
(4)、3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，铝和碘加入到乙腈中，73－77℃反应6－10小时，投料摩尔质量比为3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯：铝：碘＝1:3.3～4.5：5.4～6.75，冷至室温析出黄色固体，过滤，滤液乙腈直接回收套用，滤饼中加入6N盐酸和乙酸乙酯，静置分层，水层有乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，水泵减压除去溶剂得到棕黄色固体，用乙醇和水重结晶得到白藜芦醇，为白色固体；
白藜芦醇的化学结构式：
Figure FDA0003080627390000011
其中：
MeO和OMe是甲氧基；OH是羟基；Cl是氯原子；PPh3Cl是氯三苯磷，其所在的化合物为磷叶立德；CHO是醛基。
2.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，是按照一锅法操作将反应底物、铝和碘一起加入到乙腈中，然后升温至75℃反应，反应的投料摩尔质量比为3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯：铝：碘＝1:3.3～4.5：5.4～6.75。
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