CN105085321B - 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法 - Google Patents

一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种MOC‑L‑叔亮氨酸的制备方法，具体为拆分2‑甲氧基酰胺基‑3,3‑二甲基丁酸制备MOC‑L‑叔亮氨酸的方法。该方法为2‑甲氧基酰胺基‑3,3‑二甲基丁酸与拆分剂胺类化合物形成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC‑L‑叔亮氨酸胺盐，再用酸游离MOC‑L‑叔亮氨酸胺盐得到所述MOC‑L‑叔亮氨酸。该方法成本低，工艺简单合理，产物纯度高，适合MOC‑L‑叔亮氨酸的工业化生产。

Description

一种N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一种制备方法。
背景技术
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又称MOC-L-叔亮氨酸，CAS号162537-11-3，英文名称(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，结构如下式所示，
MOC-L-叔亮氨酸是医药化工中非常重要的中间体，应用广泛，可用作合成多类药物的关键中间体。
瑞士诺华公司申请的专利US5849911(申请日1997年4月9日)实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中包括一种如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸为中间体的阿扎那韦制备方法。其后WO2010146119、WO 2008065490、US 20090270499、WO 2009130534、CN101391978、US 7829720等公开阿扎那韦合成路线的专利或专利申请中，也以MOC-L-叔亮氨酸作为重要中间体。
WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO 2011009084等专利申请公开了一系列治疗丙型肝炎病毒的化合物，其制备路线中均以MOC-L-叔亮氨酸为中间体。
WO 2010077317公开了一类治疗艾滋病的类肽物蛋白酶抑制剂，其制备方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一种为重要中间体。
WO 2008011117和WO 2008011116(申请人Gilead Sciences,Inc.,USA)公开了一类新的HIV蛋白酶抑制剂，将MOC-L-叔亮氨酸作为其制备方法中的中间体。
现已有技术中，常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯经取代反应制备得到MOC-L-叔亮氨酸，施贵宝公司于1993年6月25日申请的专利US5559256最早公开了该路线。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等，均采用此路线合成MOC-L-叔亮氨酸。
但该路线采用手性原料L-叔亮氨酸，L-叔亮氨酸分离提取困难且成本很高，不适于MOC-L-叔亮氨酸的大规模工业化生产。
鉴于MOC-L-叔亮氨酸在医药化工领域的广泛应用以及现有路线存在的如上缺陷，所以有必要开发一种成本低的适合工业化生产的MOC-L-叔亮氨酸合成路线。
发明内容
本发明克服上述现有路线中的缺陷，提供了一种成本低、工艺合理、适合工业化生产MOC-L-叔亮氨酸的方法。该方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸为原料，通过拆分剂拆分制备MOC-L-叔亮氨酸。
进一步地所述拆分剂为胺类化合物，更进一步地所述拆分剂为R构型的手性胺类化合物。
所述胺类化合物可以选自如下三类：
第一类胺类化合物为下式所示化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，优选为C1～C6的烷基醚基团，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
所述卤素指：氟、氯、溴或碘。
所述n1与n2表示碳原子个数，可以为0，优选为0～6的整数。
所述的第一类胺类化合物的优选为：D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。
第二类为如下通式所示氨基酸酯类化合物：
其中n3表示碳原子个数，可以为0，优选为0～6的整数。
R7可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
卤素是指：氟、氯、溴、碘。
R8可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。所述烷基优选为C1～C6的烷基，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
所述氨基酸酯类化合物优选为：D-苯甘氨酸甲酯、D-苯甘氨酸乙酯、D-苯甘氨酸苄酯、D-苯丙氨酸甲酯、D-苯丙氨酸丙酯、D-苯丙氨酸苄酯、D-丙氨酸苄酯、D-缬氨酸苄酯等。
第三类为如下通式所示氨基酸醇类化合物：
其中n4、n5表示碳原子个数，n4可以为0，优选为0～6的整数，n5优选为1、2或3。
R9可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。
卤素是指：氟、氯、溴、碘。
所述氨基酸醇类化合物优选为：(R)-3-氨基-3-苯基丙醇、(R)-苯甘氨醇等。
所述方法中，2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸与胺类化合物生成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
进一步地，所述MOC-L-叔亮氨酸的制备方法为2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与胺类化合物生成两种2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸的非对映异构体胺盐，然后利用两种非对映异构体胺盐在有机溶剂中的溶解度差异，分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再将MOC-L-叔亮氨酸胺盐用酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
实验过程中，发明人发现MOC-L-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度较低，而MOC-D-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度很高，因此通过简单的滴加搅拌或者降温过程即可使大部分MOC-L-叔亮氨酸胺盐析出，从而分离出较高纯度的MOC-L-叔亮氨酸胺盐。当然为了获得更高收率和纯度，可以进一步采用本领域常用的分离方法如萃取、结晶、液相色谱等方法。
所述有机溶剂可以选自但不局限于：烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类或酯类溶剂。所述有机溶剂可以为单一溶剂、混合溶剂，或者上述溶剂与水的混合溶剂。优选的溶剂实例包括：戊烷、己烷、庚烷、甲苯、MTBE、氯苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、MIBK、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或水等，上述溶剂可以是单一溶剂，也可以两种及多种溶剂的混合溶剂。
更优选地，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮的单一溶剂或混合溶剂，或上述溶剂与水的混合溶剂。
所述有机溶剂的用量为底物重量的1～50倍，优选5～30倍。
所述酸游离可以直接以酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到MOC-L-叔亮氨酸，也可以先加碱形成MOC-L-叔亮氨酸盐，回收胺类化合物，然后经酸游离得到MOC-L-叔亮氨酸。
所述碱为碱性强于所用胺类化合物的碱，可以是无机碱，如金属氢氧化物中的氢氧化钠、氢氧化钾等，或碳酸钠、碳酸钾等，也可以是有机碱如三乙胺、叔丁醇钠、吡啶等。
所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸，可以为盐酸、硫酸等。
在其中的一种优选实施方式中，将2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与D-α-苯乙胺生成MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐和MOC-D-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐，降温析出MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐，再加入氢氧化钠，回收D-α-苯乙胺，然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇等。
本发明用胺类化合物拆分2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸制备MOC-L-叔亮氨酸，该方法成本低，工艺简单合理，产物纯度高，适合MOC-L-叔亮氨酸的工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的MOC-L-叔亮氨酸的指标方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或权利要求范围的限制。
实施例1：
在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水750g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯层用300g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯500g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入1000g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率40％，ee值98％。
实施例2：
在1000ml反应瓶中加入丙酮765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到40～45℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至－5℃～0℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水400g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用600ml甲苯提取，甲苯层用150g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯300g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入50g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入500g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率35％，ee值95％。
实施例3：
在1000ml反应瓶中加入异丙醇600g，50克水，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到45～50℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至－5℃～0℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在500ml瓶中加入上述湿品60g，加入水200g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用300ml甲苯提取，甲苯层用80g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯200g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入250g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率38％，ee值97.8％。
实施例4：
在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到60～70℃。搅拌全溶，加入D-苯丙氨酸苄酯69g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水900g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH＝11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯层用400g水洗一次，甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯，水层抽入乙酸乙酯600g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入800g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率41％，ee值97％。
实施例5：
在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入D-苯丙氨酸苄酯69g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率30％，ee值98％。
实施例6：
在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收(R)-苯甘氨醇，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率37％，ee值98.5％。
实施例7：
在500ml反应瓶中加入二氯甲烷250g，甲醇100克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在500ml瓶中加入上述湿品60g，加入水200g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH＝11左右，用300ml甲苯提取，甲苯层用80g水洗一次，甲苯层回收(R)-苯甘氨醇，水层抽入乙酸乙酯200g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入250g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率30％，ee值92％。
实施例8：
在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入(R)-(+)-1-苯丙胺75g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品245g，加入水750g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯层用300g水洗一次，甲苯层回收(R)-(+)-1-苯丙胺，水层抽入乙酸乙酯500g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入1000g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率41％，ee值98％。
实施例9：
在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到60～70℃。搅拌全溶，加入D-苯甘氨酸甲酯72g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水900g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH＝11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯层用400g水洗一次，甲苯层回收D-苯甘氨酸甲酯，水层抽入乙酸乙酯600g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入800g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率37％，ee值97％。
实施例10：
在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-3-氨基-3-苯基丙醇45g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。
在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收(R)-3-氨基-3-苯基丙醇，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH＝1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率36％，ee值95％。

Claims (5)

1.MOC-L-叔亮氨酸的制备方法，其特征在于，2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂乙酸异丙酯中与拆分剂D-苯甘氨酸甲酯或D-苯丙氨酸苄酯生成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
2.MOC-L-叔亮氨酸的制备方法，其特征在于，2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂乙醇-水中与拆分剂D-苯丙氨酸苄酯生成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，进一步在降温析出的MOC-L-叔亮氨酸胺盐中，再加入碱，回收拆分剂，然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱性强于所述拆分剂的有机碱或无机碱。
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