CN101987826A - 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 - Google Patents

一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(3S)-3-氨甲酸-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于采用常用的化工原料氰乙酰胺为起始原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐，然后通过加入拆分溶剂进行拆分氨解反应合成R-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸、加入氨基磺酸盐催化剂发生霍夫曼降解反应等三步化学反应制备得到(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。反应路线短、避免了有毒试剂氯仿的使用，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害、创造性的加入了氨基磺酸钠、氨基磺酸钾等氨基磺酸盐催化剂，提高了反应收率。

Description

一种(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
所属技术领域
本发明涉及一种(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，属于精细化工生产领域。
背景技术
普瑞巴林Pregabalin化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国辉瑞公司研制开发的r-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。
目前有报道的生产方法有：
中国医药工业杂志2004，35(4)，195-196报道以氰乙酸甲酯经缩合、加成、环化、氨解、Hoffman重排、拆分制得普瑞巴林，总收率16.1％。
Figure B2009101444066D0000011
中国医药工业杂志2007，38(9)，617-618报道异戊醛经Knoevenagel缩合，Michael加成、水解脱羧得3-异丁基戊二酸，与尿素酰亚胺化反应得3-异丁基戊二酰亚胺，再经Hoffman重排得3-氨甲基-5-甲基己酸，用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林，总收率33％。
Figure B2009101444066D0000021
中国药物化学杂志2007，17(1)，44-46报道的合成路线由异戊醛(2)与丙二酸(3)缩合得到4，经酯化得到5，在四甲基胍催化下，与硝基甲烷进行Michael加成得到6，用质量分数为10％的钯一炭作催化剂在冰醋酸中还原氢化得到7，不经分离，直接在盐酸溶液中水解得到外消旋体(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸，拆分得(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，总收率为22％。
发明内容
本发明的目的在于采用国内常用的氰乙酰胺和异戊醛为原料，反应流程短，收率高；在合成过程中避免了有毒试剂氯仿的使用；创造性的加入氨基磺酸钠、氨基磺酸钾等氨基磺酸盐催化剂，提高了反应收率；提供了一种原料、试剂易得，合成路线短、简单易行、成本低廉、对环境无危害的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的：
在本发明中采用氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐，然后通过加入拆分溶剂进行拆分氨解反应合成R-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，加入氨基磺酸盐催化剂发生霍夫曼降解反应得到(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其化学反应方程式如下：
Figure B2009101444066D0000031
Figure B2009101444066D0000041
上述方法在合成过程中，缩合乙酰化反应中所用的溶剂可选用甲基叔丁基醚、石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种，本发明优选甲基叔丁基醚；拆分氨解反应中拆分剂可以为R-(+)萘乙胺、R-(+)苯乙胺、R-(+)苯甘氨醇中的一种，本发明优选R-(+)萘乙胺；拆分氨解反应中所用的拆分溶剂可选用乙酸乙酯和甲醇组合溶剂、异丙醇和异丙醚组合溶剂中的任意一种，本发明优选乙酸乙酯和甲醇组合溶剂；霍夫曼降解反应中可选用氨基磺酸钠、氨基磺酸钾中的任意一种为催化剂，本发明优选氨基磺酸钠。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：本发明以氰乙酰胺为原料三步合成R-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，总收率达到54％，超过现有文献报道的收率；拆分溶剂选用乙酸乙酯和甲醇或者异丙醇异丙醚，比文献报道的氯仿毒性小，替代了高致毒致畸的原料氯仿，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害；在普瑞巴林的合成中创造性的加入氨基磺酸钠、氨基磺酸钾等氨基磺酸盐催化剂，使霍夫曼降解反应收率提高至88％。
附图说明
图1为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的化学结构式：
图2为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸合成的第一步反应流程图；
图3为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸合成的第二步反应流程图；
图4为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸合成的第三步反应流程图。
具体实施方式
本发明可以通过以下具体步骤来实现：
第一步反应：合成3-异丁基戊二酸酐(1)
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流6小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流48小时，冷却至室温，用甲苯(500ml×2)提取，提取液浓缩至一半体积后冷却结晶，得到50g3-异丁基戊二酸白色晶体，熔点40-42℃.取38g3-异丁基戊二酸和60ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时。减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚60ml，搅拌溶解。再减压蒸干甲基叔丁基醚，重复两次，蒸干，得淡黄色油状物，即为3-异丁基戊二酸酐31g。本步收率是80％。
第二步反应：合成R-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸(2)
取10g3-异丁基戊二酸酐加入到60ml乙酸乙酯和8ml甲醇中，保持20-25℃搅拌5分钟。9gR-(+)萘乙胺溶解在10ml乙酸乙酯中，30分钟内滴加到上述溶液中。缓慢滴加，滴加完毕后缓慢升温至70℃回流1小时。冷却至5℃，过滤，用30ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液加25％氨水8.5g，在55-60℃保温1小时。降温分层，水层用浓盐酸中和至PH＝1-2，降温至0-5℃，过滤用20ml乙酸乙酯分两次洗涤，干燥得8.5g(R)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸。熔点128-133℃，[a]D＝-0.5(c＝2CH3OH)，本步收率是77％。
第三步反应：合成(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)(3)
取30g(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶解在30g水中，加入50％的氢氧化钠溶液10.5g冷却至10℃左右，搅拌10分钟，再加入80g水、50％氢氧化钠溶液50g，30g溴素在5-10℃下缓慢加入，搅拌30分钟，混合均匀。加入1.5g氨基磺酸钠，升温至70℃后再冷至40℃，加入42g浓盐酸，再将混合液升温至89℃，然后再冷却至0-5℃。过滤，用30ml水洗涤滤饼，干燥6小时得22g(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸粗品，本步收率达88％。
粗品溶解于63g异丙醇和63g水的溶液中，加热至回流溶解，将该溶液冷却至10℃，再搅拌2小时使沉淀完全。过滤，干燥得(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)。外观：白色固体，熔点：190-195℃，[a]D+11.37(C＝2，H2O)，ee值＞99％(HPLC)，总收率达54％。

Claims (5)

1.一种(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于采用氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐，然后通过加入拆分溶剂进行拆分氨解反应合成R-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，加入氨基磺酸盐催化剂发生霍夫曼降解反应得到(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其化学反应方程式如下：
Figure F2009101444066C0000011
2.根据权利要求1所述的(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于缩合乙酰化反应中所用的溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种，本发明优选甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于拆分氨解反应中拆分剂为R-(+)萘乙胺、R-(+)苯乙胺、R-(+)苯甘氨醇中的一种，本发明优选R-(+)萘乙胺。
4.根据权利要求3所述的(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于拆分氨解反应中所用的拆分溶剂为乙酸乙酯和甲醇组合溶剂、异丙醇和异丙醚组合溶剂中的任意一种，本发明优选乙酸乙酯和甲醇组合溶剂。
5.根据权利要求4所述的(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于霍夫曼降解反应中选用氨基磺酸钠、氨基磺酸钾中的任意一种为催化剂，本发明优选氨基磺酸钠。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104402743A (zh) * 2014-11-24 2015-03-11 太仓运通生物化工有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
WO2016155566A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN106187794A (zh) * 2016-07-12 2016-12-07 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法
CN106278931A (zh) * 2016-08-17 2017-01-04 苏州英诺欣医药科技有限公司 3‑异丁基戊二酸单酰胺的制备方法
CN105111105B (zh) * 2012-03-07 2017-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法
CN115536524A (zh) * 2022-09-20 2022-12-30 常州大学 一种3-异丁基戊二酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038405A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Warner-Lambert Company Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US6891059B2 (en) * 2000-01-27 2005-05-10 Warner-Lambert Company Asymmetric synthesis of pregabalin
CN1884263A (zh) * 2005-06-23 2006-12-27 江苏恩华药业集团有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038405A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Warner-Lambert Company Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US6891059B2 (en) * 2000-01-27 2005-05-10 Warner-Lambert Company Asymmetric synthesis of pregabalin
CN1884263A (zh) * 2005-06-23 2006-12-27 江苏恩华药业集团有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARVIN S. HOEKSTRA等: "Chemical Development of CI-1008,an Enantiomerically Pure Anticonvulsant", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
卢跃东等: "氨基磺酸催化剂在有机合成中的应用", 《合成化学》 *
邢其毅等: "《基础有机化学》", 31 December 2005 *
陈敖，张建军: "普瑞巴林的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105111105B (zh) * 2012-03-07 2017-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104402743A (zh) * 2014-11-24 2015-03-11 太仓运通生物化工有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
WO2016155566A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
US10173965B2 (en) 2015-03-27 2019-01-08 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing pregabalin intermediate 3-carbamoymethyl-5-methylhexanoic acid without solvent
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN106187794A (zh) * 2016-07-12 2016-12-07 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法
CN106278931A (zh) * 2016-08-17 2017-01-04 苏州英诺欣医药科技有限公司 3‑异丁基戊二酸单酰胺的制备方法
CN115536524A (zh) * 2022-09-20 2022-12-30 常州大学 一种3-异丁基戊二酸的制备方法
CN115536524B (zh) * 2022-09-20 2024-05-28 常州大学 一种3-异丁基戊二酸的制备方法

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